البروتينات الرابطة لمعزز CCAAT

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة
يرتبط نطاق bZip الخاص بـ C/EBPα بالحمض النووي. مدخل PDB 1nwq [ 1 ]

بروتينات ربط مُحسِّن CCAAT (أو C/EBPs ) هي عائلة من عوامل النسخ تتألف من ستة أعضاء، تُسمى من C/EBPα إلى C/EBPζ. تُعزز هذه البروتينات التعبير عن جينات مُعينة من خلال التفاعل مع مُحفزاتها . بمجرد ارتباطها بالحمض النووي ، تستطيع C/EBPs استقطاب ما يُسمى بالمنشطات المُساعدة (مثل CBP [ 2 ] [ 3 ] )، والتي بدورها تُمكن من فتح بنية الكروماتين أو استقطاب عوامل النسخ الأساسية .

وظيفة

تتفاعل بروتينات C/EBP مع وحدة CCAAT ( سيتوزين -سيتوزين- أدينوزين -أدينوزين- ثيميدين ) الموجودة في العديد من محفزات الجينات. وتتميز هذه البروتينات بوجود نطاق bZIP (سحاب الليوسين الأساسي) المحفوظ للغاية في الطرف الكربوكسيلي . يشارك هذا النطاق في عملية التضاعف والارتباط بالحمض النووي، كما هو الحال مع عوامل النسخ الأخرى من عائلة عوامل النسخ التي تحتوي على نطاق سحاب الليوسين ( c-Fos و c-jun ). يتكون نطاق bZIP في بروتينات C/EBP من حلزون ألفا يشكل بنية "ملفوفة" عند التضاعف. يمكن لأفراد عائلة C/EBP تكوين ثنائيات متجانسة أو غير متجانسة مع بروتينات C/EBP أخرى ومع عوامل نسخ أخرى، والتي قد تحتوي أو لا تحتوي على نطاق سحاب الليوسين. يُعد التضاعف ضروريًا لتمكين بروتينات C/EBP من الارتباط بشكل خاص بالحمض النووي من خلال تسلسل متناظر في الأخدود الرئيسي للحمض النووي. تحتوي بروتينات C/EBP أيضًا على نطاقات تنشيط في الطرف الأميني ونطاقات تنظيمية.

توجد هذه البروتينات في خلايا الكبد ، والخلايا الدهنية ، والخلايا المكونة للدم ، والطحال ، والكلى ، والدماغ ، والعديد من الأعضاء الأخرى. وتشارك بروتينات C/EBP في استجابات خلوية متنوعة، مثل تنظيم تكاثر الخلايا ونموها وتمايزها، وفي عمليات الأيض ، وفي المناعة . ويمكن لجميع أفراد عائلة C/EBP تقريبًا تحفيز عملية النسخ عبر نطاقات التنشيط الخاصة بها من خلال التفاعل مع مكونات جهاز النسخ الأساسي. (يُستثنى من ذلك C/EBPγ الذي يفتقر إلى نطاق تنشيط نسخ وظيفي). ويتم تنظيم التعبير عنها على مستويات متعددة، بما في ذلك من خلال الهرمونات ، والمحفزات الانقسامية ، والسيتوكينات ، والمغذيات ، وعوامل أخرى.

يُعبَّر عن هذا البروتين في الجهاز العصبي للثدييات ، ويلعب دورًا هامًا في نمو ووظيفة الخلايا العصبية . يؤدي C/EBPβ دورًا في تمايز الخلايا العصبية، والتعلم، وعمليات الذاكرة، ووظائف الخلايا الدبقية والعصبية، وفي التعبير عن عوامل التغذية العصبية .

نسخ الجينات

تخلو جينات C /EBPα و C/EBPβ و C/EBPγ و C/EBPδ من الإنترونات . يحتوي جين C/EBPζ على أربعة إكسونات ، بينما يحتوي جين C/EBPε على اثنين، مما يؤدي إلى أربعة أشكال بروتينية نتيجةً لاستخدام بديل للمحفزات والتضفير . بالنسبة لجينَي C/EBPα وC/EBPβ، يمكن إنتاج عديدات ببتيد بأحجام مختلفة عن طريق استخدام بديل لكودونات البدء . يُعتقد أن هذا يعود إلى ضعف آليات مسح الريبوسوم . يمكن نسخ mRNA الخاص بجين C/EBPα إلى عديدَي ببتيد. أما بالنسبة لجين C/EBPβ، فيتم إنتاج ثلاثة عديدات ببتيد مختلفة: LAP* (38 كيلو دالتون)، وLAP (35 كيلو دالتون)، وLIP (20 كيلو دالتون). الشكل البروتيني الأكثر ترجمة هو LAP، يليه LAP* ثم LIP. يمكن أن يعمل LIP كمثبط لجينات C/EBP الأخرى عن طريق تكوين ثنائيات غير وظيفية.

أنظمة

تُنظَّم وظيفة C/EBPβ عبر آليات متعددة، تشمل الفسفرة ، والأسيتلة ، والتنشيط، والتنظيم الذاتي، والتثبيط عبر عوامل نسخ أخرى، أو عناصر ورمية ، أو كيموكينات . ويمكن لـ C/EBPβ التفاعل مع CREB و NF-κB وبروتينات أخرى، مما يؤدي إلى إمكانية التنشيط العابر .

قد يكون لفسفرة C/EBPβ تأثير تنشيطي أو تثبيطي. على سبيل المثال، تُعد فسفرة الثريونين 235 في C/EBPβ البشري، أو الثريونين 188 في C/EBPβ الفأري والجرذي، مهمة لقدرة C/EBPβ على التنشيط العابر . كما يمكن لفسفرة C/EBPβ في نطاقه التنظيمي أن تُعدّل وظيفته.

لقد ثبت في دودة C. elegans أن العديد من العناصر cis في منطقة 3'UTR من mRNA cebp-1 تتفاعل مع mak-2 لزيادة التعبير عن CEBP-1 في التطور العصبي. [ 4 ]

الأهمية السريرية

دور في تكوين الخلايا الدهنية

يُحفَّز كلٌّ من C/EBPβ وδ بشكلٍ مؤقت خلال المراحل المبكرة من تمايز الخلايا الدهنية ( تكوين الخلايا الدهنية )، بينما يرتفع مستوى C/EBPα خلال المراحل النهائية من هذه العملية. وقد أظهرت الدراسات المخبرية والحيوية أن لكلٍّ منهما دورًا هامًا في هذه العملية. فعلى سبيل المثال، تُظهر الخلايا الليفية الجنينية الفأرية (MEFs) المأخوذة من فئران تفتقر إلى كلٍّ من C/EBPβ وC/EBPδ خللًا في تمايز الخلايا الدهنية استجابةً للمحفزات المُكوِّنة للخلايا الدهنية. [ 5 ] في المقابل، يُعزز التعبير غير الطبيعي عن C/EBPβ وδ في الخلايا الدهنية الأولية 3T3-L1 عملية تكوين الخلايا الدهنية، حتى في غياب المحفزات المُكوِّنة للخلايا الدهنية. [ 6 ] [ 7 ] C/EBPβ و δ يعززان تكوين الخلايا الدهنية، على الأقل جزئيًا عن طريق تحفيز التعبير عن عوامل النسخ الرئيسية لتكوين الخلايا الدهنية C/EBPα و PPARγ .

يُعدّ C/EBPα ضروريًا لتكوين الخلايا الدهنية ووظيفتها الطبيعية. فعلى سبيل المثال، تُظهر الفئران التي تفتقر إلى C/EBPα في جميع أنسجتها باستثناء الكبد (حيث يُعدّ ضروريًا لتجنب الوفاة بعد الولادة) تكوينًا غير طبيعي للأنسجة الدهنية . [ 8 ] علاوة على ذلك، يُحفّز التعبير غير الطبيعي عن C/EBPα في العديد من سلالات الخلايا الليفية تكوين الخلايا الدهنية. [ 9 ] من المحتمل أن يُحفّز C/EBPα تكوين الخلايا الدهنية عن طريق تحفيز التعبير عن PPARγ. [ 10 ]

دوره في هشاشة العظام

ثبت أن لبروتين C/EBPβ دورًا في تطور هشاشة العظام . يُنشّط الشكل الكامل من بروتين C/EBPβ (LAP) جين MafB ، بينما يُثبّطه الشكل القصير (LIP). يُثبّط تنشيط جين MafB تكوين الخلايا الآكلة للعظام . وبالتالي، فإن زيادة مستوى LAP تُقلّل من عدد الخلايا الآكلة للعظام، مما يُضعف عملية هشاشة العظام، بينما تُؤدي زيادة مستوى LIP إلى عكس ذلك، مُزيدةً من فقدان كتلة العظام.

يُحدد بروتين mTOR توازن LAP/LIP . ويمكن لتثبيط التعبير عن mTOR أن يوقف نشاط الخلايا الآكلة للعظم. [ 11 ]

دوره في السرطان

غالبًا ما تشارك البروتينات الرابطة لـ CCAAT/المعزز في تثبيط النمو والتمايز، وهو ما يُفسر على أنه يشير إلى امتلاك هذه البروتينات أنشطة كابحة للأورام. مع ذلك، يرتبط فرط التعبير عن هذه البروتينات بتشخيص سيئ في الورم الأرومي الدبقي، ويعزز عدم استقرار الجينوم في سرطان عنق الرحم، مما يُلمح إلى دورها المُسرطن. لكن من المهم ذكره أن C/EBPδ يعمل كمثبط للأورام في سرطان غدي قنوي البنكرياس. وهذا أمرٌ ذو أهمية خاصة نظرًا لقلة مثبطات الأورام التي تم تحديدها في سياق سرطان البنكرياس. [ 12 ] وبالتالي، فإن وظيفة البروتينات الرابطة لـ CCAAT/المعزز في السرطان تعتمد بوضوح على السياق، ولكنها في الغالب مثبطة للأورام.

دور في التنكس العصبي

ترتفع مستويات C/EBPβ في عينات القشرة الدماغية لضحايا مرض الزهايمر وباركنسون عند تشريح الجثة. [ 13 ] كما وجدت دراسات زراعة الخلايا في الفئران وخطوط الخلايا الدبقية الصغيرة البشرية زيادة في نشاط C/EBPβ المرتبط بالالتهاب المرضي واستجابات السيتوكينات. ويُعد تحليل الجينات التي ينظمها C/EBPβ ذا أهمية في الاستجابة المناعية، وصحة الميتوكوندريا، والالتهام الذاتي . وقد ثبت أن التدخل الجزيئي في هذه العمليات الخلوية يلعب دورًا في التسبب في الأمراض التنكسية العصبية. [ 14 ] وتُعد المسارات الجينية والجزيئية ذات الآثار التنكسية التي تشمل C/EBPβ ونظائره محفوظة عبر العديد من الكائنات النموذجية، بما في ذلك فأر التجارب ( Mus musculus)، وذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster)، والديدان الأسطوانية (Caenorhabditis elegans)، وسمك الزيبرا (Danio rerio) . [ 14 ] [ 15 ] تشمل المنظمات الأولية لـ C/EBPβ جينات معروفة بارتباطها بأمراض التنكس العصبي والنمو العصبي عند حدوث طفرات أو خلل في تنظيمها. ويشمل ذلك مسار استجابة الإجهاد الخلوي المعروف جيدًا والذي يتضمن p38 وJNK. [ 16 ]

مراجع

  1. ↑ ميلر م، شومان ج.د، سيباستيان ت، داوتر ز، جونسون ب.ف (أبريل 2003). "الأساس البنيوي لتعرف الحمض النووي بواسطة عامل النسخ ذي منطقة اللوسين الأساسية CCAAT/بروتين ربط المُحسِّن ألفا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (17): 15178-84 . doi : 10.1074/jbc.M300417200 . PMID 12578822 . 
  2. ↑ كوفاتش، ك. أ.، شتاينمان، م.، ماجيستريتي، ب. ج.، هالفون، أ.، كاردينو، ج. ر. (سبتمبر 2003). "أفراد عائلة بروتين ربط مُحسِّن CCAAT يستقطبون البروتين المُنشِّط المُشارك CREB-binding protein ويُحفِّزون فسفرته" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (38): 36959-65 . doi : 10.1074/jbc.M303147200 . PMID 12857754 . 
  3. ↑ رامجي دي بي، فوكا بي (أغسطس 2002). " بروتينات ربط مُحسِّن CCAAT: التركيب والوظيفة والتنظيم" . المجلة البيوكيميائية . 365 (الجزء 3): 561-75 . doi : 10.1042/BJ20020508 . PMC 1222736. PMID 12006103 .  
  4. ↑ شريفنيا ب، كيم ك.و، وو ز، جين ي (سبتمبر 2017). "عناصر تنظيمية متميزة في منطقة 3' غير المترجمة من الحمض النووي الريبوزي الرسول cebp-1 في الدودة الأسطوانية C. elegans تُساهم في تنظيمه خلال التطور العصبي" . علم الأحياء التنموي . 429 (1): 240-248 . doi : 10.1016/j.ydbio.2017.06.022 . PMC 5828015. PMID 28673818 .  
  5. ↑ تاناكا تي، يوشيدا إن، كيشيموتو تي، أكيرا إس (ديسمبر 1997). "خلل في تمايز الخلايا الدهنية في الفئران التي تفتقر إلى جين C/EBPbeta و/أو C/EBPdelta" . مجلة EMBO . 16 (24): 7432-43 . doi : 10.1093/emboj/ 16.24.7432 . PMC 1170343. PMID 9405372 .  
  6. ↑ كاو ز، أوميك ر.م، ماكنايت س.ل (سبتمبر 1991). "التعبير المنظم لثلاثة نظائر من C/EBP أثناء تحول خلايا 3T3-L1 إلى خلايا دهنية" . الجينات والتطور . 5 (9): 1538-1552 . doi : 10.1101/gad.5.9.1538 . PMID 1840554 . 
  7. ↑ يه، دبليو سي، وكاو، زد، وكلاسون، إم، وماكنايت، إس إل (يناير 1995). "التنظيم المتسلسل لتكوين الخلايا الدهنية النهائية بواسطة ثلاثة أعضاء من عائلة بروتينات C/EBP ذات سحّاب الليوسين" . الجينات والتطور . 9 (2): 168-181 . doi : 10.1101/gad.9.2.168 . PMID 7531665 . 
  8. ↑ لينهارت إتش جي، إيشيمورا-أوكا كيه، ديمايو إف، كيبي تي، ريبكا دي، بوينكستر بي، بيك آر جيه، دارلينجتون جي جيه (أكتوبر 2001). "يُعدّ C/EBPalpha ضروريًا لتمييز النسيج الدهني الأبيض، وليس البني" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (22): 12532-12537 . Bibcode : 2001PNAS...9812532L . doi : 10.1073/pnas.211416898 . PMC 60088. PMID 11606718 .  
  9. ↑ فرايتاج إس أو، بايلي دي إل، جيلبرت جيه دي (يوليو 1994). "التعبير غير الطبيعي لبروتين ألفا الرابط لـ CCAAT/المعزز يعزز البرنامج الدهني في مجموعة متنوعة من الخلايا الليفية للفئران" . الجينات والتطور . 8 (14): 1654-1663 . doi : 10.1101/gad.8.14.1654 . PMID 7958846 . 
  10. ↑ كلارك إس إل، روبنسون سي إي، جيمبل جيه إم (نوفمبر 1997). "بروتينات ربط CAAT/المعزز تعدل النسخ مباشرةً من محفز مستقبلات جاما 2 المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 240 (1): 99-103 . Bibcode : 1997BBRC..240...99C . doi : 10.1006/bbrc.1997.7627 . PMID 9367890 . 
  11. ↑يتحكم الأوكسيتوسين في تمايز الخلايا الجذعية الوسيطة البشرية ويعكس هشاشة العظام
  12. ↑ هارتل إل، دويتمان جيه، أبرسون إتش إل، تشين كيه، ديك إف، رولوفس جيه جيه، دينغز إم بي، هوير جي كيه، هيرناندا بي واي، بان كيو، بوش أو آر، بيسلينك إم جي، بويرمان تي، بيبيلنبوش إم بي، بيجلزما إم إف، سبيك سي إيه (سبتمبر 2020). "بروتين ربط مُحسِّن CCAAT دلتا (C/EBPδ): مُثبِّط ورم غير معروف سابقًا يحد من القدرة السرطانية لخلايا سرطان غدي قنوي البنكرياس" . مجلة السرطانات (بازل) . 12 (9): 2546. doi : 10.3390/cancers12092546 . PMC 7564797. PMID 32906832 .  
  13. ↑ سترومير، رون؛ شيلتون، جاد؛ لوغيد، كريستوفر؛ بريتكوف، تريزيا (22 يناير 2014). غاو، هونغوي (محرر). "تعبير وارتفاع بروتين ربط مُحسِّن CCAAT-β في مرض الزهايمر ومزارع الخلايا الدبقية الصغيرة" . PLOS ONE . 9 (1) e86617. Bibcode : 2014PLoSO...986617S . doi : 10.1371/ journal.pone.0086617 . ISSN 1932-6203 . PMC 3899300. PMID 24466171 .   
  14. دينغ ، تشين؛ وو، يوجون؛ داباس، هاداس؛ هامروند، مارك (14 مارس 2022). " تنشيط مسار كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين CaMKII-Sarm1-ASK1-p38 يحمي من تنكس المحاور العصبية الناتج عن فقدان الميتوكوندريا" . eLife . 11 e73557 . doi : 10.7554/eLife.73557 . ISSN 2050-084X . PMC 8920508. PMID 35285800 .   
  15. ↑ بو، ميشيل د؛ هوانغ، كريستين؛ تشن، مي (فبراير 2010). "بروتينات PHR: الربط بين توجيه المحاور العصبية، ونموها، وتطور المشابك العصبية" . الرأي الحالي في علم الأحياء العصبي . 20 (1): 100-107 . doi : 10.1016/j.conb.2009.12.007 . PMID 20079626 . 
  16. ↑ فالتشيكيا، كيارا؛ توزي، فرانشيسكا؛ أرانشيو، أوتافيو؛ واترسون، دانيال مارتن؛ أوريغليا، نيكولا (2020-08-06). " دور بروتين كيناز p38 MAPK في وظيفة المشابك العصبية واختلالها" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 21 (16): 5624. doi : 10.3390/ijms21165624 . ISSN 1422-0067 . PMC 7460549. PMID 32781522 .