كالباين

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

الكالبين ( يُلفظ / ˈkælpeɪn / ؛ [ 1 ] EC 3.4.22.52 ، EC 3.4.22.53 ) هو بروتين ينتمي إلى عائلة بروتيازات السيستين غير الليزوزومية المعتمدة على الكالسيوم ( الإنزيمات المحللة للبروتين ) ، ويُعبر عنه بشكل واسع في الثدييات والعديد من الكائنات الحية الأخرى. تُشكل الكالبينات عائلة C2 من عشيرة CA للبروتيازات في قاعدة بيانات MEROPS . يشمل نظام الكالبين المحلل للبروتين بروتيازات الكالبين، والوحدة التنظيمية الصغيرة CAPNS1 ، المعروفة أيضًا باسم CAPN4، والمثبط الداخلي الخاص بالكالبين، كالباستاتين .

اكتشاف

يعود تاريخ اكتشاف الكالبين إلى عام 1964، عندما تم رصد نشاط بروتيني يعتمد على الكالسيوم، ناتج عن "بروتياز متعادل مُنشَّط بالكالسيوم" (CANP)، في الدماغ وعدسة العين وأنسجة أخرى . وفي أواخر الستينيات، تم عزل هذه الإنزيمات وتوصيفها بشكل مستقل في كل من دماغ الفئران وعضلاتها الهيكلية . وقد تبين أن هذا النشاط ناتج عن بروتياز سيستين داخل خلوي غير مرتبط بالجسيمات الحالة ، ويتميز بنشاطه الأمثل عند درجة حموضة متعادلة ، مما يميزه بوضوح عن عائلة الكاثيبسين من البروتيازات. وقد أبرز النشاط المعتمد على الكالسيوم، والتواجد داخل الخلايا، والتحلل البروتيني المحدود والمحدد لركائزه، دور الكالبين كبروتياز تنظيمي، وليس هضمي. عندما عُرفت تسلسلات هذا الإنزيم، [ 2 ] أُطلق عليه اسم "كالباين"، وذلك لتشابه خصائصه مع بروتينين معروفين آنذاك، وهما بروتين الإشارة المنظم بالكالسيوم، الكالمودولين ، وبروتياز السيستين الموجود في البابايا ، الباباين . بعد ذلك بوقت قصير، تبيّن أن نشاطه يُعزى إلى شكلين رئيسيين، أُطلق عليهما اسم كالباين μ ("ميو") وكالباين m (أو كالباين I وII)، واللذان اختلفا بشكل أساسي في متطلباتهما من الكالسيوم في المختبر . وتعكس أسماؤهما حقيقة أنهما يُنشّطان بتركيزات ميكرومولية وتقارب المليمولية من أيونات الكالسيوم (Ca2 +) داخل الخلية، على التوالي. [ 3 ]

حتى الآن، لا يزال هذان الشكلان المتغايران هما أكثر أعضاء عائلة الكالبين دراسةً وتوصيفاً. من الناحية التركيبية، يشترك هذان الشكلان المتغايران ثنائيا الوحدات في وحدة فرعية صغيرة متطابقة (28 كيلو دالتون) ( CAPNS1 (المعروف سابقًا باسم CAPN4))، لكنهما يمتلكان وحدات فرعية كبيرة متميزة (80 كيلو دالتون)، تُعرف باسم كالبين 1 وكالبين 2 (يتم ترميز كل منهما بواسطة جيني CAPN1 و CAPN2 ، على التوالي).

خصوصية الانقسام

لا يوجد تسلسل محدد من الأحماض الأمينية تتعرف عليه الكالبينات بشكل فريد. من بين ركائز البروتين، يُرجح أن تكون عناصر البنية الثالثية، وليس تسلسلات الأحماض الأمينية الأولية، هي المسؤولة عن توجيه الانقسام إلى ركيزة محددة. أما بين ركائز الببتيدات والجزيئات الصغيرة، فإن أكثر أنواع التخصص التي تم الإبلاغ عنها باستمرار هي للأحماض الأمينية الصغيرة الكارهة للماء (مثل الليوسين والفالين والإيزوليوسين ) في الموضع P2 ، والأحماض الأمينية الكبيرة الكارهة للماء (مثل الفينيل ألانين والتيروسين ) في الموضع P1. [ 4 ] يمكن القول إن أفضل ركيزة كالبين فلورية متاحة حاليًا هي ( EDANS )-Glu-Pro-Leu-Phe=Ala-Glu-Arg-Lys-( DABCYL )، حيث يحدث الانقسام عند الرابطة Phe=Ala.

العائلة الممتدة

كشف مشروع الجينوم البشري عن وجود أكثر من اثني عشر نظيراً آخر من الكالبين ، بعضها له متغيرات ربط متعددة . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] وباعتباره أول كالبين تم تحديد بنيته ثلاثية الأبعاد، فإن m-calpain هو البروتياز النموذجي لعائلة C2 (كالبين) في قاعدة بيانات MEROPS .

جينبروتينالأسماء المستعارةالتعبير النسيجيالارتباط المرضي
كابتن 1كالباين 1الوحدة الفرعية الكبيرة من الكالبين-1، الكالبين من النوع ميومنتشر في كل مكان
كابتن 2كالباين 2الوحدة الفرعية الكبيرة من الكالبين-2، الكالبين من النوع ممنتشر في كل مكان
كابن 3كالباين 3شبكية العين والعدسة الخاصة بالعضلات الهيكليةضمور العضلات الحزامية 2A
كابن 5كالباين 5موجود في كل مكان (بنسبة عالية في القولون والأمعاء الدقيقة والخصيتين)قد يكون مرتبطًا بالنخر، لأنه نظير لجين النخر tra-3 في دودة C. elegans
كابتن 6كالباين 6كابنكس، كالبامودولين
كابتن 7كالباين 7palBHمنتشر في كل مكان
كابتن 8كالباين 8يقتصر على الغشاء المخاطي للمعدة والجهاز الهضميقد يكون ذلك مرتبطًا بتكوّن سلائل القولون
كابتن 9كالباين 9يقتصر على الغشاء المخاطي للمعدة والجهاز الهضميقد يكون ذلك مرتبطًا بتكوّن سلائل القولون
كابتن 10كالباين 10جين قابلية الإصابة بداء السكري من النوع الثاني
CAPN11كالباين 11خصية
CAPN12كالباين 12منتشر في كل مكان ولكنه مرتفع في بصيلات الشعر
CAPN13كالباين 13الخصية والرئة
CAPN14كالباين 14منتشر في كل مكان
CAPN17كالباين 17الأسماك والبرمائيات فقط
صلحكالباين 15Sol H (نظير جين sol في ذبابة الفاكهة)
CAPNS1الوحدة الفرعية الصغيرة 1 من الكالبينكالباين 4
CAPNS2الوحدة الفرعية الصغيرة 2 من الكالبين

وظيفة

على الرغم من أن الدور الفيزيولوجي للكالبينات لا يزال غير مفهوم تمامًا، فقد ثبت أنها تشارك بفعالية في عمليات مثل حركة الخلايا وتقدم دورة الخلية ، بالإضافة إلى وظائف خاصة بنوع الخلية مثل التنشيط طويل الأمد في الخلايا العصبية واندماج الخلايا في الخلايا العضلية الأولية . في ظل هذه الظروف الفيزيولوجية، يؤدي تدفق الكالسيوم العابر والموضعي إلى الخلية إلى تنشيط مجموعة صغيرة موضعية من الكالبينات (على سبيل المثال، تلك القريبة من قنوات الكالسيوم ) ، والتي بدورها تُعزز مسار نقل الإشارة عن طريق تحفيز التحلل البروتيني المُتحكم فيه للبروتينات المستهدفة. [ 8 ] بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن الفسفرة بواسطة بروتين كيناز A وإزالة الفسفرة بواسطة الفوسفاتاز القلوي تُنظمان نشاط الكالبينات μ بشكل إيجابي عن طريق زيادة اللفائف العشوائية وتقليل الصفائح بيتا في بنيتها. تُحسّن الفسفرة النشاط البروتيني وتُحفز التنشيط الذاتي للكالبينات μ. مع ذلك، فإن زيادة تركيز الكالسيوم تُطغى على تأثيرات الفسفرة وإزالة الفسفرة على نشاط الكالبين، وبالتالي يعتمد نشاط الكالبين في نهاية المطاف على وجود الكالسيوم. [ 9 ] تشمل الأدوار الأخرى المُبلغ عنها للكالبينات وظائف الخلية ، حيث تُساعد في تنظيم التخثر وقطر الأوعية الدموية ، وتلعب دورًا في الذاكرة . وقد ثبت تورط الكالبينات في موت الخلايا المبرمج ، ويبدو أنها عنصر أساسي في النخر . وكشف الفصل باستخدام المنظفات عن وجود الكالبين في السيتوبلازم. [ 8 ]

يساهم النشاط المتزايد للكالبين، الذي ينظمه CAPNS1، بشكل كبير في فرط استجابة الصفائح الدموية في ظل بيئة نقص الأكسجين. [ 10 ]

في الدماغ، بينما يتواجد الكالبين-μ بشكل رئيسي في جسم الخلية وتغصنات الخلايا العصبية ، وبدرجة أقل في المحاور والخلايا الدبقية ، يوجد الكالبين-m في الخلايا الدبقية وبكمية قليلة في المحاور. [ 11 ] كما يشارك الكالبين في تكسير بروتين العضلات الهيكلية نتيجةً للتمارين الرياضية وتغيرات الحالة الغذائية. [ 12 ]

الأهمية السريرية

علم الأمراض

ينعكس التنوع البنيوي والوظيفي للكالبينات في الخلية في دورها في إمراضية طيف واسع من الاضطرابات. وقد رُبطت على الأقل حالتان وراثيتان معروفتان ونوع واحد من السرطان بكالبينات خاصة بالأنسجة. فعندما يكون الكالبين 3 (المعروف أيضًا باسم p94) معيبًا، يكون ناتج الجين المسؤول عن ضمور العضلات الحزامية الطرفية من النوع 2A، [ 13 ] [ 14 ] وقد حُدد الكالبين 10 كجين مُؤهِّب لداء السكري من النوع الثاني، بينما حُدد الكالبين 9 كمثبط للأورام في سرطان المعدة. علاوة على ذلك، يُعتقد أن فرط تنشيط الكالبينات يلعب دورًا في عدد من الأمراض المرتبطة باضطراب توازن الكالسيوم ، مثل مرض الزهايمر [ 15 ] وتكوّن الساد ، بالإضافة إلى التنكس الثانوي الناتج عن الإجهاد الخلوي الحاد الذي يلي نقص تروية عضلة القلب، ونقص تروية الدماغ (العصبي)، وإصابات الدماغ الرضية، وإصابات الحبل الشوكي. ويمكن تنشيط كميات زائدة من الكالبين نتيجة لتدفق أيونات الكالسيوم (Ca2 +) بعد السكتة الدماغية (أثناء سلسلة نقص التروية ) أو بعض أنواع إصابات الدماغ الرضية ، مثل إصابة المحاور العصبية المنتشرة . وتؤدي زيادة تركيز الكالسيوم في الخلية إلى تنشيط الكالبين، مما يُسبب تحللًا بروتينيًا غير مُنظم للبروتينات المستهدفة وغير المستهدفة، وبالتالي تلفًا نسيجيًا لا رجعة فيه. ويقوم الكالبين النشط بشكل مفرط بتكسير جزيئات في الهيكل الخلوي ، مثل السبيكترين ، ووحدات الأنابيب الدقيقة ، والبروتينات المرتبطة بالأنابيب الدقيقة ، والخيوط العصبية . [ 16 ] [ 17 ] قد يُلحق الكالبين الضرر أيضًا بقنوات الأيونات ، والإنزيمات الأخرى، وجزيئات الالتصاق الخلوي ، ومستقبلات سطح الخلية . [ 11 ] وهذا بدوره قد يؤدي إلى تدهور الهيكل الخلوي والغشاء البلازمي . كما قد يُحطم الكالبين قنوات الصوديوم المتضررة نتيجة إصابة تمدد المحور العصبي، [ 18 ] مما يؤدي إلى تدفق الصوديوم إلى داخل الخلية. وهذا بدوره يؤدي إلى إزالة استقطاب العصبون وتدفق المزيد من أيونات الكالسيوم (Ca2 +) . ومن النتائج الهامة لتنشيط الكالبين حدوث خلل في وظيفة انقباض عضلة القلب.يحدث ذلك عقب نقص التروية في القلب. عند إعادة التروية لعضلة القلب المصابة بنقص التروية، يتراكم الكالسيوم في خلايا القلب (الخلايا العضلية القلبية). يؤدي هذا الارتفاع في الكالسيوم إلى تنشيط الكالبين. [ 19 ] وقد أشارت دراسات حديثة إلى أن الكالبين يساهم في تعزيز تجلط الأوردة الناتج عن الارتفاعات العالية من خلال تحفيز فرط تنشيط الصفائح الدموية. [ 10 ]

مثبطات علاجية

لذا، يُعدّ التنظيم الخارجي لنشاط الكالبين ذا أهمية بالغة لتطوير علاجات لمجموعة واسعة من الحالات المرضية. ومن الأمثلة العديدة التي تدعم الإمكانات العلاجية لتثبيط الكالبين في حالات نقص التروية، أن مثبط الكالبين AK275 وفر حماية ضد تلف الدماغ الإقفاري البؤري في الفئران عند إعطائه بعد الإصابة بنقص التروية، كما قلل MDL28170 بشكل ملحوظ من حجم نسيج الاحتشاء المتضرر في نموذج نقص التروية البؤري في الفئران. ومن المعروف أيضًا أن مثبطات الكالبين لها تأثيرات وقائية عصبية، مثل: PD150606، [ 20 ] وSJA6017، [ 21 ] وABT-705253، [ 22 ] و [ 23 ] وSNJ-1945. [ 24 ]

قد يُفرز الكالبين في الدماغ لمدة تصل إلى شهر بعد إصابة الرأس، وقد يكون مسؤولاً عن انكماش الدماغ الذي يُلاحظ أحيانًا بعد هذه الإصابات. [ 25 ] مع ذلك، قد يشارك الكالبين أيضًا في عملية "إعادة تشكيل" تُساعد على إصلاح الضرر بعد الإصابة. [ 25 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ "تعريف كلمة كالباين" . Dictionary.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 أبريل 2018 .
  2. ↑ أونو إس، إيموري واي، إيماجوه إس، كاواساكي إتش، كيساراجي إم، سوزوكي كيه (1984). "الأصل التطوري لبروتياز معتمد على الكالسيوم من خلال اندماج جينات بروتياز ثيول وبروتين رابط للكالسيوم؟". نيتشر . 312 ( 5994): 566-70 . Bibcode : 1984Natur.312..566O . doi : 10.1038/312566a0 . PMID 6095110. S2CID 4359635 .  
  3. ↑ جلاس، جيه دي، وكولفر، دي جي، وليفي، إيه آي، وناش، إن آر (أبريل 2002). "التنشيط المبكر جدًا لـ m-كالباين في العصب المحيطي أثناء التنكس الوليري". مجلة العلوم العصبية 196 ( 1-2 ): 9-20 . doi : 10.1016/S0022-510X(02)00013-8 . PMID 11959150. S2CID 22674283 .  
  4. ↑ كويرييه د، مولدوفينو ت، ديفيز ب ل (ديسمبر 2005). "تحديد خصوصية ركيزة الببتيد لـ mu-calpain باستخدام نهج قائم على مكتبة الببتيدات: أهمية التفاعلات الجانبية المُهيأة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (49): 40632-40641 . doi : 10.1074/jbc.M506870200 . PMID 16216885 . 
  5. ↑ تومسون، ف. (12 فبراير 2002). "تسمية الكالبين" . كلية الزراعة وعلوم الحياة بجامعة أريزونا . تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 أغسطس 2010 .
  6. ↑ هوانغ ي، وانغ ك ك (أغسطس 2001). "عائلة الكالبين والأمراض البشرية". تريندز مول ميد . 7 (8): 355-362 . doi : 10.1016/S1471-4914(01)02049-4 . PMID 11516996 . 
  7. ↑ سوزوكي ك، هاتا س، كاواباتا ي، سوريماتشي هـ (فبراير 2004). "بنية الكالبين وتفعيله وبيولوجيته" . داء السكري . 53. ملحق 1: ص12-8. doi : 10.2337/diabetes.53.2007.s12 . PMID 14749260 . 
  8. 1 2 جاغوفا فاسوديفان، أ.أ.؛ بيركوفيتش، م.؛ بوليارد، ي.؛ سيتشوتيك، ك.؛ ترونو، د.؛ هاوسينجر، د.؛ مونك، س. (أغسطس 2013). " يُضعف فيروس Bet الرغوي النموذجي عملية التضاعف والذوبان السيتوبلازمي لبروتين APOBEC3G البشري" . مجلة علم الفيروسات . 87 (16): 9030-40 . doi : 10.1128/JVI.03385-12 . PMC 3754047. PMID 23760237 .  
  9. ↑ دو، مانتينغ؛ لي، شين؛ لي، تشنغ؛ شين، تشينغ وو؛ وانغ، يينغ؛ لي، غويشيا؛ تشانغ، ديكوان (30-06-2018). "يلعب الفسفرة المنظمة بواسطة بروتين كيناز A والفوسفاتاز القلوي أدوارًا إيجابية في نشاط μ-كالباين". كيمياء الغذاء . 252 : 33-39 . doi : 10.1016/j.foodchem.2018.01.103 . ISSN 0308-8146 . PMID 29478550. S2CID 3538480 .   
  10. 1 2 تياجي، ت.؛ أحمد، س.؛ غوبتا، ن.؛ ساهو، أ.؛ أحمد، ي.؛ ناير، ف.؛ تشاتيرجي، ت.؛ باجاج، ن.؛ سينغوبتا، س.؛ غانجو، ل.؛ سينغ، س.ب.؛ أشرف، م.ز. (فبراير 2014). "التعبير المتغير لبروتينات الصفائح الدموية ونشاط الكالبين يساهمان في النمط الظاهري المحفز للتخثر الناجم عن نقص الأكسجين" . مجلة الدم . 123 (8): 1250-1260 . doi : 10.1182/blood-2013-05-501924 . PMID 24297866 . 
  11. 1 2 لينزلينجر، بي إم، ساتمان، كي إي، راغوباثي، آر، ماكنتوش، تي كي (2000). "الفصل 1: نظرة عامة على الآليات الأساسية الكامنة وراء العواقب المرضية العصبية لإصابات الرأس". في: نيوكومب، جيه كي، ميلر، إل إس، هايز، آر إل (محررون). إصابات الرأس: التوجهات الأساسية وما قبل السريرية والسريرية . نيويورك: وايلي-ليس. ISBN 978-0-471-36015-5.
  12. ↑ بيلكاسترو، أ.ن.، ألبيسر، ت.أ.، ليتلجون، ب. (أكتوبر 1996). "دور البروتياز المحايد المنشط بالكالسيوم (كالباين) مع النظام الغذائي والتمارين الرياضية". المجلة الكندية لعلم وظائف الأعضاء التطبيقي . 21 (5): 328-46 . doi : 10.1139/h96-029 . PMID 8905185 . 
  13. ↑ ريتشارد الأول، بروكس الأول، ألاماند الخامس، وآخرون (أبريل 1995). "طفرات في إنزيم الكالبين 3 المحلل للبروتين تسبب ضمور العضلات الحزامية الطرفية من النوع 2A" . مجلة Cell . 81 (1): 27-40 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90368-2 . PMID 7720071. S2CID 17565219 .   
  14. ↑ أونو واي، شيمادا إتش، سوريماتشي إتش، وآخرون (يوليو 1998). "عيوب وظيفية في الكالبين العضلي النوعي، p94، ناجمة عن طفرات مرتبطة بضمور العضلات الحزامية الطرفية من النوع 2A" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (27): 17073-17078 . doi : 10.1074/jbc.273.27.17073 . PMID 9642272 .  
  15. ↑ ياماشيما ت (2013). "إعادة النظر في مرض الزهايمر من خلال 'فرضية الكالبين-كاتيبسين' - مراجعة شاملة" . التقدم في علم الأعصاب . 105 : 1-23 . doi : 10.1016/j.pneurobio.2013.02.004 . PMID 23499711. S2CID 39292302 .  
  16. ↑ ليو جيه، ليو إم سي، وانغ كيه كيه (أبريل 2008). " الكالبين في الجهاز العصبي المركزي: من الوظيفة المشبكية إلى السمية العصبية". ساينس سيجنال . 1 (14): re 1. doi : 10.1126/stke.114re1 . PMID 18398107. S2CID 21992464 .  
  17. ↑ كاستيلو إم آر، بابسون جيه آر (أكتوبر 1998). " آليات إصابة الخلايا المعتمدة على الكالسيوم في الخلايا العصبية القشرية المستزرعة". علم الأعصاب . 86 (4): 1133-1144 . doi : 10.1016/S0306-4522(98)00070-0 . PMID 9697120. S2CID 54228571 .  
  18. ↑ إيواتا أ، ستيس ب ك، وولف ج أ، وآخرون (مايو 2004). "يُحفز تلف المحاور العصبية الرضحي انقسامًا بروتينيًا لقنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية، والذي يتم تعديله بواسطة التترودوتوكسين ومثبطات البروتياز" . مجلة علم الأعصاب . 24 (19): 4605-13 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0515-03.2004 . PMC 6729402. PMID 15140932 .   
  19. ↑ نيوهاف سي، نيوهاف إتش (2014). "نظام الكالبين ودوره في نقص تروية عضلة القلب وإصابة إعادة التروية" . مجلة القلب العالمية . 7 (6): 638-52 . doi : 10.4330/wjc.v6.i7.638 . PMC 4110612. PMID 25068024 .  
  20. ↑ وانغ كيه كيه، ناث آر، بوسنر إيه، رايزر كيه جيه، بوركر-كيلغور إم، حاجي محمد رضا آي، بروبرت إيه دبليو، ماركو إف دبليو، يي كيو، تاكانو إي، هاتاناكا إم، ماكي إم، كانر إتش، كولينز جيه إل، فيرغوس إيه، لي كيه إس، لوني إي إيه، هايز إس جيه، يوين بي (يونيو 1996). "مشتق حمض ألفا-ميركابتو أكريليك هو مثبط انتقائي غير ببتيدي قابل للنفاذ الخلوي للكالبين وله خصائص وقائية عصبية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (13): 6687-92 . Bibcode : 1996PNAS...93.6687W . doi : 10.1073/pnas.93.13.6687 . PMC 39087 . PMID 8692879 .  
  21. ↑ كوبينا، ن. س.، ناث، ر.، بيرناث، إ. إ.، إينوي، ج.، ميتسويوشي، أ.، يوين، ب. و.، وانغ، ك. ك.، هول، إ. د. (نوفمبر 2001). "مثبط الكالبين الجديد SJA6017 يحسن النتائج الوظيفية بعد إعطائه المتأخر في نموذج فأر مصاب بإصابة دماغية منتشرة" (ملف PDF) . مجلة علم الأعصاب الرضحي . 18 (11): 1229-1240 . doi : 10.1089/089771501317095269 . hdl : 2027.42/63231 . PMID 11721741 . 
  22. ↑ لوبيش وآخرون (يونيو 2003). "كيتوأميدات مشتقة من البنزويل ألانين تحمل بقايا أمينو فينيل بنزيل: اكتشاف مثبطات قوية قابلة للذوبان في الماء للكالبين مع توافر حيوي عن طريق الفم". مجلة الكيمياء الطبية . 46 (12): 2404-2412 . doi : 10.1021/jm0210717 . PMID 12773044 . 
  23. ↑ نيمريش ف، ريمان ك ج، ستراسبرغر م، شودر يو هـ، غروس ج، هان أ، شوماكر هـ، ويك ك، مولر أ (أبريل 2010). "تثبيط الكالبين يمنع موت الخلايا الناجم عن NMDA والخلل المشبكي الناجم عن بيتا-أميلويد في مزارع شرائح الحصين" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 159 (7): 1523-1531 . doi : 10.1111/j.1476-5381.2010.00652.x . PMC 2850408. PMID 20233208 .  
  24. ↑ كومورا أ، نوناكا ي، هياكوكو ك، أوكا ت، شيمازاوا م، هوزومي إ، إينوزوكا ت، هارا هـ (نوفمبر 2008). "مثبط جديد للكالبين، ((1S)-1((((1S)-1-بنزيل-3-سيكلوبروبيل أمينو-2،3-دي-أوكسوبروبيل)أمينو)كربونيل)-3-ميثيل بيوتيل) حمض الكارباميك 5-ميثوكسي-3-أوكسابنتيل إستر، يحمي الخلايا العصبية من التلف الناجم عن نقص التروية الدماغية في الفئران". علم الأعصاب . 157 (2): 309-318 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2008.09.007 . PMID 18835333. S2CID 29425598 .  
  25. 1 2 وايت، ف. (21 أكتوبر 1999). "باحث من جامعة فلوريدا يجد أن "العاصفة الكيميائية الحيوية" التي تعقب إصابات الدماغ عامل مهم في العلاج" . أخبار جامعة فلوريدا. مؤرشف من الأصل في 23 يونيو 2011. تم الاطلاع عليه في 7 أغسطس 2010 .

للمزيد من القراءة