الربط المتقاطع للحمض النووي
في علم الوراثة ، يحدث التشابك في الحمض النووي عندما تتفاعل عوامل خارجية أو داخلية مختلفة مع نيوكليوتيدين من الحمض النووي ، مُكَوِّنةً رابطة تساهمية بينهما. يمكن أن يحدث هذا التشابك داخل نفس السلسلة (داخل السلسلة) أو بين سلسلتين متقابلتين من الحمض النووي المزدوج (بين السلسلتين). تُعيق هذه النواتج عمليات الأيض الخلوي، مثل تضاعف الحمض النووي ونسخه ، مما يؤدي إلى موت الخلية . ومع ذلك، يمكن إصلاح هذه الروابط المتشابكة من خلال مسارات الاستئصال أو إعادة التركيب.
كما أن للربط المتقاطع للحمض النووي فائدة مفيدة في العلاج الكيميائي واستهداف الخلايا السرطانية من أجل موت الخلايا المبرمج ، [ 1 ] وكذلك في فهم كيفية تفاعل البروتينات مع الحمض النووي.
عوامل الربط المتشابك
تحتوي العديد من عوامل الربط المتشابك المعروفة على مجموعتين تفاعليتين مستقلتين ضمن الجزيء نفسه، كل منهما قادرة على الارتباط ببقايا نيوكليوتيد في الحمض النووي. تُصنّف هذه العوامل بناءً على مصدرها، وتُعرف إما بأنها خارجية أو داخلية. عوامل الربط المتشابك الخارجية هي مواد كيميائية ومركبات، طبيعية وصناعية، ناتجة عن التعرض لعوامل بيئية مثل المستحضرات الصيدلانية ودخان السجائر أو عوادم السيارات. أما عوامل الربط المتشابك الداخلية فهي مركبات ومستقلبات تُدخل من مسارات خلوية أو كيميائية حيوية داخل الخلية أو الكائن الحي.
العوامل الخارجية
- خردل النيتروجين عوامل ألكلة خارجية تتفاعل مع ذرة النيتروجين رقم 7 في الجوانين . تتكون هذه المركبات من بنية أساسية من ثنائي (2-إيثيل كلورو) أمين، مع مجموعة R متغيرة ، حيث تعمل المجموعتان الوظيفيتان النشطتان على ألكلة القواعد النيتروجينية وتكوين رابطة متصالبة. تُفضل هذه العوامل تكوين رابطة متصالبة بين سلسلتي الحمض النووي 1,3 5'-d(GNC). يؤدي إدخال هذا العامل إلى انحناء طفيف في حلزون الحمض النووي المزدوج لاستيعاب وجود العامل داخله. [ 2 ] تُستخدم هذه العوامل غالبًا كأدوية في العلاج الكيميائي السام للخلايا . [ 3 ]
- يؤثر السيسبلاتين (ثنائي أمين ثنائي كلورو البلاتين (II)) ومشتقاته بشكل رئيسي على قواعد الجوانين المتجاورة عند ذرات النيتروجين رقم 7. يرتبط هذا المركب المستوي بالقواعد النيتروجينية عبر إزاحة جزيء ماء من إحدى مجموعتي الكلوريد أو كلتيهما، مما يسمح للسيسبلاتين بتكوين روابط أحادية مع الحمض النووي DNA أو RNA، وروابط متصالبة داخل سلسلة الحمض النووي DNA، وروابط متصالبة بين سلسلتي الحمض النووي DNA، وروابط متصالبة بين الحمض النووي DNA والبروتين. [ 4 ] عندما يُكوّن السيسبلاتين روابط متصالبة مع الحمض النووي DNA، فإنه يُكوّن في أغلب الأحيان روابط متصالبة داخلية من النوع 1،2 (5'-GG)، ولكنه يُكوّن أيضًا روابط متصالبة داخلية من النوع 1،3 (5-GNG) بنسب أقل. [ 5 ] [ 6 ] عندما يُكوّن السيسبلاتين روابط متقاطعة بين سلسلتي الحمض النووي (5'-GC)، يحدث تشوه شديد في حلزون الحمض النووي نتيجةً لقصر المسافة بين قواعد الجوانين على السلسلتين المتقابلتين، وانقلاب السيتوزين خارج الحلزون كنتيجة لتفاعل GG. [ 7 ] يُستخدم السيسبلاتين، على غرار مركبات النيتروجين الخردلية، بشكل متكرر في العلاج الكيميائي، وخاصةً لسرطانات الخصية والمبيض. [ 8 ]
- يُعدّ كلورو إيثيل نيتروزو يوريا (CENU)، وتحديدًا كارموستين (BCNU)، من عوامل الربط المتقاطع التي تُستخدم على نطاق واسع في العلاج الكيميائي، وخاصةً لأورام الدماغ. وتختلف هذه العوامل عن غيرها من عوامل الربط المتقاطع في أنها تُؤلكل ذرة الأكسجين رقم 6 في الجوانين لتكوين إيثانوجوانين . ويؤدي هذا المركب الوسيط إلى ربط متقاطع بين سلسلتي الحمض النووي، وتحديدًا بين زوج من قواعد GC. ونظرًا لصغر حجم جزيئاتها، فإن هذه العوامل لا تُحدث سوى تشوهات طفيفة في حلزون الحمض النووي.
- البسورالينات مركبات طبيعية ( فيوروكومارين ) موجودة في النباتات. تتداخل هذه المركبات مع الحمض النووي (DNA) عند مواقع تسلسل 5'-AT، وتُشكّل نواتج إضافة الثيميدين عند تنشيطها في وجود الأشعة فوق البنفسجية من النوع A (UV-A) . [ 9 ] تتكون هذه النواتج التساهمية من خلال ربط الحافة 3،4 ( بيرون ) أو 4'،5' ( فيوران ) للبسورالين بالرابطة المزدوجة 5،6 للثايمين . يمكن للبسورالينات أن تُشكّل نوعين من النواتج الأحادية ونوعًا واحدًا من النواتج الثنائية (رابطة متصالبة بين سلسلتي الحمض النووي) مع الثايمين . [ 10 ] تُؤدي هذه النواتج إلى تشوهات موضعية في الحمض النووي عند موقع التداخل. تُستخدم البسورالينات في العلاج الطبي للأمراض الجلدية ، مثل الصدفية والبهاق .
- الميتوميسين سي (MMC) هو مضاد حيوي من فئة المضادات الحيوية واسعة الانتشار في العلاج الكيميائي، وخاصةً في علاج سرطانات الجهاز الهضمي. يعمل الميتوميسين سي كعامل ربط متقاطع فقط عندما يتم اختزال نيوكليوتيد الحمض النووي إلى حلقة الكينون الخاصة به . عند إعادة ترتيب قاعدتي ديجوكسين (dG) ومثيلتهما بهذه الطريقة، يمكن تكوين رابطة متقاطعة بين سلسلتي الحمض النووي من نوع 5'-GC مع الأمينات الخارجية لكل قاعدة نيتروجينية. يتميز الميتوميسين أيضًا بقدرته على تكوين نواتج إضافة أحادية وروابط متقاطعة داخل السلسلة مع الحمض النووي. تتشكل الروابط المتقاطعة بين سلسلتي الحمض النووي للميتوميسين سي في الأخدود الصغير للحمض النووي، مما يؤدي إلى توسع أو تمدد معتدل في حلزون الحمض النووي لاستيعاب وجود الجزيء بين السلسلتين.
العوامل الداخلية
- يتكون حمض النيتروز كناتج ثانوي في المعدة من مصادر غذائية تحتوي على النتريت، ويمكن أن يؤدي إلى تلف في الحمض النووي (DNA) عبر تحويل مجموعات الأمين في الحمض النووي إلى مجموعات كربونيل. يحدث هذا النوع من التلف غالبًا بين جزيئين من الجوانوزين، حيث يؤدي نزع الأمين من أحد جزيئات الجوانوزين الأربعة إلى تكوين رابطة متصالبة بين سلسلتي الحمض النووي. [ 11 ] يحفز هذا التلف تكوين روابط متصالبة بين سلسلتي الحمض النووي عند مجموعة الأمين في ذرة النيتروجين الخارجية N2 للجوانين في تسلسلات 5'-CG. يُحدث هذا التلف تشوهًا طفيفًا في بنية اللولب المزدوج.
- الألدهيدات ثنائية الوظيفة هي مواد كيميائية نشطة تتكون داخليًا عبر بيروكسدة الدهون وتخليق البروستاجلاندين . [ 12 ] تُكوّن هذه الألدهيدات نواتج إضافة إيثينو ، والتي تخضع لإعادة ترتيب لتكوين روابط متقاطعة على سلسلتي الحمض النووي المتقابلتين. يُعدّ مالونديالدهيد مثالًا نموذجيًا يُمكنه ربط الحمض النووي عبر مجموعتي أمين غوانين خارجيتين. [ 13 ] يمكن لألدهيدات أخرى، مثل الفورمالديهايد والأسيتيلالدهيد ، أن تُحدث روابط متقاطعة بين سلسلتي الحمض النووي، وغالبًا ما تعمل كعوامل خارجية لوجودها في العديد من الأطعمة المُصنّعة. كما تُعدّ الألدهيدات غير المشبعة ألفا، بيتا، مثل الأكرولين والكروتونالدهيد، والتي توجد غالبًا في المبيدات الحشرية ودخان التبغ وعوادم السيارات، عوامل خارجية أخرى قد تُحفّز الروابط المتقاطعة في الحمض النووي. وعلى عكس عوامل الربط المتقاطع الأخرى، فإن الربط المتقاطع الناتج عن الألدهيدات عملية قابلة للانعكاس بطبيعتها. تُظهر بنية الرنين المغناطيسي النووي لهذه الأنواع من العوامل كروابط متقاطعة بين السلاسل أن إضافة 5'-GC تؤدي إلى تشوه طفيف في الحمض النووي، ومع ذلك فإن إضافة 5'-CG تزعزع استقرار الحلزون وتحفز انحناءً والتواءً في الحمض النووي. [ 14 ]
- يمكن أن تتشكل آفات الربط المتقاطع للحمض النووي أيضًا في ظل ظروف الإجهاد التأكسدي ، حيث تُولّد جذور الأكسجين الحرة وسائط تفاعلية في الحمض النووي، وقد رُبطت هذه الآفات بالشيخوخة والسرطان. تتشكل آفات الحمض النووي المتتالية بتردد كبير بفعل الإشعاع المؤين وتفاعلات بيروكسيد الهيدروجين المحفزة بالمعادن. في ظل الظروف اللاهوائية، يكون النوع السائد من آفات القاعدة المزدوجة هو النوع الذي ترتبط فيه ذرة الكربون رقم 8 في الجوانين بمجموعة الميثيل في الموضع 5 من الثايمين المجاور في الموضع 3' (G[8,5-Me]T)، مما يُشكّل آفات داخل السلسلة . [ 15 ] [ 16 ]
جدول ملخص عوامل الربط المتشابك
| عامل الربط المتقاطع | عامل ألكلة | بنية الترابط المتقاطع | تسلسل الهدف المفضل |
| خردل النيتروجين |  |  | داخل السلسلة؛ 5'-GC |
| سيسبلاتين |  |  | داخل السلسلة؛ 5'-GC بين الضفتين؛ 5'-GNG |
| كارموستين (BNCU) |  |  | بين المطلعين؛ زوج القاعدة GC |
| ميتوميسين سي |  |  | بين الضفائر؛ 5'-GC |
| البسورالين |  |  | بين المدرجات؛ 5'-TA |
| مالونديالدهيد |  |  | بين السلاسل؛ 5'-GC، 5'-CG |
| الإجهاد التأكسدي (والإشعاع) |  | داخل السلسلة؛ د(GpT) | |
| حمض النيتروز |  |  | بين الضفتين؛ 5'-CG |
إصلاح الروابط المتشابكة في الحمض النووي
يُصلح الحمض النووي المتشابك في الخلايا بواسطة مزيج من الإنزيمات وعوامل أخرى من مسار إصلاح استئصال النيوكليوتيدات (NER)، وإعادة التركيب المتماثل ، ومسار إصلاح استئصال القاعدة (BER). ولإصلاح الروابط المتشابكة بين خيوط الحمض النووي في حقيقيات النوى، يُستقطب إنزيم نوكلياز داخلي ذو طرف متقاطع 3' من مسار إصلاح استئصال النيوكليوتيدات، يُسمى XPF-ERCC1 ، إلى الحمض النووي المتشابك، حيث يُساعد في "فك" تشابك الحمض النووي عن طريق قطع خيط 3' عند موقع التشابك. ثم يُقطع خيط 5'، إما بواسطة XPF-ERCC1 أو إنزيم نوكلياز داخلي آخر ، مُشكلاً كسرًا مزدوجًا في خيط الحمض النووي (DSB)، والذي يُمكن إصلاحه بعد ذلك عن طريق مسار إعادة التركيب المتماثل . [ 17 ]
يتطلب إصلاح الروابط المتشابكة بين خيوط الحمض النووي كلاً من إصلاح استئصال النيوكليوتيدات والإصلاح التأشبي المتماثل . [ 18 ] يتعاون إنزيم هيليكاز متلازمة ويرنر (WRN) وبروتين BRCA1 كجزء من استجابة خلوية لإصلاح الروابط المتشابكة بين خيوط الحمض النووي. [ 18 ] في المختبر ، يتفاعل BRCA1 مباشرةً مع WRN لتحفيز نشاط إنزيم هيليكاز WRN. [ 18 ]
تتسبب الروابط المتشابكة في الحمض النووي عمومًا في فقدان معلومات التسلسل المتداخلة من سلسلتي الحمض النووي. لذا، يعتمد إصلاح الضرر بدقة على استعادة المعلومات المفقودة من كروموسوم متماثل غير متضرر في الخلية نفسها. يمكن أن تتم الاستعادة عن طريق الاقتران مع كروماتيد شقيق ناتج عن دورة تضاعف سابقة. في الخلية ثنائية المجموعة الكروموسومية ، قد تتم الاستعادة أيضًا عن طريق الاقتران مع كروموسوم متماثل غير شقيق ، كما يحدث بشكل خاص أثناء الانقسام الاختزالي . بمجرد حدوث الاقتران، يمكن إزالة الرابط المتشابك وإدخال المعلومات الصحيحة إلى الكروموسوم المتضرر عن طريق إعادة التركيب المتماثل.
يؤدي انشطار الرابطة بين سكر الديوكسي ريبوز في العمود الفقري السكري الفوسفاتي للحمض النووي DNA والقاعدة النيتروجينية المرتبطة به إلى تكوين موقع خالٍ من القاعدة في الحمض النووي DNA ثنائي السلاسل. غالبًا ما تتولد هذه المواقع الخالية من القاعدة كمرحلة وسيطة ثم تُستعاد في عملية إصلاح استئصال القاعدة. مع ذلك، إذا سُمح لهذه المواقع بالبقاء، فإنها قد تُعيق تضاعف الحمض النووي DNA ونسخه. [ 19 ] يمكن للمواقع الخالية من القاعدة أن تتفاعل مع مجموعات الأمين على البروتينات لتكوين روابط متصالبة بين الحمض النووي DNA والبروتين، أو مع الأمينات الخارجية للقواعد النيتروجينية الأخرى لتكوين روابط متصالبة بين السلاسل. ولمنع الروابط المتصالبة بين السلاسل أو بين الحمض النووي DNA والبروتين، ترتبط الإنزيمات من مسار إصلاح استئصال القاعدة (BER) بالموقع الخالي من القاعدة بإحكام وتعزله عن المجموعات التفاعلية المجاورة، كما هو موضح في إنزيم ألكيل أدينين DNA جليكوزيلاز البشري (AAG) وإنزيم 3 -ميثيل أدينين DNA جليكوزيلاز II (AlkA) في بكتيريا الإشريكية القولونية. [ 20 ] أظهرت أدلة مخبرية أن الروابط المتقاطعة بين السلاسل الناتجة عن موقع خالٍ من القاعدة (DOB-ICL) هي آفة تعيق التضاعف وتُسبب أخطاءً برمجيةً كثيرة. بالمقارنة مع العديد من بوليميرازات تخليق الحمض النووي عبر الآفات (TLS) الأخرى التي تم فحصها، يُرجح أن يُساهم بوليميراز η في إصلاح DOB-ICL بوساطة TLS في الجسم الحي . [ 21 ] باستخدام آفات الحمض النووي O6-2'- ديوكسي غوانوزين-بيوتيلين- O6-2'- ديوكسي غوانوزين (O6-dG-C4-O6-dG)، وهي بنية مستقرة كيميائيًا، تم التحقق من نشاط التجاوز للعديد من بوليميرازات الحمض النووي، وأظهرت النتائج أن بوليميراز η أظهر أعلى نشاط تجاوز؛ ومع ذلك، كان 70% من نواتج التجاوز مُطفرًا ويحتوي على استبدالات أو حذف. تؤدي الزيادة في حجم وسائط الإصلاح غير المرتبطة إلى رفع معدل حدوث طفرات الحذف. [ 22 ]
يُؤدي تعريض بكتيريا الإشريكية القولونية (E. coli) للسورالين مع الأشعة فوق البنفسجية ( PUVA ) إلى تكوين روابط متقاطعة بين خيوط الحمض النووي في خلاياها. وقدّم كلٌّ من كول وآخرون [ 23 ] وسيندن وكول [ 24 ] أدلةً على أن عملية إصلاح إعادة التركيب المتماثل، التي تتطلب نواتج الجينات uvrA و uvrB و recA، قادرة على إزالة هذه الروابط المتقاطعة في بكتيريا الإشريكية القولونية . ويبدو أن هذه العملية فعّالة للغاية. فعلى الرغم من أن وجود رابط متقاطع واحد أو اثنين غير مُصلحين يكفي لتعطيل الخلية، إلا أن الخلية البكتيرية من النوع البري قادرة على إصلاح ما بين 53 و71 رابطًا متقاطعًا من السورالين، وبالتالي التعافي منها. كما تُعطَّل خلايا الخميرة حقيقية النواة بوجود رابط متقاطع واحد متبقٍ، ولكن خلايا الخميرة من النوع البري قادرة على التعافي من 120 إلى 200 رابط متقاطع. [ 25 ]
التطبيقات
الترابط المتقاطع للحمض النووي والبروتين
أساليب التفاعل الكيميائي الحيوي
يمكن أن يحدث التشابك بين الحمض النووي والبروتين نتيجةً لمجموعة متنوعة من العوامل الكيميائية والفيزيائية، بما في ذلك المعادن الانتقالية والإشعاع المؤين والألدهيدات الداخلية، بالإضافة إلى عوامل العلاج الكيميائي . [ 26 ] وعلى غرار التشابك بين الحمض النووي، تُعدّ الروابط المتشابكة بين الحمض النووي والبروتين آفات في الخلايا تتضرر غالبًا بفعل الأشعة فوق البنفسجية. يمكن أن يؤدي تأثير الأشعة فوق البنفسجية إلى تفاعلات تفاعلية، مما يتسبب في تشابك الحمض النووي والبروتينات المتصلة به. تتميز هذه الروابط المتشابكة بحجمها الكبير وتعقيدها. وتحدث بشكل أساسي في مناطق الكروموسومات التي تخضع لتضاعف الحمض النووي، مما يعيق العمليات الخلوية.
شهدت أساليب تحديد البنية تقدماً ملحوظاً، وأصبح قياس التفاعلات بين الحمض النووي والبروتين ضرورةً لفهم العمليات البيوكيميائية فهماً كاملاً. يمكن رسم خريطة بنية معقدات الحمض النووي والبروتين عن طريق الربط الضوئي ، وهو تكوين رابطة تساهمية ضوئية بين جزيئين كبيرين أو بين جزأين مختلفين من جزيء كبير واحد. تتضمن هذه المنهجية ربط وحدة ربط الحمض النووي لبروتين ربط الحمض النووي المستهدف، والمحدد بتسلسل معين، تساهمياً بعامل ربط ضوئي قابل للتنشيط قادر على التفاعل مع نيوكليوتيدات الحمض النووي عند تعرضه للأشعة فوق البنفسجية. توفر هذه الطريقة معلومات حول التفاعل بين الحمض النووي والبروتين في الرابطة المتشابكة. [ 27 ]
العلاجات السريرية
قد تؤدي مسارات إصلاح الحمض النووي إلى تكوين خلايا سرطانية . وقد طُوّرت علاجات السرطان باستخدام عوامل ربط الحمض النووي للتفاعل مع القواعد النيتروجينية للحمض النووي ومنع تضاعفه. تتميز هذه العوامل بقدرتها على العمل كعلاج أحادي من خلال استهداف وتدمير نيوكليوتيدات محددة في الخلايا السرطانية. والنتيجة هي إيقاف دورة نمو الخلايا السرطانية؛ ولأنها تثبط مسارات إصلاح الحمض النووي المحددة، فإن هذا النهج يتميز بميزة محتملة تتمثل في قلة آثاره الجانبية. [ 28 ]
يُعد سرطان الرئة، بما في ذلك سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) الذي يُمثل 85% من جميع حالات سرطان الرئة في الولايات المتحدة، السبب الرئيسي للوفيات الناجمة عن السرطان في جميع أنحاء العالم . [ 29 ] غالبًا ما يُعالج مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة بمركبات البلاتين العلاجية (مثل سيسبلاتين، كاربوبلاتين، أو أوكساليبلاتين) (انظر العلاج الكيميائي لسرطان الرئة ) التي تُسبب روابط متقاطعة بين خيوط الحمض النووي. لدى مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، ارتبط انخفاض التعبير عن جين سرطان الثدي 1 ( BRCA1 ) في الورم الأولي بتحسن معدل البقاء على قيد الحياة بعد العلاج الكيميائي المحتوي على البلاتين. [ 30 ] [ 31 ] تشير هذه العلاقة إلى أن انخفاض مستوى BRCA1 في الورم، وما يترتب عليه من انخفاض مستوى إصلاح الحمض النووي، يجعل السرطان أكثر عرضة للعلاج بعوامل الربط المتقاطع للحمض النووي. قد يحمي ارتفاع مستوى BRCA1 الخلايا السرطانية من خلال العمل في مسار إصلاح إعادة التركيب المتماثل الذي يُزيل الأضرار التي تُلحقها أدوية البلاتين بالحمض النووي. يُعد مستوى التعبير عن جين BRCA1 أداةً مهمةً محتملةً لتخصيص العلاج الكيميائي في إدارة سرطان الرئة. [ 30 ] [ 31 ]
يمكن للعلاجات الكيميائية السريرية أن تحفز تكوين روابط متقاطعة بين الحمض النووي والبروتين، سواءً كانت إنزيمية أو غير إنزيمية. ومن الأمثلة على ذلك مشتقات البلاتين، مثل السيسبلاتين والأوكساليبلاتين، التي تُكوّن روابط متقاطعة غير إنزيمية بين الحمض النووي والبروتين من خلال ربط غير نوعي للبروتينات المتفاعلة مع الكروماتين بالحمض النووي. كما يُمكن تكوين هذه الروابط في عوامل علاجية أخرى إما عن طريق تثبيت وسائط تفاعل الحمض النووي-البروتين التساهمية، أو عن طريق تكوين ركيزة زائفة تحبس الإنزيم على الحمض النووي. تستهدف مشتقات الكامبتوثيسين، مثل الإيرينوتيكان والتوبوتيكان، إنزيم توبويزوميراز 1 (TOP1) وتحبسه عن طريق التداخل مع سطح التفاعل بين الإنزيم والحمض النووي. ولأن سمية هذه الأدوية تعتمد على حبس TOP1، فإن حساسية الخلايا لهذه المركبات تعتمد بشكل مباشر على مستويات التعبير عن TOP1. ونتيجة لذلك، فإن وظيفة هذه الأدوية هي العمل كسموم للإنزيمات بدلاً من مثبطاتها. يمكن تطبيق ذلك لعلاج الخلايا السرطانية باستخدام مثبطات إنزيم TOP 2. [ 32 ]
مراجع
- ↑ دينز، أ. ج.؛ ويست، س. س. (24 يونيو 2011). "إصلاح الروابط المتشابكة بين خيوط الحمض النووي والسرطان" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 11 (7): 467-480 . doi : 10.1038/nrc3088 . PMC 3560328. PMID 21701511 .
- ↑ غواينازي، أنجيلو؛ شارير، أورلاندو د. (2010-11-01). "استخدام روابط الحمض النووي الاصطناعية بين السلاسل لتوضيح مسارات الإصلاح وتحديد أهداف علاجية جديدة للعلاج الكيميائي للسرطان" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 67 (21): 3683-3697 . doi : 10.1007/s00018-010-0492-6 . ISSN 1420-682X . PMC 3732395. PMID 20730555 .
- ↑ السرطان، كليفلاند كلينك. "الخردل النيتروجيني - أدوية العلاج الكيميائي - كيموكير" . chemocare.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 29-09-2017 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 09-10-2017 .
- ↑ جاميسون، إي آر؛ ليبارد، إس جيه (8 سبتمبر 1999). "بنية، وتمييز، ومعالجة نواتج إضافة السيسبلاتين إلى الحمض النووي". مراجعات كيميائية . 99 (9): 2467-2498 . doi : 10.1021/cr980421n . ISSN 1520-6890 . PMID 11749487 .
- ↑ بوكلار ن، بيلش د.س، ليبارد س.ج، ريدينغ إ.أ، دونهام س.و، بريسلاور ك.ج (يوليو 1996). "تأثير الربط المتقاطع داخل السلسلة بواسطة السيسبلاتين على بنية، وثبات حراري، وطاقة جزيء DNA مزدوج مكون من 20 قاعدة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (15): 7606-11 . Bibcode : 1996PNAS...93.7606P . doi : 10.1073/ pnas.93.15.7606 . PMC 38793. PMID 8755522 .
- ↑ رود جي إن، هارتلي جيه إيه، سوهامي آر إل (1995). "استمرار التشابك المتبادل بين خيوط الحمض النووي الناتج عن السيسبلاتين في خلايا الدم أحادية النواة الطرفية لدى كبار السن والشباب". العلاج الكيميائي للسرطان. علم الأدوية . 35 (4): 323-326 . doi : 10.1007/BF00689452 . PMID 7828275. S2CID 24036376 .
- ↑ كوست، ف.؛ مالينج، ج.م.؛ سير، ل.؛ شيبارد، و.؛ روث، م.؛ لينج، م.؛ زيلوير، س. (15 أبريل 1999). "البنية البلورية لحمض نووي مزدوج السلسلة يحتوي على رابطة متصالبة بين سلسلتي السيسبلاتين بدقة 1.63 أنجستروم: الترطيب في موقع البلاتين" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 27 (8): 1837-1846 . doi : 10.1093 / nar/27.8.1837 . ISSN 0305-1048 . PMC 148391. PMID 10101191 .
- ↑ "سيسبلاتين" . المعهد الوطني للسرطان . 2007-03-02 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2017-10-09 .
- ↑ سيمينو، جي دي؛ جامبر، إتش بي؛ إسحاق، إس تي؛ هيرست، جي إي (1985). "السورالينات ككواشف ضوئية لبنية ووظيفة الأحماض النووية: الكيمياء العضوية، والكيمياء الضوئية، والكيمياء الحيوية". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 54 : 1151-1193 . doi : 10.1146/annurev.bi.54.070185.005443 . ISSN 0066-4154 . PMID 2411210. S2CID 21013934 .
- ↑ Qi Wu, Laura A Christensen, Randy J Legerski & Karen M Vasquez, Mismatch repair shares in error-free processing of DNA interstrand crosslinks in human cells, EMBO Reports 6, 6, 551–557 (2005).
- ↑ كيرشنر، جيمس جيه؛ سيغوردسون، سنوري تي؛ هوبكنز، بول بي. (1992-05-01). "الربط التساهمي بين سلسلتي الحمض النووي المزدوج بواسطة حمض النيتروز: البنية التساهمية للرابطة التساهمية dG-to-dG عند التسلسل 5'-CG". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 114 (11): 4021-4027 . Bibcode : 1992JAChS.114.4021K . doi : 10.1021/ja00037a001 . ISSN 0002-7863 .
- ↑ ستون، مايكل ب.؛ تشو، يونغ جين؛ هوانغ، هاي؛ كيم، هاي يونغ؛ كوزيكوف، إيفان د.؛ كوزيكوفا، ألبينا؛ وانغ، هاو؛ مينكو، إيرينا ج.؛ لويد، ر. ستيفن (2008-07-01). "الروابط المتشابكة بين خيوط الحمض النووي الناتجة عن الألدهيدات غير المشبعة ألفا، بيتا المشتقة من بيروكسدة الدهون والمصادر البيئية" . مجلة أبحاث الكيمياء . 41 (7): 793-804 . doi : 10.1021/ar700246x . ISSN 0001-4842 . PMC 2785109. PMID 18500830 .
- ↑ نيدرنهوفر، لورا جيه؛ دانيلز، جيه سكوت؛ روزر، كارول إيه؛ غرين، راشيل إي؛ مارنيت، لورانس جيه. (15 أغسطس/آب 2003). "مالونديالدهيد، وهو ناتج عن بيروكسدة الدهون، مُطفر في الخلايا البشرية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (33): 31426-31433 . doi : 10.1074/jbc.m212549200 . ISSN 0021-9258 . PMID 12775726 .
- ↑ دولي، باتريشيا أ.؛ تشانغ، مينغتشو؛ كوربل، غريغوري أ.؛ نيتشيف، لوبومير ف.؛ هاريس، كونستانس م.؛ ستون، مايكل ب.؛ هاريس، توماس م. (2003-01-08). "تحديد بنية الرابطة المتشابكة ثلاثية الميثيلين بين سلسلتي أوليغوديوكسي نيوكليوتيد ثنائي يحتوي على وحدة 5'-d(GpC) باستخدام الرنين المغناطيسي النووي". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 125 (1): 62-72 . Bibcode : 2003JAChS.125...62D . doi : 10.1021/ja0207798 . ISSN 0002-7863 . PMID 12515507 .
- ↑ إل سي كوليس؛ بي رايشودري؛ إيه كيه باسو (2008). "الخصوصية الطفرية للروابط المتصالبة داخل السلسلة بين الجوانين والثايمين والثايمين والجوانين الناتجة عن إشعاع جاما في خلايا الثدييات، وتخليق الحمض النووي عبر الآفة بعد آفة الجوانين-الثايمين بواسطة بوليميراز الحمض النووي البشري إيتا" . الكيمياء الحيوية . 47 (6): 8070-8079 . doi : 10.1021/bi800529f . PMC 2646719. PMID 18616294 .
- ↑ بوكس، هارولد سي؛ بودزينسكي، إدوين إي؛ داويدزيك، جين دي؛ والاس، جون سي؛ إيفانز، ماريان إس؛ جوبي، جيسون إس (1996). "تكوين رابطة متصالبة بين الأجزاء القاعدية من ديوكسي غوانوزين وثيميدين بفعل الإشعاع في محاليل منزوعة الأكسجين من d(CpGpTpA)". بحوث الإشعاع . 145 (5): 641-643 . Bibcode : 1996RadR..145..641B . doi : 10.2307/3579285 . JSTOR 3579285. PMID 8619032 .
- ↑ كلاين دويل، ديزي؛ بونين، ريك؛ لونغ، ديفيد تي؛ شيبوفسكا، آنا إيه؛ راشلي، ماركوس؛ والتر، يوهانس سي؛ نيبشير، باك (2014). "يعمل XPF-ERCC1 على فك الروابط المتشابكة بين خيوط الحمض النووي بالتعاون مع FANCD2 وFANCP/SLX4" . الخلية الجزيئية . 54 (3): 460-471 . doi : 10.1016/j.molcel.2014.03.015 . PMC 5067070. PMID 24726325 .
- 1 2 3 تشنغ و.هـ، كوسوموتو ر، أوبريسكو ب.ل، سوي إكس، هوانغ س، نيكوليت م.ل، بول ت.ت، كامبيسي ج، سيدمان م، بور ف.أ (2006). "تعاون بروتين متلازمة ويرنر وجين BRCA1 في الاستجابات الخلوية للروابط المتقاطعة بين خيوط الحمض النووي" . أبحاث الأحماض النووية . 34 (9): 2751-2760 . doi : 10.1093/nar/gkl362 . PMC 1464112. PMID 16714450 .
- ↑ إصلاح الحمض النووي والطفرات . فريدبيرغ، إيرول سي. ( الطبعة الثانية). واشنطن العاصمة: مطبعة الجمعية الأمريكية لعلم الأحياء الدقيقة. 2006. ISBN 9781555813192. OCLC 59360087 .
{{cite book}}صيانة CS1: أخرى ( رابط ) - ↑ أدميرال، سوزان جيه؛ أوبراين، باتريك جيه. (10 مارس 2015). "إنزيمات إصلاح استئصال القاعدة تحمي المواقع الخالية من القاعدة في الحمض النووي المزدوج من الروابط المتقاطعة بين السلاسل" . الكيمياء الحيوية . 54 (9): 1849-1857 . doi : 10.1021/bi501491z . ISSN 0006-2960 . PMC 4404639. PMID 25679877 .
- ↑ تشاو، لينلين؛ شو، وينيان (2015-12-02). "التجاوز الطفري لنظير الرابطة المتصالبة بين سلسلتي الحمض النووي الناتج عن آفة قاعدية مؤكسدة بواسطة بوليميرازات الحمض النووي لتخليق الحمض النووي عبر الآفات البشرية" . الكيمياء الحيوية . 54 (50): 7409-7422 . doi : 10.1021/acs.biochem.5b01027 . PMC 4700817. PMID 26626537 .
- ↑ تشاو، لينلين؛ شو، وينيان (21-10-2016). " روابط O6-2′- ديوكسي غوانوزين-بيوتيلين- O6-2′- ديوكسي غوانوزين المتشابكة بين سلسلتي الحمض النووي DNA هي آفات DNA معيقة للتضاعف ومسببة للطفرات" . مجلة أبحاث السموم الكيميائية . 29 (11): 1872-1882 . doi : 10.1021/acs.chemrestox.6b00278 . PMC 5665164. PMID 27768841 .
- ↑ كول آر إس، ليفيتان دي، سيندن آر آر (1976). "إزالة الروابط المتشابكة بين خيوط الحمض النووي لبكتيريا الإشريكية القولونية: الآلية والتحكم الجيني". مجلة البيولوجيا الجزيئية 103 (1): 39-59 . doi : 10.1016/0022-2836(76)90051-6 . PMID 785009 .
- ↑ سيندن، آر آر، وكول، آر إس (1978). "إصلاح الحمض النووي المتشابك وبقاء بكتيريا الإشريكية القولونية المعالجة بالسورالين والضوء: تأثير الطفرات على إعادة التركيب الجيني واستقلاب الحمض النووي" . مجلة علم البكتيريا . 136 (2): 538-47 . doi : 10.1128/jb.136.2.538-547.1978 . PMC 218577. PMID 361714 .
- ↑ نول دي إم، ماسون تي إم، ميلر بي إس (2006). "تكوين وإصلاح الروابط المتشابكة بين خيوط الحمض النووي" . مجلة الكيمياء. 106 ( 2): 277-301 . doi : 10.1021/cr040478b . PMC 2505341. PMID 16464006 .
- ↑ تريتياكوفا، ناتاليا؛ غروهلر، أرنولد؛ جي، شاو فاي (2015). "الروابط المتشابكة بين الحمض النووي والبروتين: التكوين، والهويات البنيوية، والنتائج البيولوجية" . مجلة أبحاث الكيمياء . 48 (6): 1631-1644 . doi : 10.1021/acs.accounts.5b00056 . PMC 4704791. PMID 26032357 .
- ↑ بيندرغراست، ب.؛ تشين، يان؛ إبرايت، يون؛ إبرايت، ريتشارد (1992). "تحديد اتجاه وحدة ربط الحمض النووي في مركب بروتين-حمض نووي بواسطة الربط الضوئي" ( ملف PDF) . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 89 (21): 10287-10291 . Bibcode : 1992PNAS...8910287P . doi : 10.1073/pnas.89.21.10287 . PMC 50323. PMID 1332042 .
- ↑ سميث، كيندريك؛ مارتن، شيتلار. "الروابط المتقاطعة بين الحمض النووي والبروتين" .
{{cite journal}}يتطلب الاستشهاد بالمجلة ( مساعدة )|journal= - ↑ مولينا جيه آر، يانغ بي، كاسيفي إس دي، شيلد إس إي، أدجي إيه إيه (2008). "سرطان الرئة غير صغير الخلايا: علم الأوبئة، عوامل الخطر، العلاج، والبقاء على قيد الحياة" . وقائع مايو كلينيك. 83 ( 5): 584-94 . doi : 10.4065/83.5.584 . PMC 2718421. PMID 18452692 .
- 1 2 تارون إم، روسيل آر، فيليب إي، مينديز بي، سوجلاكوس جي، رونكو إم إس، كيرالت سي، ماجو جي، سانشيز جي إم، سانشيز جي جي، مايستر جي (2004). "مستويات التعبير BRCA1 mRNA كمؤشر للمقاومة الكيميائية في سرطان الرئة" . همم. مول. جينيت . 13 (20): 2443– 9. دوى : 10.1093/hmg/ddh260 . بميد 15317748 .
- 1 2 باباداكي سي، سفكياناكي إم، إيوانيديس جي، لاغوداكي إي، تريباكي إم، تريفونيديس كيه، مافروديس دي، ستاثوبولوس إي، جورجولياس في، سوغلاكوس جيه (2012). "يمكن لمستويات التعبير عن mRNA لجيني ERCC1 وBRAC1 في الورم الأولي أن تتنبأ بفعالية العلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين كخط ثانٍ لدى المرضى الذين سبق علاجهم والمصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة النقيلي" . مجلة أورام الصدر . 7 (4): 663-71 . doi : 10.1097/JTO.0b013e318244bdd4 . PMID 22425915 .
- ↑ ستينجيل، جوليان؛ بيليلي، روبرتو؛ بولتون، سيمون (سبتمبر 2017). "آليات إصلاح الروابط المتشابكة بين الحمض النووي والبروتين". مجلة Nature Reviews Molecular Cell Biology . 18 (9): 563-573 . doi : 10.1038/nrm.2017.56 . PMID 28655905. S2CID 9938335 .
روابط خارجية
- الحمض النووي
- تقنيات علم الوراثة