كاتيبسين

📅 آخر تحديث: ٥ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٥ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة
كاتيبسين
بنية كاتيبسين ك
المعرفات
رمزسي تي بي
بفامPF00112
عشيرة بفامCL0125
انتربروحقوق الملكية الفكرية 000668
ذكيببت_سي1
بروسيتبى دى أو سي 00126
ميروبسج1
سكوب21aec / نطاق / SUPFAM
الهياكل البروتينية المتاحة:
بفام  الهياكل / ECOD  
قاعدة بيانات البروتينقاعدة بيانات RCSB؛ PDBe؛ PDBj
مجموع قاعدة بيانات PDBملخص الهيكل

الكاثيبسينات ( من اليونانية القديمة كاتا- "أسفل" و هيبسين "يغلي"؛ اختصار CTS ) هي إنزيمات بروتياز ( إنزيمات تحلل البروتينات) توجد في جميع الحيوانات وكذلك في الكائنات الحية الأخرى. هناك ما يقرب من اثني عشر عضوًا من هذه العائلة، والتي تتميز ببنيتها وآلية تحفيزها والبروتينات التي تشقها [ بحاجة لمصدر ] . تصبح معظم الأعضاء نشطة عند درجة الحموضة المنخفضة الموجودة في الليزوزومات . وبالتالي، فإن نشاط هذه العائلة يكمن بالكامل تقريبًا داخل تلك العضيات . ومع ذلك، هناك استثناءات مثل الكاثيبسين ك ، الذي يعمل خارج الخلية بعد إفرازه بواسطة الخلايا الناقضة للعظم في امتصاص العظام . تلعب الكاثيبسينات دورًا حيويًا في معدل دوران الخلايا الثديية.

تصنيف

الأهمية السريرية

تشارك الكاثيبسينات في العديد من العمليات الفسيولوجية وقد ثبت تورطها في عدد من الأمراض البشرية. وقد اجتذبت الكاثيبسينات السيستينية جهودًا بحثية كبيرة كأهداف للأدوية . [1] [2]

كاتيبسين أ

ترتبط حالات نقص هذا البروتين بأشكال متعددة من داء الجالاكتوزياليدوز . إن نشاط الكاثيبسين أ في محاليل الآفات النقيلية من الورم الميلانيني الخبيث أعلى بشكل ملحوظ من نشاطه في محاليل التركيز الأساسي. يزداد نشاط الكاثيبسين أ في العضلات المتأثرة بشكل معتدل بضمور العضلات وأمراض إزالة الأعصاب.

كاتيبسين ب

قد يعمل كاتيبسين ب كإنزيم بيتا سيكريتاز 1 ، حيث يشق بروتين السلائف النشوية لإنتاج بيتا أميلويد . [10] وقد ارتبط الإفراط في التعبير عن البروتين المشفر، وهو عضو في عائلة ببتيديز سي 1، بسرطان الغدة المريئية وأورام أخرى. [11] كما ارتبط كاتيبسين ب بتطور العديد من الأورام البشرية [3] بما في ذلك سرطان المبيض .

كاتيبسين د

يبدو أن كاتيبسين د ( أسبارتيل بروتياز ) يشق مجموعة متنوعة من الركائز مثل الفيبرونيكتين واللامينين . وعلى عكس بعض الكاثيبسينات الأخرى، فإن كاتيبسين د لديه بعض نشاط البروتياز عند درجة حموضة محايدة. [ 12] ويبدو أن المستويات العالية من هذا الإنزيم في الخلايا السرطانية مرتبطة بقدرة أكبر على الغزو.

كاتيبسين ك

كاتيبسين ك هو أقوى كولاجيناز ثديي . يشارك كاتيبسين ك في هشاشة العظام ، وهو مرض يؤدي فيه انخفاض كثافة العظام إلى زيادة خطر الإصابة بالكسور. الخلايا الناقضة للعظام هي خلايا إعادة امتصاص العظام في الجسم، وهي تفرز كاتيبسين ك من أجل تكسير الكولاجين ، المكون الرئيسي لمصفوفة البروتين غير المعدني للعظام. [13] يلعب كاتيبسين ك، من بين كاتيبسينات أخرى، دورًا في نقائل السرطان من خلال تحلل المصفوفة خارج الخلية. [14] لقد ثبت أن التعطيل الجيني لكاثيبسين إس وك في الفئران المصابة بتصلب الشرايين يقلل من حجم الآفات التصلبية. [15] يتم تنظيم التعبير عن كاتيبسين ك في الخلايا البطانية المزروعة عن طريق إجهاد القص . [16] كما ثبت أن كاتيبسين ك يلعب دورًا في التهاب المفاصل. [17]

كاتيبسين V

إن كاتيبسين إل لدى الفئران متماثل مع كاتيبسين في لدى البشر. [18] وقد ثبت أن كاتيبسين إل لدى الفئران يلعب دورًا في تكوين الخلايا الدهنية وعدم تحمل الجلوكوز لدى الفئران. يعمل كاتيبسين إل على تحلل الفيبرونيكتين ومستقبل الأنسولين (IR) ومستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1R). وقد تبين أن الفئران التي تعاني من نقص كاتيبسين إل لديها أنسجة دهنية أقل ومستويات جلوكوز وإنسولين أقل في المصل ووحدات فرعية أكثر لمستقبلات الأنسولين وناقل جلوكوز أكثر (GLUT4) وفيبرونيكتين أكثر من الضوابط من النوع البري. [19]

المثبطات

أظهرت خمسة ببتيدات دورية نشاطًا مثبطًا تجاه الكاثيبسينات البشرية L و B و H و K. [20] وصلت العديد من المثبطات إلى التجارب السريرية ، مستهدفة الكاثيبسينات K و S كعلاجات واعدة لهشاشة العظام وهشاشة العظام والألم المزمن . تم إيقاف مثبطات الكاثيبسين K، Relacatib و Balicatib و Odanacatib، أثناء التجارب السريرية في المراحل الأولى والثانية والثالثة على التوالي، بسبب الآثار الجانبية الضارة. [21] لم يتقدم SAR114137، مثبط الكاثيبسين S، بعد المرحلة الأولى للألم المزمن. في عام 2022، حصل STI-1558 ، مثبط الكاثيبسين L، على موافقة إدارة الغذاء والدواء لبدء دراسات المرحلة الأولى لعلاج COVID-19 . [22]

تحليل الكاثيبسين

الزيموغرافيا هي نوع من أنواع التحليل الكهربائي للهلام الذي يستخدم هلام بولي أكريلاميد مبلمرًا مشتركًا مع ركيزة من أجل الكشف عن نشاط الإنزيم. يفصل التحليل الكهربائي للكاتيبسين أنواعًا مختلفة من الكاثيبسين بناءً على هجرتها عبر هلام بولي أكريلاميد مبلمر مشتركًا مع ركيزة جيلاتينية . يحدث التحليل الكهربائي في ظروف غير مختزلة، ويتم حماية الإنزيمات من التحلل باستخدام الليوبيبتين . [23] بعد تحديد تركيز البروتين، يتم تحميل كميات متساوية من بروتين الأنسجة في هلام. ثم يُسمح للبروتين بالهجرة عبر الهلام. بعد التحليل الكهربائي، يتم وضع الهلام في عازل لإعادة الطبيعة من أجل إعادة الكاثيبسين إلى تكوينه الأصلي. ثم يتم وضع الهلام في عازل تنشيط بدرجة حموضة معينة ويترك ليحضن طوال الليل عند 37 درجة مئوية. تسمح خطوة التنشيط هذه للكاثيبسين بتحلل ركيزة الجيلاتين. عندما يتم صبغ الجل باستخدام صبغة Coomassie الزرقاء ، تظهر مناطق الجل التي لا تزال تحتوي على الجيلاتين باللون الأزرق. تظهر مناطق الجل حيث كانت الكاثيبسينات نشطة كأشرطة بيضاء. تم استخدام بروتوكول zymography الكاثيبسين هذا للكشف عن كميات فمتو مول من الكاثيبسين K الناضج. [23] يمكن التعرف على الكاثيبسينات المختلفة بناءً على مسافة هجرتها بسبب أوزانها الجزيئية: الكاثيبسين K (~37 كيلو دالتون)، V (~35 كيلو دالتون)، S (~25 كيلو دالتون)، و L (~20 كيلو دالتون). الكاثيبسينات لها مستويات pH محددة يكون لها عندها نشاط بروتيني مثالي. يستطيع الكاثيبسين K تحلل الجيلاتين عند درجة حموضة 7 و 8، لكن مستويات pH هذه لا تسمح بنشاط الكاثيبسين L و V. عند درجة حموضة 4 يكون الكاثيبسين V نشطًا، لكن الكاثيبسين K ليس كذلك. يمكن أن يسمح تعديل درجة حموضة محلول التنشيط بمزيد من التعرف على أنواع الكاثيبسين. [24]

تاريخ

تم صياغة مصطلح كاتيبسين في عام 1929 من قبل ريتشارد ويلستاتر ويوجين بامان لوصف النشاط البروتيني للكريات البيضاء والأنسجة عند درجة حموضة حمضية قليلاً (ويلستاتر وبامان (1929) هوب-سيلرز ز. فيزيولوجي. كيمي 180، 127-143). أقدم سجل لـ "كاتيبسين" الموجود في قاعدة بيانات ميدلاين (على سبيل المثال، عبر بب ميد ) هو من مجلة الكيمياء الحيوية في عام 1949. [25] ومع ذلك، تشير المراجع في هذه المقالة إلى أن كاتيبسين تم التعرف عليه وتسميته لأول مرة في مطلع القرن العشرين. تم إجراء الكثير من هذا العمل السابق في مختبر ماكس بيرجمان ، الذي قضى العقود العديدة الأولى من القرن في تعريف هذه البروتينات. [26]

من الجدير بالذكر أن الأبحاث المنشورة في ثلاثينيات القرن العشرين (وخاصة من قبل بيرجمان) استخدمت مصطلح "الإنزيمات الكاثيبسينية" للإشارة إلى عائلة واسعة من البروتياز التي تضمنت الباباين والبروملين والكاثيبسين نفسه. [27] كانت الجهود الأولية لتنقية وتوصيف البروتياز باستخدام الهيموجلوبين في وقت كانت فيه كلمة "كاتيبسين" تشير إلى إنزيم واحد؛ [28] لم يكن وجود أعضاء متعددين ومتميزين من عائلة الكاثيبسين ( مثل B وH وL) مفهومًا في ذلك الوقت. ومع ذلك، بحلول عام 1937، بدأ بيرجمان وزملاؤه في التمييز بين الكاثيبسينات على أساس مصدرها في جسم الإنسان (مثل كاتيبسين الكبد وكاثيبسين الطحال). [26]

مراجع

  1. ^ نوفينيك ، ماركو. ^ لينارسيتش ، بريجيتا (2013-06-01). "الببتيداز الشبيه بالبابين: البنية والوظيفة والتطور". المفاهيم الجزيئية الحيوية . 4 (3): 287-308. دوى : 10.1515/bmc-2012-0054 . بميد  25436581. S2CID  2112616.
  2. ^ تورك، فيتو؛ ستوكا، فيرونيكا؛ فاسيليفا، أولجا؛ رينكو، ميها؛ صن، تاو؛ تورك، بوريس؛ تورك، دوشان (يناير 2012). "كاتيبسينات السيستين: من البنية والوظيفة والتنظيم إلى آفاق جديدة". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - البروتينات والبروتينات . 1824 (1): 68-88. doi :10.1016/j.bbapap.2011.10.002. PMC 7105208. PMID  22024571 . 
  3. ^ ab Nomura T, Katunuma N (فبراير 2005). "Involvement of cathepsins in the invade, metastasis and spread of cancer cells" (PDF) . J. Med. Invest . 52 (1–2): 1–9. doi : 10.2152/jmi.52.1 . PMID  15751268.
  4. ^ Lipton P (أكتوبر 1999). "الموت الخلوي الإقفاري في الخلايا العصبية في المخ". Physiol. Rev. 79 ( 4): 1431–568. doi :10.1152/physrev.1999.79.4.1431. PMID  10508238.
  5. ^ Xu J, Wang H, Ding K, Lu X, Li T, Wang J, Wang C, Wang J (24 أكتوبر 2013). "تثبيط الكاثيبسين S ينتج تأثيرات وقائية للأعصاب بعد إصابة الدماغ الرضحية في الفئران". وسطاء الالتهاب . 2013 (2013): 187873. doi : 10.1155/2013/187873 . PMC 3824312. PMID  24282339 . 
  6. ^ Yamashima T (2013). "إعادة النظر في مرض الزهايمر من خلال فرضية "كالباين-كاتيبسين"--مراجعة منظورية". التقدم في علم الأعصاب . 105 : 1-23. doi :10.1016/j.pneurobio.2013.02.004. PMID  23499711. S2CID  39292302.
  7. ^ Raptis SZ, Shapiro SD, Simmons PM, Cheng AM, Pham CT (يونيو 2005). "سيرين بروتياز كاتيبسين جي ينظم وظائف الخلايا المتعادلة المعتمدة على الالتصاق من خلال تعديل تجمع الإنتغرين". المناعة . 22 (6): 679–91. doi : 10.1016/j.immuni.2005.03.015 . PMID  15963783.
  8. ^ Chandran K (2005). "التحلل البروتيني الداخلي لجليكوبروتين فيروس الإيبولا ضروري للعدوى". Science . 308 (5728): 1643–1645. Bibcode :2005Sci...308.1643C. doi :10.1126/science.1110656. PMC 4797943. PMID  15831716 . 
  9. ^ Im E, Kazlauskas A (مارس 2007). "دور الكاثيبسين في وظائف الأعضاء وعلم الأمراض في العين". Exp. Eye Res . 84 (3): 383–8. doi :10.1016/j.exer.2006.05.017. PMID  16893541.
  10. ^ هوك، جريجوري؛ هوك، فيفيان؛ كيندي، مارك (2011-01-01). "مثبط البروتيناز السيستيني، E64d، يقلل من نشاط بيتا أميلويد في الدماغ ويحسن العجز في الذاكرة في نماذج الحيوانات المصابة بمرض الزهايمر عن طريق تثبيط نشاط كاتيبسين ب، ولكن ليس نشاط بيتا سيكريتاز BACE1". مجلة مرض الزهايمر . 26 (2): 387-408. doi :10.3233/JAD-2011-110101. ISSN  1875-8908. PMC 4317342. PMID 21613740  . 
  11. ^ Habibollahi, Peiman; Figueiredo, Jose-Luiz; Heidari, Pedram; Dulak, Austin M; Imamura, Yu; Bass, Adam J.; Ogino, Shuji; Chan, Andrew T; Mahmood, Umar (2012). "التصوير الضوئي باستخدام مسبار منشط بالكاثبسين ب للكشف المعزز عن سرطان الغدة المريئية الغدي عن طريق التنظير الداخلي العلوي للجهاز الهضمي باستخدام الفلورسنت ثنائي القناة". Theranostics . 2 (2): 227–234. doi :10.7150/thno.4088. PMC 3296470. PMID  22400064 . 
  12. ^ Lkhider M, Castino R, Bouguyon E, Isidoro C, Ollivier-Bousquet M (2004). "Cathepsin D الذي تفرزه الخلايا الظهارية الثديية للفئران المرضعة يشارك في انقسام البرولاكتين في ظل الظروف الفسيولوجية". مجلة علوم الخلايا . 117 (الجزء 21): 5155-5164. doi : 10.1242/jcs.01396 . PMID  15456852.
  13. ^ شي جي بي، تشابمان ها، بهيري إس إم، ديليو سي، ريدي في واي، فايس إس جاي (يناير 1995). "الاستنساخ الجزيئي للكاثيبين البشري O، بروتين داخلي جديد ومتماثل للأرنب OC2" (PDF) . فيبس ليت . 357 (2): 129-34. دوى : 10.1016/0014-5793(94)01349-6 . اتش دي ال :2027.42/116965. بميد  7805878. S2CID  28099876.
  14. ^ Gocheva V, Joyce JA (يناير 2007). "Cysteine ​​cathepsins and the cutting edge of cancer invader". Cell Cycle . 6 (1): 60–4. doi : 10.4161/cc.6.1.3669 . PMID  17245112.
  15. ^ Lutgens E، Lutgens SP، Faber BC، Heeneman S، Gijbels MM، de Winther MP، Frederik P، van der Made I، Daugherty A، Sijbers AM، Fisher A، Long CJ، Saftig P، Black D، Daemen MJ، Cleutjens KB (يناير 2006). "تعطيل جين كاتيبسين ك يقلل من تطور تصلب الشرايين ويحفز تليف اللويحات ولكنه يسرع تكوين خلايا الرغوة البلعمية". Circulation . 113 (1): 98–107. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.561449 . PMID  16365196.
  16. ^ Platt MO, Ankeny RF, Shi GP, Weiss D, Vega JD, Taylor WR, Jo H (مارس 2007). "يتم تنظيم التعبير عن الكاثيبسين ك عن طريق إجهاد القص في الخلايا البطانية المزروعة ويزداد في الخلايا البطانية في تصلب الشرايين لدى البشر". Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol . 292 (3): H1479–86. doi :10.1152/ajpheart.00954.2006. PMID  17098827.
  17. ^ Salminen-Mankonen HJ, Morko J, Vuorio E (فبراير 2007). "دور الكاثيبسين ك في المفاصل الطبيعية وفي تطور التهاب المفاصل". Curr Drug Targets . 8 (2): 315–23. doi :10.2174/138945007779940188. PMID  17305509.
  18. ^ Brömme D, Li Z, Barnes M, Mehler E (فبراير 1999). "التعبير الوظيفي للكاثيبسين V لدى البشر، وتوزيع الأنسجة، والجهد السطحي الكهروستاتيكي، والخصائص الأنزيمية، وتحديد موقع الكروموسومات". الكيمياء الحيوية . 38 (8): 2377–85. doi :10.1021/bi982175f. PMID  10029531.
  19. ^ Yang M, Zhang Y, Pan J, Sun J, Liu J, Libby P, Sukhova GK, Doria A, Katunuma N, Peroni OD, Guerre-Millo M, Kahn BB, Clement K, Shi GP (أغسطس 2007). "نشاط Cathepsin L يتحكم في تكوين الخلايا الدهنية وتحمل الجلوكوز". Nat. Cell Biol . 9 (8): 970–7. doi :10.1038/ncb1623. PMC 3065497. PMID  17643114 . 
  20. ^ Bratkovič, et al. (2005). "الانتقاء بالتقارب للباباين ينتج مثبطات ببتيدية قوية للكاتيبسين L وB وH وK". Biochemical and Biophysical Research Communications . 332 (3): 897–903. doi :10.1016/j.bbrc.2005.05.028. PMID  15913550.
  21. ^ مولارد، آشر (2016-10-01). "شركة ميرك آند كو تتخلى عن عقار أوداناتايب لعلاج هشاشة العظام". مراجعات الطبيعة لاكتشاف الأدوية . 15 (10): 669. doi : 10.1038/nrd.2016.207 . ISSN  1474-1784. PMID  27681784. S2CID  10186583.
  22. ^ Cooley, Brian (19 يوليو 2022). ""Sorrento Therapeutics Announces the FDA IND Clearance of STI-1558, An Oral M(pro) and Cathepsin L Inhibitor to Treat COVID-19"". Sorrento Therapeutics, Inc. تم الاسترجاع في 1 سبتمبر 2022 .
  23. ^ ab Li WA, Barry ZT, Cohen JD, Wilder CL, Deeds RJ, Keegan PM, Platt MO (يونيو 2010). "اكتشاف كميات فيمتو مول من الكاثيبسين K الناضج باستخدام الزيموغرافيا". Anal. Biochem . 401 (1): 91–8. doi :10.1016/j.ab.2010.02.035. PMID  20206119.
  24. ^ Wilder CL, Park KY, Keegan PM, Platt MO (ديسمبر 2011). "التلاعب بالركيزة ودرجة الحموضة في بروتوكولات التحليل الكيماوي يميز بشكل انتقائي نشاط الكاثيبسين K وL وS وV في الخلايا والأنسجة". Arch. Biochem. Biophys . 516 (1): 52–7. doi :10.1016/j.abb.2011.09.009. PMC 3221864. PMID  21982919 . 
  25. ^ Maver ME, Greco AE (ديسمبر 1949). "التحلل المائي للبروتينات النووية بواسطة الكاثيبسينات من الغدة الزعترية للعجل". J. Biol. Chem . 181 (2): 853–60. doi : 10.1016/S0021-9258(18)56608-4 . PMID  15393803.
  26. ^ ab Bergmann M, Fruton JS (يوليو 1936). "Regarding the general nature of catheptic chemicals". Science . 84 (2169): 89–90. Bibcode :1936Sci....84...89B. doi :10.1126/science.84.2169.89. PMID  17748131.
  27. ^ Bergmann M, Fruton JS (1 يونيو 1937). "حول الإنزيمات البروتينية XV. فيما يتعلق بالطبيعة العامة للإنزيمات البروتينية داخل الخلايا". مجلة الكيمياء الحيوية . 119 : 35-46. doi : 10.1016/S0021-9258(18)74429-3 .
  28. ^ أنسون، إم إل (سبتمبر 1936). "تقدير الكاثيبسين مع الهيموجلوبين والتنقية الجزئية للكاثيبسين". مجلة علم وظائف الأعضاء العامة . 20 (4): 565-574. doi :10.1085/jgp.20.4.565. PMC 2141516. PMID 19873011  . 
  • قاعدة بيانات MEROPS عبر الإنترنت للببتيدازات ومثبطاتها: A01.010 [ رابط ميت دائم ]
  • الكاثيبسينات في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب - العناوين الطبية (MeSH)
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=كاتيبسين&oldid=1232549176"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate