إيثاموكسي تريفيتول

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إيثاموكسي تريفيتول (الاسم الرمزي التطويري MER-25 ) هو مضاد إستروجين اصطناعي غير ستيرويدي ، خضع للدراسة السريرية في أواخر الخمسينيات وأوائل الستينيات، لكنه لم يُطرح في الأسواق. [ 1 ] تم الإبلاغ عن MER-25 لأول مرة عام 1958، وكان أول مضاد إستروجين يُكتشف. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] وُصف بأنه "خالٍ تقريبًا من النشاط الإستروجيني" وبأنه "يتمتع بنشاط إستروجيني منخفض جدًا في جميع الأنواع التي تم اختبارها". [ 1 ] [ 2 ] ومع ذلك، لوحظت بعض التأثيرات الإستروجينية في الرحم ، [ 2 ] لذا فهو ليس مضاد إستروجين نقيًا (أي مضاد صامت لمستقبلات الإستروجين (ER))، بل هو، من الناحية الفنية، مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين (SERM). [ 5 ] ومع ذلك، فهو عمليًا مضاد إستروجين نقي تقريبًا. [ 6 ]

يُظهر مركب MER-25 تأثيرات مضادة للخصوبة في الحيوانات، وقد حظي باهتمام كعلاج هرموني محتمل لمنع الحمل . [ 3 ] [ 4 ] ومع ذلك، توقف تطويره سريريًا بسبب فعاليته المنخفضة وحدوث آثار جانبية غير مقبولة على الجهاز العصبي المركزي ، [ 3 ] [ 4 ] [ 7 ] بما في ذلك الهلوسة ونوبات الذهان ، حتى مع الجرعات العالية. [ 8 ] [ 9 ] كما وُصفت آثار جانبية غير مرغوب فيها على الجهاز الهضمي . [ 7 ] قبل إيقاف استخدامه، قام روي هيرتز بإعطاء الدواء لثلاث مريضات مصابات بسرطان الثدي النقيلي ، ووجد أنه يُخفف آلام العظام ، ويُعزى ذلك على الأرجح إلى ذوبان النقائل العظمية . [ 10 ] [ 8 ] كانت هذه أول دراسة من نوعها لعلاج سرطان الثدي بمضادات الإستروجين، وأدت إلى تطوير عقار تاموكسيفين لهذا الغرض بعد عقد من الزمن. [ 8 ] كما تم تقييم الدواء لغرض تحفيز الإباضة وعلاج التهاب الثدي المزمن وسرطان بطانة الرحم قبل إيقاف تطويره السريري. [ 9 ]

يُعدّ MER-25، وهو مشتق بسيط من ثلاثي فينيل الإيثانول ، [ 6 ] [ 4 ] وثيق الصلة بنيويًا بمجموعة ثلاثي فينيل الإيثيلين (TPE) من مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs)، والتي تشمل الكلوميفين والتاموكسيفين. [ 2 ] كان هذا الدواء، وهو مشتق من عامل خفض الكوليسترول تريبارانول (MER-29) (المشتق بدوره من الإستروجين كلوروتريانيسين (المعروف أيضًا باسم TACE))، [ 9 ] [ 11 ] قيد الدراسة في الأصل على الحيوانات في شركة ميريل داو كعلاج لمرض الشريان التاجي . [ 4 ] اكتُشفت خصائصه المضادة للإستروجين مصادفةً عندما لاحظ ليونارد ليرنر، وهو باحث في الغدد الصماء في الشركة كان يعمل على دراسة علم الأدوية غير الستيرويدية للإستروجين، التشابه البنيوي لـ MER-25 مع مشتقات TPE الإستروجينية ، وقرر اختبار المركب من حيث فعاليته الإستروجينية. [ 4 ] على عكس التأثيرات الإستروجينية المتوقعة، وجد ليرنر أن MER-25 يمنع تأثيرات الإستروجينات. [ 4 ] شارك ليرنر لاحقًا في اكتشاف الكلوميفين، وهو أول مشتق من TPE مضاد للإستروجين قوي يتم توصيفه. [ 4 ] يشبه تركيب الكلوميفين تركيب سلفه، MER-25. [ 4 ] [ 7 ] يُعد الكلوميفين أكثر فعالية كمضاد للإستروجين بحوالي 10 أضعاف من MER-25. [ 7 ]

تبلغ ألفة الإيثاموكسيتريفينول لمستقبلات الإستروجين في الفئران حوالي 0.06% مقارنةً بالإستراديول . [ 12 ] [ 13 ] وللمقارنة، بلغت ألفة التاموكسيفين والأفيموكسيفين (4-هيدروكسي تاموكسيفين ) لمستقبلات الإستروجين في الفئران 1% و252% على التوالي مقارنةً بالإستراديول. [ 12 ] [ 13 ]

  • v
  • ت
  • هـ
مقارنة التجارب السريرية المبكرة مع مضادات الإستروجين لعلاج سرطان الثدي المتقدم
مضاد الإستروجينالجرعةسنين)معدل الاستجابةالآثار الجانبية
إيثاموكسي تريفيتول500-4500 ملغ/يوم196025%نوبات ذهانية حادة
كلوميفين100-300 ملغ/يوم1964–197434%مخاطر الإصابة بإعتام عدسة العين
نافوكسيدين180-240 ملغ/يوم197631%إعتام عدسة العين ، داء السماك ، رهاب الضوء
تاموكسيفين20-40 ملغ/يوم1971–197331%نقص الصفيحات العابر أ
الهوامش: أ = "الميزة الخاصة لهذا الدواء هي انخفاض نسبة حدوث الآثار الجانبية المزعجة (25)." "كانت الآثار الجانبية عادةً طفيفة (26)." المصادر: [ 14 ] [ 15 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 فيشر جيه، غانيلين سي آر، روتيلا دي بي (15 أكتوبر 2012). اكتشاف المخدرات على أساس التناظرية الثالث . جون وايلي وأولاده. ص  5 –. رقم ISBN 978-3-527-65110-8.
  2. 1 2 3 4 ماكسيموف بي واي، ماكدانيال آر إي، جوردان في سي (23 يوليو 2013). "اكتشاف ودراسة علم الأدوية للإستروجينات غير الستيرويدية ومضادات الإستروجين" . تاموكسيفين: دواء رائد في علاج سرطان الثدي . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 7–. ISBN  978-3-0348-0664-0.
  3. 1 2 3 جوردان، في سي، وكوخ، آر، وليبرمان، إم إي (1986). "علاقات التركيب والنشاط للإستروجينات غير الستيرويدية ومضادات الإستروجين" . في: جوردان، في سي (محرر). عمل الإستروجين/مضاد الإستروجين وعلاج سرطان الثدي . مطبعة جامعة ويسكونسن. ص 28، 154. ISBN  978-0-299-10480-1.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 جوردان، في سي (27 مايو 2013). "قرن من فك شفرة آليات التحكم في عمل الإستروجين في سرطان الثدي: أصول العلاج الموجه والوقاية الكيميائية" . في جوردان، في سي (محرر). عمل الإستروجين، ومعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية، وصحة المرأة: التقدم والوعد . وورلد ساينتيفيك. ص 7، 112. ISBN  978-1-84816-959-3.
  5. ↑ كليمنس إل جي (15 نوفمبر 2012). "فرضية الأروماتة 1970-1990" . في: بالتازار ج، بول ج (محرران). أروماتاز ​​الدماغ، الإستروجينات، والسلوك . مطبعة جامعة أكسفورد، الولايات المتحدة الأمريكية. ص 161 وما بعدها. ISBN  978-0-19-984119-6.
  6. 1 2 ويكلينج إيه إي (5 فبراير 2010). "مضاد الإستروجين النقي" . في جوردن في سي، فور بي جيه (محرران). العلاج الهرموني في سرطان الثدي والبروستاتا . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 4، 161. ISBN  978-1-59259-152-7.
  7. 1 2 3 4 هاربر إم جي (1968). “التحكم الدوائي في الإنجاب عند النساء”. التقدم في أبحاث الأدوية / Fortschritte der Arzneimittelforschung / Progrès des recherches pharmaceutiques . المجلد. 12. الصفحات من 47 إلى 136. دوى : 10.1007/978-3-0348-7065-8_2 . رقم ISBN   978-3-0348-7067-2PMID 4892528​​ {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  8. 1 2 3 برات دبليو بي (1994). "محددات الاستجابة للأدوية" . أدوية السرطان . مطبعة جامعة أكسفورد. ص 21 وما يليها. ISBN  978-0-19-506739-2.
  9. 1 2 3 جراديشار دبليو جيه، جوردون في سي (15 يناير 1999). "علم الأدوية واستخدام مضادات الإستروجين في علاج سرطان الثدي والوقاية الكيميائية منه" . في ماني أ (محرر). غدد سرطان الثدي . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 286-287 . ISBN  978-1-59259-699-7.
  10. ↑ بارل، ف. ف. (1 يناير 2000). "مقدمة" . الإستروجينات، ومستقبلات الإستروجين، وسرطان الثدي . دار نشر IOS. الصفحات 13 وما بعدها. ISBN  978-0-9673355-4-4.
  11. ↑ رافينا إي (11 يناير 2011). تطور اكتشاف الأدوية: من الطب التقليدي إلى الأدوية الحديثة . جون وايلي وأولاده. ص 178 وما بعدها. ISBN  978-3-527-32669-3.
  12. 1 2 تشاندير إس كيه، ساهوتا إس إس، إيفانز تي آر، لقماني واي إيه (ديسمبر 1993). "التقييم البيولوجي لمضادات الإستروجين الجديدة لعلاج سرطان الثدي". مجلة مراجعات نقدية في علم الأورام وأمراض الدم . 15 (3): 243-269 . doi : 10.1016/1040-8428(93)90044-5 . PMID 8142059 . 
  13. 1 2 كيلسي دبليو آر، غراري جونيور إل إي (6 ديسمبر 2012). "مُختلّات الغدد الصماء: تأثيراتها على مستقبلات هرمونات الستيرويد الجنسية والتطور الجنسي" . في كافلوك آر جيه، داستون جي بي (محرران). سمية الأدوية في التطور الجنيني II: تطورات في فهم آليات العيوب الخلقية: فهم آليات المواد السامة لتطور الإنسان . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 437–. ISBN  978-3-642-60447-8.
  14. ↑ جينسن إي في، جوردان في سي (يونيو 2003). "مستقبل الإستروجين: نموذج للطب الجزيئي" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 9 (6): 1980-1989 . PMID 12796359 . 
  15. ↑ هاول أ، جوردان ف.س. (2013). "العلاج المساعد المضاد للهرمونات". في كريج ج.ف. (محرر). عمل الإستروجين، ومعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية، وصحة المرأة: التقدم والوعد . وورلد ساينتيفيك. ص 229-254 . doi : 10.1142/9781848169586_0010 . ISBN  978-1-84816-959-3.