ثنائي إيثيل ستيلبيسترول

📅 آخر تحديث: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 8 صور
الموسوعة الحرة
ثنائي إيثيل ستيلبيسترول
البيانات السريرية
أسماء أخرىديس؛ ستيلبويسترول. ستيلبيسترول. ( هـ ) -11,12-ثنائي إيثيل-4,13-ستيلبنديول
AHFS / Drugs.comمعلومات تفصيلية للمستهلك عن Micromedex

فئة الحمل
  • إكس
طرق
الإدارة		عن طريق الفم ، مهبلي ، موضعي ، وريدي ، وحقن عضلي ( كإستر )
فئة الدواءالاستروجين غير الستيرويدي
رمز ATC
  • G03CB02 ( منظمة الصحة العالمية ) G03CC05 ( منظمة الصحة العالمية )، L02AA01 ( منظمة الصحة العالمية )
بيانات الحركية الدوائية
التوافر البيولوجيجيد الامتصاص [1]
ربط البروتين>95% [2]
الاسْتِقْلابالهيدروكسيل ، الأكسدة ، الجلوكورونيد [1] [2] [3]
المستقلبات• ( Z , Z )-دينسترول [1]
• باروكسيبروبيون [1]
• جلوكورونيدات [2] [3]
نصف عمر الإزالة24 ساعة [1] [4]
إفرازالبول والبراز [ 2] [3]
المعرفات
  • 4,4'-[(3E ) -هيكس-3-إين-3,4-دييل]ديفينول
رقم CAS
  • 56-53-1 يفحصي
معرف PubChem
  • 448537
IUPHAR/BPS
  • 2801
بنك المخدرات
  • DB00255 يفحصي
كيم سبايدر
  • 395306 يفحصي
جامعة يوني
  • 731DCA35BT
كيج
  • د00577 يفحصي
تشيبي
  • تشيبي:41922 يفحصي
المختبر الكيميائي الأوروبي
  • الكيمياء الحيوية الأوروبية 411 يفحصي
لوحة معلومات CompTox ( EPA )
  • رقم تعريف DTXSID3020465
بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية100.000.253
البيانات الكيميائية والفيزيائية
صيغةج 18 ح 20 أ 2
الكتلة المولية268.356  جرام مول -1
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )
  • صورة تفاعلية
  • Oc2ccc(/C(=C(/c1ccc(O)cc1)CC)CC)cc2
  • إنشي = 1S/C18H20O2/c1-3-17(13-5-9-15(19)10-6-13)18(4-2)14-7-11-16(20)12-8-14/h5-12,19-20H,3-4H2,1-2H3/b18-17+ يفحصي
  • المفتاح:RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N يفحصي
  (يؤكد)

ثنائي إيثيل ستيلبيسترول ( DES )، المعروف أيضًا باسم ستيلبيسترول أو ستيلبوستيرول ، هو دواء إستروجين غير ستيرويدي ، نادرًا ما يستخدم في الوقت الحاضر. [5] [6] [7] في الماضي، كان يستخدم على نطاق واسع لمجموعة متنوعة من المؤشرات، بما في ذلك دعم الحمل لأولئك الذين لديهم تاريخ من الإجهاض المتكرر ، والعلاج الهرموني لأعراض انقطاع الطمث ونقص هرمون الاستروجين ، وعلاج سرطان البروستاتا وسرطان الثدي ، واستخدامات أخرى. [5] بحلول عام 2007، تم استخدامه فقط في علاج سرطان البروستاتا وسرطان الثدي. [8] في عام 2011، أبلغ هوفر وزملاؤه عن النتائج الصحية السلبية المرتبطة بـ DES بما في ذلك العقم والإجهاض والحمل خارج الرحم وتسمم الحمل والولادة المبكرة وولادة جنين ميت ووفاة الرضيع وانقطاع الطمث قبل سن 45 وسرطان الثدي وسرطان عنق الرحم وسرطان المهبل . [9] في حين يتم تناوله عادة عن طريق الفم ، كان DES متاحًا للاستخدام بطرق أخرى أيضًا، على سبيل المثال، عن طريق المهبل ، والموضعي ، والحقن .

DES هو هرمون الاستروجين ، أو ناهض لمستقبلات هرمون الاستروجين ، والهدف البيولوجي للإستروجينات مثل استراديول . [7] وهو هرمون استروجين صناعي وغير ستيرويدي من مجموعة ستيلبيسترول ، ويختلف عن هرمون الاستروجين الطبيعي استراديول في نواحٍ مختلفة. [7] وبالمقارنة مع استراديول، فإن DES يحسن التوافر البيولوجي بشكل كبير عند تناوله عن طريق الفم، وهو أكثر مقاومة لعملية التمثيل الغذائي ، ويظهر تأثيرات متزايدة نسبيًا في أجزاء معينة من الجسم مثل الكبد والرحم . [7] تؤدي هذه الاختلافات إلى زيادة خطر الإصابة بجلطات الدم ومشاكل القلب والأوعية الدموية وبعض الآثار السلبية الأخرى. [7]

تم اكتشاف DES في عام 1938 وتم تقديمه للاستخدام الطبي في عام 1939. [10] [11] من حوالي عام 1940 إلى عام 1971، تم إعطاء الدواء للنساء الحوامل معتقدين بشكل خاطئ أنه سيقلل من خطر حدوث مضاعفات الحمل والخسائر. [10] في عام 1971، تبين أن DES يسبب سرطان الخلايا الصافية ، وهو ورم مهبلي نادر ، لدى أولئك الذين تعرضوا لهذا الدواء في الرحم . [10] [5] سحبت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بعد ذلك الموافقة على DES كعلاج للنساء الحوامل. [10] [5] أشارت الدراسات المتابعة إلى أن DES لديه أيضًا القدرة على التسبب في مجموعة متنوعة من المضاعفات الطبية الضارة الكبيرة خلال حياة المعرضين (العقم على سبيل المثال). [10] [12]

يوصي المعهد الوطني للسرطان في الولايات المتحدة [13] بإجراء فحوصات طبية خاصة بشكل منتظم للأطفال المولودين لأمهات تناولن عقار ديس. يُشار إلى الأفراد الذين تعرضوا لعقار ديس أثناء حمل أمهاتهم عادةً باسم "بنات ديس" و"أبناء ديس". [10] [14] منذ اكتشاف التأثيرات السامة لعقار ديس، تم إيقافه إلى حد كبير ولم يعد يُطرح في الأسواق الآن. [10] [15]

الاستخدامات الطبية

تم استخدام DES في الماضي للمؤشرات التالية: [5] [ مطلوب اقتباسات إضافية ]

تم استخدام DES بجرعة تتراوح من 0.2 إلى 0.5 مجم / يوم في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث . [27] [5]

لا يزال الاهتمام باستخدام DES لعلاج سرطان البروستاتا مستمرًا حتى اليوم. [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [ اقتباسات مفرطة ] ومع ذلك، فقد تم الترويج لاستخدام هرمونات الاستروجين المتطابقة بيولوجيًا عن طريق الحقن مثل فوسفات بولي استراديول لصالح هرمونات الاستروجين الاصطناعية عن طريق الفم مثل DES نظرًا لانخفاض خطر السمية القلبية الوعائية لديها. [35] [32] [34] بالإضافة إلى سرطان البروستاتا، لا يزال هناك بعض الاهتمام باستخدام DES لعلاج سرطان الثدي اليوم أيضًا. [36] [37] ومع ذلك، وعلى غرار حالة سرطان البروستاتا، تم تقديم حجج [38] لاستخدام هرمونات الاستروجين المتطابقة بيولوجيًا مثل استراديول بدلاً من DES لعلاج سرطان الثدي. [36] [38]

يعتبر تناول الدياتوميدين عن طريق الفم بجرعة 0.25 إلى 0.5 مجم/يوم فعالاً في علاج الهبات الساخنة عند الرجال الذين يخضعون لعلاج الحرمان من الأندروجين لسرطان البروستاتا. [39]

على الرغم من استخدام DES لدعم الحمل، فقد تبين لاحقًا أنه غير فعال لهذا الاستخدام وأنه في الواقع ضار. [40] [41] [42] [43]

تأثيرات جانبية

عند تناول أكثر من 1 ملغ/يوم، يرتبط DES بمعدلات عالية من الآثار الجانبية بما في ذلك الغثيان والقيء وعدم الراحة في البطن والصداع والانتفاخ (حدوث يتراوح بين 15-50 % ). [44]

تغيرات الثدي وتأنيثه

غالبًا ما يكون تصبغ الهالة المحيطة بالثدي داكنًا جدًا وأسود تقريبًا مع علاج DES. [5] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] يكون التصبغ الذي يحدث مع هرمونات الاستروجين الاصطناعية مثل DES أكبر بكثير من التصبغ الذي يحدث مع هرمونات الاستروجين الطبيعية مثل استراديول . [5] [45] آلية الاختلاف غير معروفة. [5] تم الإبلاغ عن أن البروجستينات مثل هيدروكسي بروجسترون كابروات تقلل من فرط تصبغ الحلمة الناجم عن علاج هرمون الاستروجين بجرعات عالية. [52]

وقد وجد أن مادة DES تنتج معدلات عالية من تضخم الثدي (نمو الثدي) تتراوح بين 41 إلى 77% لدى الرجال الذين عولجوا بها لعلاج سرطان البروستاتا. [53]

جلطات الدم ومشاكل القلب والأوعية الدموية

في دراسات أجريت على DES كشكل من أشكال العلاج بالإستروجين بجرعات عالية لمرضى سرطان البروستاتا ، ارتبطت باعتلالات قلبية وعائية ووفيات كبيرة . [29] [5] يعتمد الخطر على الجرعة. [29] ارتبطت جرعة 5 ملغ / يوم من DES بزيادة بنسبة 36٪ في الوفيات غير المرتبطة بالسرطان (معظمها أمراض القلب والأوعية الدموية). [29] بالإضافة إلى ذلك، هناك نسبة حدوث تصل إلى 15٪ من الانسداد الوريدي الخثاري . [54] ارتبطت جرعة 3 ملغ / يوم من DES بوقوع الانسداد الخثاري بنسبة 9.6 إلى 17٪، مع حدوث مضاعفات القلب والأوعية الدموية بنسبة 33.3٪. [29] ارتبطت جرعة أقل من 1 ملغ / يوم من DES بمعدل وفاة بسبب الأحداث القلبية الوعائية بنسبة 14.8٪ (مقارنة بنسبة 8.3٪ لاستئصال الخصية وحدها). [29]

تأثيرات أخرى طويلة المدى

وقد ارتبطت مادة DES بمجموعة متنوعة من الآثار السلبية طويلة المدى لدى النساء اللاتي عولجن بها أثناء الحمل، و/أو لدى أطفالهن، بما في ذلك زيادة خطر ما يلي: [40]

وجدت دراسة شاملة أجريت على الحيوانات في عام 1993 عددًا كبيرًا من الآثار الضارة الناجمة عن DES مثل (ولكن ليس على سبيل الحصر)

تكشف دراسات القوارض عن سرطانات الجهاز التناسلي الأنثوي وتشوهات تصل إلى الجيل F2 ، وهناك دليل على آثار ضارة مثل الدورات الشهرية غير المنتظمة بين الجنسين في أحفاد أمهات DES. [57] بالإضافة إلى ذلك، تشير الأدلة أيضًا إلى تأثيرات عبر الأجيال في أبناء F2، مثل الخنوثة . [58] ومع ذلك، في هذا الوقت، لا يتم فهم مدى تأثيرات DES عبر الأجيال في البشر بشكل كامل. [ بحاجة لمصدر ]

جرعة زائدة

تم تقييم DES في الماضي في الدراسات السريرية بجرعات عالية للغاية تصل إلى 1500 إلى 5000 مجم / يوم. [36] [59] [60]

علم الأدوية

الديناميكية الدوائية

النشاط الاستروجيني

DES هو هرمون الاستروجين ؛ على وجه التحديد، فهو ناهض كامل قوي للغاية لكلا مستقبلات هرمون الاستروجين ( ERs). [61] [62] وله ما يقرب من 468٪ و 295٪ من تقارب استراديول في ERα و ERβ ، على التوالي. [63] ومع ذلك، تم الإبلاغ عن قيم EC 50 البالغة 0.18 نانومول و 0.06 نانومول من DES لـ ERα و ERβ، على التوالي، مما يشير إلى أنه على الرغم من تقارب ارتباطه بالمستقبلين، إلا أنه يفضل عدة مرات تنشيط ERβ على ERα. [64] بالإضافة إلى ERs النووية، فإن DES هو ناهض لمستقبل هرمون الاستروجين المقترن بالبروتين G (GPER)، وإن كان بتقارب منخفض نسبيًا (~1000 نانومول). [65] ينتج DES جميع التأثيرات البيولوجية نفسها المنسوبة إلى هرمونات الاستروجين الطبيعية مثل الاستراديول. [ 66] [67] ويشمل ذلك التأثيرات في الرحم والمهبل والغدد الثديية والغدة النخامية والأنسجة الأخرى . [66] [67] [68] [69]

جرعة 1 ملغ/يوم من DES تعادل تقريبًا جرعة 50 ميكروغرام/يوم من إيثينيل إستراديول من حيث الفعالية الإستروجينية الجهازية. [1] [4] وعلى غرار إيثينيل إستراديول ، يظهر DES تأثيرًا واضحًا وقويًا بشكل غير متناسب على تخليق بروتين الكبد . [7] في حين أن فعاليته الإستروجينية الجهازية كانت حوالي 3.8 أضعاف فعالية إستروبيبات (كبريتات الإسترون بيبيرازين)، والتي لها فعالية مماثلة لإستراديول الميكرونيزد ، كانت الفعالية الإستروجينية الكبدية لـ DES 28 ضعفًا من فعالية إستروبيبات (أو حوالي 7.5 ضعف فعالية أقوى لجرعة ذات تأثير إستروجيني جهازي مكافئ). [1]

يحتوي DES على ثلاث آليات عمل على الأقل في علاج سرطان البروستاتا. [70] فهو يثبط إنتاج الأندروجين التناسلي وبالتالي مستويات الأندروجين المتداولة بسبب تأثيراته المضادة للغدد التناسلية ؛ كما أنه يحفز إنتاج الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي الكبدي (SHBG)، وبالتالي زيادة مستويات SHBG المتداولة وتقليل الجزء الحر من هرمون التستوستيرون والديهيدروتستوستيرون ( DHT) في الدورة الدموية ؛ وقد يكون له تأثيرات سامة مباشرة في الخصيتين وغدة البروستاتا . [70] كما وجد أن DES يقلل من تخليق الحمض النووي بجرعات عالية. [70]

DES هو هرمون الاستروجين طويل المفعول، مع احتباس نووي لمدة 24 ساعة تقريبًا. [71] [72]

  • ف
  • ت
  • هـ
الفعالية النسبية للإستروجينات عن طريق الفم
الاستروجين HFتلميح حول الهبات الساخنة في ايتلميح عن الظهارة المهبلية جامعة كاليفورنياالكالسيوم في البول هرمون FSHأداة تلميح هرمون منشط للجريب اليسارأداة إرشادية للهرمون الملوتن البروتين الدهني مرتفع الكثافةتلميح عن البروتين الدهني عالي الكثافة- جتلميح الكولسترول ش ب جتلميح عن الجلوبيولين المرتبط بالهرمونات الجنسية سي بي جيتلميح عن الجلوبيولين المرتبط بالكورتيكوستيرويد أيه جي تيأداة تلميح الأنجيوتنسينوجين الكبد
استراديول 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
استرون ؟ ؟ ؟ 0.3 0.3 ؟ ؟ ؟ ؟ ؟
استريول 0.3 0.3 0.1 0.3 0.3 0.2 ؟ ؟ ؟ 0.67
كبريتات الاسترون ؟ 0.9 0.9 0.8–0.9 0.9 0.5 0.9 0.5–0.7 1.4–1.5 0.56–1.7
الاستروجينات المترافقة 1.2 1.5 2.0 1.1–1.3 1.0 1.5 3.0–3.2 1.3–1.5 5.0 1.3–4.5
كبريتات الإيكويلين ؟ ؟ 1.0 ؟ ؟ 6.0 7.5 6.0 7.5 ؟
إيثينيل استراديول 120 150 400 60–150 100 400 500-600 500-600 350 2.9–5.0
ثنائي إيثيل ستيلبيسترول ؟ ؟ ؟ 2.9–3.4 ؟ ؟ 26–28 25–37 20 5.7–7.5
المصادر والحواشي
ملاحظات: القيم هي نسب، مع اعتبار الإستراديول معيارًا (أي 1.0). الاختصارات: HF = تخفيف الهبات الساخنة سريريًا . VE = زيادة انتشار الظهارة المهبلية . UCa = انخفاض في UCaأداة تلميح الكالسيوم البولي. FSH = قمع FSHهرمون تحفيز الجريباتالمستويات. LH = قمع LHأداة تلميح الهرمون الملوتنمستويات. HDL - C و SHBG و CBG و AGT = زيادة في مستويات هذه البروتينات الكبدية في المصل . الكبد = نسبة التأثيرات الإستروجينية للكبد إلى التأثيرات الإستروجينية العامة/الجهازية (الهبات الساخنة/ الجونادوتروبين ). المصادر: انظر القالب.
  • ف
  • ت
  • هـ
فاعلية الإستروجينات الفموية [مصادر البيانات 1]
مُجَمَّع الجرعة لاستخدامات محددة (ملغ عادة) [أ]
[ب] ETD [ب] EPD MSD [ب] MSD [ج] معرف الكائن [ج] TSD [ج]
استراديول (غير مجهري) 30 ≥120–300 120 6 - -
استراديول (ميكرونيزد) 6-12 60–80 14–42 1-2 >5 >8
استراديول فاليرات 6-12 60–80 14–42 1-2 - >8
بنزوات استراديول - 60–140 - - - -
استريول ≥20 120-150 [د] 28–126 1-6 >5 -
سكسينات استريول - 140-150 [د] 28–126 2-6 - -
كبريتات الاسترون 12 60 42 2 - -
الاستروجينات المترافقة 5-12 60–80 8.4–25 0.625–1.25 >3.75 7.5
إيثينيل استراديول 200 ميكروجرام 1-2 280 ميكروجرام 20-40 ميكروجرام 100 ميكروجرام 100 ميكروجرام
ميسترانول 300 ميكروجرام 1.5–3.0 300-600 ميكروجرام 25-30 ميكروجرام >80 ميكروجرام -
كوينسترول 300 ميكروجرام 2-4 500 ميكروجرام 25-50 ميكروجرام - -
ميثيل استراديول - 2 - - - -
ثنائي إيثيل ستيلبيسترول 2.5 20–30 11 0.5–2.0 >5 3
ديبروبيونات ديس - 15–30 - - - -
دينسترول 5 30-40 42 0.5–4.0 - -
داي أسيتات دينسترول 3-5 30–60 - - - -
هيكسترول - 70–110 - - - -
كلوروتريانيزين - >100 - - >48 -
ميثالينستريل - 400 - - - -
المصادر والحواشي:
  1. ^ [73] [74 ] [75] [ 76] [77] [78 ] [79] [80] [ 81] [82] [83] [84] [ 85] [ 86] [87] [88] [ 89] [90] [91]
  1. ^ يتم إعطاء الجرعات بالملليجرام ما لم يتم ذكر خلاف ذلك.
  2. ^ abc يتم تناول الجرعة كل 2 إلى 3 أسابيع
  3. ^ abc الجرعة اليومية
  4. ^ أ ب مقسمة على جرعات، 3 مرات في اليوم؛ تكاثر غير منتظم وغير نمطي.
  • ف
  • ت
  • هـ
قوة ومدة حقن هرمون الاستروجين غير الستيرويدي
الاستروجين استمارة الأسماء التجارية الرئيسية EPD (14 يومًا) مدة
ثنائي إيثيل ستيلبيسترول (DES) محلول الزيت ميسترول 20 ملغ 1 ملغ ≈ 2-3 أيام؛ 3 ملغ ≈ 3 أيام
ديبروبيونات ثنائي إيثيل ستيلبيسترول محلول الزيت سيرين ب 12.5-15 ملغ 2.5 ملغ ≈ 5 أيام
تعليق مائي ؟ 5 ملغ ؟ ملجم = 21-28 يومًا
ديمسترول ( DES ثنائي ميثيل الأثير) محلول الزيت مستودع-سيرين، مستودع-أوسترومون، ريتالون ريتارد 20-40 ملغ ؟
فوسفيسترول ( DES ثنائي الفوسفات) أ محلول مائي هونفان ؟ <1 يوم
داي أسيتات دينسترول تعليق مائي فارماسيرول-كريستال معلق 50 ملغ ؟
ديبروبيونات هيكسترول محلول الزيت هورمون إيسترول، ريتالون أوليوسوم 25 ملغ ؟
هيكسترول ثنائي الفوسفات أ محلول مائي سيتوستيسين، فارمسترين، ريتالون أكواسوم ؟ قصير جدا
ملحوظة: جميعها عن طريق الحقن العضلي ما لم يُذكر خلاف ذلك. الحواشي: أ = عن طريق الحقن الوريدي . المصادر: انظر القالب.

تأثيرات مضادة للغدد التناسلية

مستويات هرمون التستوستيرون بدون علاج ومع هرمونات الاستروجين المختلفة لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا. [92] تم إجراء التحديدات باستخدام اختبار المناعة الإشعاعية المبكر (RIA). [92] المصدر هو Shearer et al. (1973). [92]
مستويات هرمون التستوستيرون مع الدواء الوهمي و0.2 إلى 5 ملغ/يوم من ثنائي إيثيل ستيلبسترول (DES) لمدة 6 أشهر لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا. [93] تم إجراء التحديدات باستخدام اختبار المناعة الإشعاعية (RIA). [93] كان المصدر هو كينت وآخرون (1973). [93]

بسبب نشاطه الإستروجيني، فإن DES له تأثيرات مضادة للغدد التناسلية . [83] [70] [94] [95] أي أنه يمارس ردود فعل سلبية على محور تحت المهاد - الغدة النخامية - الغدد التناسلية (محور HPG)، ويثبط إفراز الغدد التناسلية ، والهرمون الملوتن (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH)، ويثبط إنتاج الهرمونات الجنسية وكذلك إنتاج الأمشاج أو نضوجها في الغدد التناسلية . [83] [70] [94] [95] وجدت دراسة حول تثبيط التبويض أن تناول 5 مجم/يوم من DES عن طريق الفم كان فعالاً بنسبة 92%، مع حدوث التبويض في دورة واحدة فقط. [96] [90] يعمل DES باستمرار على قمع مستويات هرمون التستوستيرون لدى الرجال إلى نطاق الإخصاء (<50 نانوجرام/ديسيلتر) في غضون أسبوع إلى أسبوعين بجرعات 3 مجم/يوم وما فوق. [83] [95] [97] وعلى العكس من ذلك، فإن جرعة 1 ملغ/يوم من DES غير قادرة على قمع مستويات هرمون التستوستيرون بالكامل إلى نطاق الإخصاء لدى الرجال، والتي غالبًا ما تستقر بدلاً من ذلك عند مستويات أعلى قليلاً من مستويات الإخصاء (>50 نانوجرام/ديسيلتر). [29] [70] [94] ومع ذلك، فقد ورد أيضًا أن جرعة 1 ملغ/يوم من DES تؤدي إلى قمع مستويات هرمون التستوستيرون بنسبة 50% تقريبًا، وإن كان ذلك مع وجود تباين واسع بين الأفراد . [83] [98] وقد قيل إن جرعات DES التي تقل عن 1 ملغ/يوم ليس لها تأثير على مستويات هرمون التستوستيرون. [83] ومع ذلك، فقد وجد أن إضافة جرعة "منخفضة للغاية" تبلغ 0.1 ملغ/يوم من DES إلى أسيتات السيبروتيرون تؤدي إلى تأثير مضاد للغدد التناسلية تآزري وقمع مستويات هرمون التستوستيرون إلى نطاق الإخصاء لدى الرجال. [99] [100] [101] إن تناول DES بجرعة 3 مجم/يوم له تأثير مماثل لقمع هرمون التستوستيرون كما هو الحال مع جرعة 300 مجم/يوم، مما يشير إلى أن قمع مستويات هرمون التستوستيرون يصل إلى الحد الأقصى عند 3 مجم/يوم. [102]

أنشطة أخرى

بالإضافة إلى مستقبلات هرمون الاستروجين، وجدت دراسة في المختبر أن DES يمتلك أيضًا نشاطًا، وإن كان ضعيفًا نسبيًا، في مجموعة متنوعة من مستقبلات هرمون الستيرويد الأخرى . [64] في حين وجدت الدراسة قيم EC 50 تبلغ 0.18 نانومول و 0.06 نانومول من DES لـ ERα وERβ، على التوالي، أظهر الدواء نشاطًا جلوكوكورتيكويدًا كبيرًا عند تركيز 1 ميكرومول تجاوز تركيز 0.1 نانومول ديكساميثازون ، بالإضافة إلى عداء كبير لمستقبلات الأندروجين والبروجسترون والقشرانيات المعدنية (تثبيط بنسبة 75٪ و85٪ و50٪ لتحفيز التحكم الإيجابي، على التوالي، وكلها عند تركيز 1 ميكرومول). [64] كما أظهر أيضًا تثبيطًا بنسبة 25٪ تقريبًا لتنشيط PPARγ و LXRα عند تركيز 10 ميكرومول. [64] ذكر الباحثون أنهم، على حد علمهم، كانوا أول من أبلغ عن مثل هذه الأفعال التي يقوم بها DES، وافترضوا أن هذه الأفعال قد تكون متورطة في التأثيرات السريرية لـ DES، على سبيل المثال، في سرطان البروستاتا (خاصة حيث يتم استخدام جرعات عالية بشكل خاص من DES). [64] ومع ذلك، فقد لاحظوا أيضًا أن أهمية الأنشطة تتطلب مزيدًا من الدراسة في النماذج الحيوانية بجرعات ذات صلة دوائية . [64]

تم التعرف على DES باعتباره مضادًا لجميع الأنماط الثلاثة لمستقبلات الاستروجين المرتبطة (ERRs)، ERRα و ERRβ و ERRγ . [103] [104] يحدث تثبيط نصف الحد الأقصى عند تركيز حوالي 1 ميكرومولر. [104]

الحركية الدوائية

يتم امتصاص DES جيدًا عند تناوله عن طريق الفم . [1] مع جرعة فموية تبلغ 1 مجم / يوم من DES، تراوحت مستويات البلازما من DES بعد 20 ساعة من آخر جرعة بين 0.9 و 1.9 نانوجرام / مل (3.4 إلى 7.1 نانومول / لتر). [1] يبدو أن الإعطاء تحت اللسان لـ DES له نفس القوة الإستروجينية تقريبًا لـ DES عن طريق الفم عند النساء. [105] تمت دراسة DES داخل الرحم لعلاج نقص تنسج الرحم . [106] يُعتقد أن DES عن طريق الفم يحتوي على حوالي 17 إلى 50٪ من القوة الإستروجينية السريرية لـ DES عن طريق الحقن. [107]

يبلغ عمر النصف لتوزيع DES 80 دقيقة. [1] ليس له أي تقارب مع SHBG أو الجلوبيولين المرتبط بالكورتيكوستيرويد ، وبالتالي لا يرتبط بهذه البروتينات في الدورة الدموية. [108] يكون ارتباط DES ببروتينات البلازما أكبر من 95٪. [ 2 ]

تشكل عملية هيدروكسيل الحلقات العطرية لـ DES والاقتران اللاحق للسلاسل الجانبية الإيثيلية ما بين 80 إلى 90% من استقلاب DES ، بينما تشكل الأكسدة النسبة المتبقية من 10 إلى 20% وتهيمن عليها تفاعلات الاقتران. [2] [3] يتكون اقتران DES من الجلوكورونيد ، بينما تشمل الأكسدة نزع الهيدروجين إلى ( Z ، Z )-dienestrol . [1] [2] [3] ومن المعروف أيضًا أن الدواء ينتج باروكسيبروبيون كمستقلب . [109] ينتج DES وسطاء تفاعليين مؤقتين يشبهون الكينون يسببان تلفًا خلويًا وجينيًا ، مما قد يساعد في تفسير التأثيرات المسرطنة المعروفة لـ DES في البشر. [1] ومع ذلك، تشير أبحاث أخرى إلى أن التأثيرات السامة لـ DES قد تكون ببساطة بسبب فرط تنشيط مستقبلات الإندوبلازم. [110] على النقيض من استراديول ، لا تخضع المجموعات الهيدروكسيلية في DES للأكسدة إلى مكافئ شبيه بالإسترون . [111]

يبلغ عمر النصف للإزالة لـ DES 24 ساعة. [1] تفرز مستقلبات DES في البول والبراز . [2] [3]

كيمياء

التركيبات الكيميائية للإستراديول وDES. [112] لاحظ الحفاظ على مجموعتي الهيدروكسيل في DES والمسافة المتشابهة بينهما بالنسبة للإستراديول، وهو أمر ملحوظ عندما نعتبر أن DES تم اكتشافه بالصدفة. [112] [113] [114]

ينتمي DES إلى مجموعة مركبات ستيلبيسترول (4،4'-ديهيدروكسي ستيلبين ). [115] وهو نظير غير ستيرويدي مفتوح الحلقة للإستروجين الستيرويدي استراديول . [112] يمكن تحضير DES من الأنيثول ، والذي يحدث أيضًا أنه إستروجيني ضعيف. [115] [116] [114] [113] تم نزع ميثيل الأنيثول لتكوين أنول وأنول ثم ثنائي الترابط تلقائيًا إلى ديانول وهيكسترول ، مع تصنيع DES لاحقًا عن طريق التعديل البنيوي للهيكسترول. [115] [116] [114] [113] كما هو موضح من خلال علم البلورات بالأشعة السينية ، فإن الأبعاد الجزيئية لـ DES متطابقة تقريبًا مع أبعاد استراديول، خاصة فيما يتعلق بالمسافة بين مجموعات الهيدروكسيل الطرفية . [113]

تاريخ

توليف

تم تصنيع DES لأول مرة في أوائل عام 1938 بواسطة ليون جولبرج، الذي كان آنذاك طالب دراسات عليا لدى السير روبرت روبنسون في مختبر دايسون بيرينز بجامعة أكسفورد . استند بحث جولبرج إلى عمل ويلفريد لوسون في معهد كورتولد للكيمياء الحيوية، (بقيادة السير إدوارد تشارلز دودز في كلية الطب بمستشفى ميدلسكس والتي تعد الآن جزءًا من كلية لندن الجامعية ). نُشر تقرير عن تصنيعه في مجلة Nature في 5 فبراير 1938. [117] [118] [119]

تم تمويل أبحاث DES من قبل مجلس البحوث الطبية في المملكة المتحدة (MRC) ، والذي كان لديه سياسة ضد براءات الاختراع للأدوية التي تم اكتشافها باستخدام الأموال العامة. ولأنها لم تكن حاصلة على براءة اختراع، فقد تم إنتاج DES من قبل أكثر من 200 شركة أدوية وكيميائية في جميع أنحاء العالم. [ بحاجة لمصدر ]

الاستخدام السريري

تم تسويق DES لأول مرة للاستخدام الطبي في عام 1939. [11] تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في 19 سبتمبر 1941، في أقراص تصل إلى 5 ملغ لأربعة مؤشرات: التهاب المهبل السيلاني ، التهاب المهبل الضموري ، أعراض انقطاع الطمث ، وقمع الرضاعة بعد الولادة لمنع احتقان الثدي. [119] تم إسقاط مؤشر التهاب المهبل السيلاني عندما أصبح المضاد الحيوي البنسلين متاحًا. منذ بدايته، كان الدواء مثيرًا للجدل للغاية. [120] [121]

في عام 1941، وجد تشارلز هوجينز وكلارنس هودجز في جامعة شيكاغو أن بنزوات الإستراديول وDES هما أول عقارين فعالين لعلاج سرطان البروستاتا النقيلي . [122] [123] كان DES أول عقار للسرطان. [124]

كانت عملية استئصال الخصية أو DES أو كليهما هي العلاج الأولي القياسي لسرطان البروستاتا المتقدم المصحوب بأعراض لأكثر من 40 عامًا، حتى تم اكتشاف أن منشط GnRH ليوبروريلين له فعالية مماثلة لـ DES بدون تأثيرات إستروجينية وتمت الموافقة عليه في عام 1985. [97]

من أربعينيات القرن العشرين وحتى أواخر الثمانينيات، تمت الموافقة من قِبل إدارة الغذاء والدواء على DES كعلاج بديل للإستروجين لحالات نقص الإستروجين مثل خلل تكون المبيض ، وفشل المبيض المبكر ، وبعد استئصال المبيض . [ بحاجة لمصدر ]

في الأربعينيات من القرن العشرين، تم استخدام DES خارج نطاق العلامة لمنع نتائج الحمل السلبية لدى النساء اللاتي لديهن تاريخ من الإجهاض. في 1 يوليو 1947، وافقت إدارة الغذاء والدواء على استخدام DES لهذا الغرض. تم منح أول موافقة من هذا القبيل لشركة بريستول مايرز سكويب ، مما يسمح باستخدام أقراص 25 مجم (ولاحقًا 100 مجم) من DES أثناء الحمل. تم منح الموافقات لشركات الأدوية الأخرى في وقت لاحق من نفس العام. [125] بدأ النظام الموصى به بجرعة 5 مجم يوميًا في الأسبوعين السابع والثامن من الحمل (من اليوم الأول من آخر فترة حيض)، وزاد كل أسبوعين بمقدار 5 مجم يوميًا حتى الأسبوع الرابع عشر، ثم زاد كل أسبوع بمقدار 5 مجم يوميًا من 25 مجم يوميًا في الأسبوع الخامس عشر إلى 125 مجم يوميًا في الأسبوع الخامس والثلاثين من الحمل. [126] كان DES يُعتبر في الأصل فعالًا وآمنًا لكل من المرأة الحامل والطفل النامي. تم تسويقه بقوة ووصفه بشكل روتيني. بلغت المبيعات ذروتها في عام 1953. [ بحاجة لمصدر ]

في أوائل الخمسينيات من القرن العشرين، قامت تجربة سريرية مزدوجة التعمية في جامعة شيكاغو بتقييم نتائج الحمل لدى النساء اللائي تم تعيينهن إما لتلقي DES أو عدم تلقيه. [127] أظهرت الدراسة عدم وجود فائدة من تناول DES أثناء الحمل؛ لم يتم تقليل نتائج الحمل السلبية لدى النساء اللائي تم إعطاؤهن DES. بحلول أواخر الستينيات، ذكرت ستة من سبعة كتب مدرسية رائدة في طب التوليد أن DES غير فعال في منع الإجهاض. [125] [128]

على الرغم من عدم وجود أدلة تدعم استخدام DES لمنع نتائج الحمل السلبية، فقد استمر إعطاء DES للنساء الحوامل خلال الستينيات. في عام 1971، أظهر تقرير نُشر في مجلة نيو إنجلاند الطبية وجود صلة محتملة بين DES وسرطان الخلايا الصافية المهبلية لدى الفتيات والنساء الشابات اللاتي تعرضن لهذا الدواء في الرحم . في وقت لاحق من نفس العام، أرسلت إدارة الغذاء والدواء نشرة دواء FDA إلى جميع الأطباء الأمريكيين تنصح بعدم استخدام DES للنساء الحوامل. كما أزالت إدارة الغذاء والدواء أيضًا منع الإجهاض كمؤشر لاستخدام DES وأضافت الحمل كموانع لاستخدام DES. [129] في 5 فبراير 1975، أمرت إدارة الغذاء والدواء بسحب أقراص 25 مجم و100 مجم من DES، اعتبارًا من 18 فبراير 1975. [130] عدد الأشخاص المعرضين لـ DES أثناء الحمل أو في الرحم خلال الفترة من 1940 إلى 1971 غير معروف، ولكن قد يصل إلى 2 مليون في الولايات المتحدة. كما تم استخدام DES في دول أخرى، وأبرزها فرنسا وهولندا وبريطانيا العظمى.

منذ الخمسينيات وحتى بداية السبعينيات، كان يتم وصف هرمون DES للفتيات قبل سن البلوغ لبدء البلوغ وبالتالي إيقاف النمو عن طريق إغلاق صفائح النمو في العظام. وعلى الرغم من ارتباطه الواضح بالسرطان، استمر الأطباء في التوصية بالهرمون لعلاج "الطول الزائد". [131]

في عام 1960، وجد أن DES أكثر فعالية من الأندروجينات في علاج سرطان الثدي المتقدم لدى النساء بعد انقطاع الطمث. [132] كان DES هو العلاج الهرموني المفضل لسرطان الثدي المتقدم لدى النساء بعد انقطاع الطمث حتى عام 1977، عندما وافقت إدارة الغذاء والدواء على عقار تاموكسيفين ، وهو منظم انتقائي لمستقبلات هرمون الاستروجين بفعالية مماثلة لـ DES ولكن آثار جانبية أقل. [133]

تشير العديد من المصادر من الأدبيات الطبية في السبعينيات والثمانينيات إلى أن DES كان يستخدم كمكون من مكونات العلاج الهرموني للنساء المتحولات جنسياً . [134] [135] [136]

في عام 1973، وفي محاولة لتقييد الاستخدام غير المسموح به لـ DES كوسيلة لمنع الحمل بعد الجماع (والتي أصبحت شائعة في العديد من خدمات الصحة الجامعية بعد نشر دراسة مؤثرة في عام 1971 في JAMA ) في حالات الطوارئ مثل الاغتصاب، تم إرسال نشرة دواء FDA إلى جميع الأطباء والصيادلة في الولايات المتحدة والتي ذكرت أن FDA وافقت، في ظل ظروف مقيدة، على استخدام DES كوسيلة لمنع الحمل بعد الجماع. [137]

في عام 1975، قالت إدارة الغذاء والدواء إنها لم تعطِ (ولم تعطِ أبدًا) موافقة لأي مصنع لتسويق DES كوسيلة لمنع الحمل بعد الجماع، ولكنها ستوافق على هذا المؤشر لحالات الطوارئ مثل الاغتصاب أو سفاح القربى إذا قدم المصنع ملصقًا للمريض وتغليفًا خاصًا كما هو موضح في القاعدة النهائية لإدارة الغذاء والدواء المنشورة في عام 1975. [138] لتثبيط الاستخدام غير المسموح به لـ DES كوسيلة لمنع الحمل بعد الجماع، قامت إدارة الغذاء والدواء في عام 1975 بإزالة أقراص DES 25 مجم من السوق وأمرت بتغيير ملصق الجرعات المنخفضة (5 مجم وأقل) من DES المعتمدة لمؤشرات أخرى إلى: "لا ينبغي استخدام منتج الدواء هذا كوسيلة لمنع الحمل بعد الجماع" بأحرف كبيرة على السطر الأول من نشرة معلومات وصف الطبيب وفي مكان بارز وواضح من الحاوية وملصق الكرتون. [130] [139] في ثمانينيات القرن العشرين، حل الاستخدام غير المسموح به لنظام Yuzpe من بعض حبوب منع الحمل الفموية المركبة المنتظمة محل الاستخدام غير المسموح به لـ DES كوسيلة لمنع الحمل بعد الجماع. [140]

في عام 1978، أزالت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تثبيط الرضاعة بعد الولادة لمنع احتقان الثدي من مؤشراتها المعتمدة لـ DES وغيره من هرمونات الإستروجين. [141] في التسعينيات، كانت المؤشرات المعتمدة الوحيدة لـ DES هي علاج سرطان البروستاتا المتقدم وعلاج سرطان الثدي المتقدم لدى النساء بعد انقطاع الطمث. توقفت آخر شركة مصنعة أمريكية متبقية لـ DES، وهي شركة Eli Lilly ، عن تصنيعه وتسويقه في عام 1997. [ بحاجة لمصدر ]

المحاكمات

تم استخدام ثنائي إيثيل ستيلبسترول مرات لا حصر لها في الدراسات على الفئران. بمجرد اكتشاف أن ثنائي إيثيل ستيلبسترول يسبب سرطان المهبل، بدأت التجارب على كل من الفئران الذكور والإناث. [142] تم حقن العديد من هذه الفئران الذكور بثنائي إيثيل ستيلبسترول بينما تم حقن فئران ذكور أخرى بزيت الزيتون، وتم اعتبارهم المجموعة الضابطة. [142] تلقت كل مجموعة نفس الجرعة في نفس الأيام، وأجرى الباحثون المجهر الضوئي والمجهر الإلكتروني والمجهر الليزري البؤري. باستخدام كل من المجهر الإلكتروني والمجهر الليزري البؤري، كان من الشائع أن تتشكل خلايا سيرتولي، وهي خلايا جسدية تتطور فيها الحيوانات المنوية في الخصيتين، بعد 35 يومًا في الفئران التي تم حقنها بثنائي إيثيل ستيلبسترول مقارنة بالفئران في المجموعة الضابطة. [142] بعد استكمال التجربة، تبين أن الفئران الأكبر سنًا التي تم حقنها بـ DES عانت من تأخير في نضوج خلايا سيرتولي، وبربخ غير مكتمل النمو، وانخفاض كبير في الوزن مقارنة بنظيراتها. [142]

كانت الفئران الإناث المستخدمة من نفس النوع، وقد تم إعطاء معظمها ثنائي إيثيل ستيلبيسترول مخلوطًا في طعامها. تم تقسيم هذه الفئران إلى ثلاث مجموعات، مجموعة لم تتلق أي ثنائي إيثيل ستيلبيسترول، ومجموعة أخرى تم خلط ثنائي إيثيل ستيلبيسترول في نظامها الغذائي، والمجموعة الثالثة تم إدخال ثنائي إيثيل ستيلبيسترول في نظامها الغذائي بعد اليوم الثالث عشر من الحمل. [143] لسوء الحظ، ماتت بعض الفئران التي تم إعطاؤها ثنائي إيثيل ستيلبيسترول قبل أن تلد صغارها. [143] أدت المجموعة التي تلقت ثنائي إيثيل ستيلبيسترول في طعامها لمدة 13 يومًا أثناء الحمل إلى الإجهاض المبكر وفشل الولادة. [143] أظهرت هذه النتائج أن ثنائي إيثيل ستيلبيسترول كان له تأثير ضار على الحمل عند إعطائه كثيرًا. كما أدى توفير جرعة ثنائي إيثيل ستيلبيسترول في وقت لاحق من فترة الحمل إلى ظهور حالات الإجهاض بين الفئران. [143] بشكل عام، انتهى أي تفاعل مع ثنائي إيثيل ستيلبيسترول في الفئران الإناث إلى تعرض الفئران للإجهاض ونمو الجنين غير السليم وزيادة العقم. [143]

تم إجراء مراجعة للأشخاص الذين عولجوا أو تعرضوا لـ DES لمعرفة التأثيرات طويلة المدى التي ستظهر. [144] تم علاج الأشخاص لفترة طويلة أثناء الحمل بـ DES، ومن المعروف أن هناك تأثيرات سامة وضارة للعلاج الهرموني. "ارتبط التعرض لـ DES بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى أمهات DES (الخطر النسبي، <2.0) وبخطر الإصابة بسرطان عنق الرحم المهبلي الخلوي الصافي مدى الحياة لدى بنات DES من 1/1000 إلى 1/10000." [144] أثبتت الآثار الجانبية لـ DES أنها طويلة المدى حيث يمكن أن تسبب زيادة مخاطر الإصابة بالسرطان بعد الاستخدام. [144] سيكون هناك عمل مستمر لمعرفة مدى التأثيرات الضارة لـ DES بعد العلاج السابق وكيف ستؤثر على النسل والأمهات على المدى الطويل. [144]

أنظمة

في عام 1938، حصلت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على القدرة على اختبار سلامة مادة DES على الحيوانات لأول مرة. أظهرت نتائج الاختبارات الأولية أن مادة DES تضر بالأنظمة التناسلية للحيوانات. لم يكن من الممكن تحديد تطبيق هذه النتائج على البشر، وبالتالي لم تتمكن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية من التصرف بطريقة تنظيمية. [145]

تم سحب طلبات الأدوية الجديدة للحصول على موافقة DES في عام 1940 في قرار اتخذته إدارة الغذاء والدواء بناءً على عدم اليقين العلمي. ومع ذلك، أدى هذا القرار إلى ضغوط سياسية كبيرة، لذلك توصلت إدارة الغذاء والدواء إلى حل وسط. يعني الحل الوسط أن DES لن يكون متاحًا إلا بوصفة طبية ويجب أن يكون هناك تحذيرات حول آثاره على الزجاجة، ولكن تم إسقاط التحذير في عام 1945. في عام 1947، حصل DES أخيرًا على موافقة إدارة الغذاء والدواء لوصفه للنساء الحوامل المصابات بمرض السكري كطريقة لمنع الإجهاض. أدى هذا إلى انتشار وصف DES لجميع النساء الحوامل. [145]

في عام 1971، أوصت إدارة الغذاء والدواء بعدم وصف DES للنساء الحوامل. [146] ونتيجة لذلك، بدأ DES في الانسحاب من السوق الأمريكية بدءًا من عام 1972 وفي السوق الأوروبية بدءًا من عام 1978، لكن إدارة الغذاء والدواء لم تسحب موافقتها على استخدام DES في البشر. [147]

تم تصنيف DES على أنه مادة مسرطنة من المجموعة 1 من قبل الوكالة الدولية لأبحاث السرطان. بعد تصنيفه كمادة مسرطنة، تم سحب موافقة إدارة الغذاء والدواء عليه في عام 2000. [146] يتم استخدام DES حاليًا فقط في الممارسات البيطرية وفي التجارب البحثية كما تسمح به إدارة الغذاء والدواء. [148]

الأخلاقيات الطبية

لقد تم رفض الأخلاقيات الطبية فيما يتعلق بالموافقة على استخدام ثنائي إيثيل ستيلبسترول بسبب تصرفات إدارة الغذاء والدواء وشركات الأدوية التي كانت تصنع ثنائي إيثيل ستيلبسترول في وقت استخدامه. لقد تم توظيف نائب رئيس جمعية مصنعي الأدوية الأمريكية، كارسون فرايلي، من قبل شركات الأدوية التي تصنع ثنائي إيثيل ستيلبسترول من أجل المساعدة في الحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA). تقول نانسي لانغستون، مؤلفة كتاب "التراجع عن الحذر: تنظيم ثنائي إيثيل ستيلبسترول، والمواد المسببة لاضطراب الغدد الصماء، والصحة البيئية"، أن "فريلي أقنع أربعة وخمسين طبيبًا من جميع أنحاء البلاد بكتابة خطاب إلى إدارة الغذاء والدواء، يصفون فيه تجاربهم السريرية مع ما مجموعه أكثر من خمسة آلاف مريض. شعر أربعة فقط من هؤلاء الأطباء الأربعة والخمسين أنه لا ينبغي الموافقة على ثنائي إيثيل ستيلبسترول، وكانت النتيجة أنه على الرغم من مخاوف العديد من العاملين الطبيين في إدارة الغذاء والدواء، أوصى رئيس قسم الأدوية في إدارة الغذاء والدواء ثيودور كلومب بأن توافق إدارة الغذاء والدواء على ثنائي إيثيل ستيلبسترول". [149] يصف هذا المقتطف كيف تمت الموافقة على DES بشكل غير أخلاقي ويُظهر أن الدافع وراء الموافقة عليه كان لصالح شركات الأدوية وليس الأشخاص الذين كانوا سيستخدمون الدواء. تنتهك هذه الموافقة على DES قيم الأخلاق الطبية والاستقلالية وعدم الإيذاء والإحسان والعدالة حيث لم يتم التفكير كثيرًا في كيفية تأثير DES على مستخدميه. [150] إن القرارات التي اتخذها قادة إدارة الغذاء والدواء بالموافقة على DES دون مزيد من الدراسة وإقناع الأطباء بإخفاء آرائهم حول استخدام DES غير أخلاقية. بمجرد الموافقة على DES للاستهلاك العام، "تم توفير التحذيرات [بشأن DES] فقط في نشرة منفصلة لن يراها المرضى. يمكن للأطباء الحصول على هذه النشرة التحذيرية فقط عن طريق الكتابة إلى شركات الأدوية وطلبها. تكشف الرسائل بين الشركات والجهات التنظيمية لإدارة الغذاء والدواء أن كلا المجموعتين كانتا تخشيان أنه إذا رأت المرأة عددًا كبيرًا من المخاطر المحتملة التي قد يشكلها DES، فقد ترفض تناول الدواء - أو قد تقاضي الشركة والأطباء الذين يصفونها إذا أصيبت بالسرطان أو تلف الكبد بعد تناول الدواء. " [149] لم يتم إعلام النساء بالتأثيرات المحتملة لـ DES لأن الأطباء والجهات التنظيمية لإدارة الغذاء والدواء كانوا يخشون فشل DES وعدم الموافقة عليه أبدًا مما يكلف شركات الأدوية ملايين الدولارات. إن توزيع الأدوية الخطيرة المحتملة على المرضى بغض النظر عن التأثير والضرر الذي قد يسببه لمجرد الكسب المالي هو أمر غير أخلاقي. [ بحاجة لمصدر ]

الدعاوى القضائية

في سبعينيات القرن العشرين، أدت الدعاية السلبية المحيطة باكتشاف التأثيرات طويلة المدى لـ DES إلى موجة ضخمة من الدعاوى القضائية في الولايات المتحدة ضد مصنعيها. بلغت هذه الموجة ذروتها في قرار تاريخي صدر عام 1980 عن المحكمة العليا في كاليفورنيا ، Sindell v. Abbott Laboratories ، حيث فرضت المحكمة افتراضًا قابلاً للدحض بمسؤولية حصة السوق على جميع مصنعي DES، بما يتناسب مع حصتهم في السوق في الوقت الذي تناولت فيه والدة المدعي بعينه الدواء. [ بحاجة لمصدر ]

كانت شركة إيلي ليلي للأدوية التي تصنع مادة ديسيستيز، وجامعة شيكاغو، قد رفعتا دعوى قضائية ضدهما فيما يتعلق بالتجارب السريرية التي أجريت في الخمسينيات. فقد رفعت ثلاث نساء دعوى قضائية ضد بناتهن تفيد بأن لديهن تطورات غير طبيعية في تكوينات الخلايا العنقية بالإضافة إلى تشوهات خلقية في أنفسهن وأبنائهن. [151] وقد طلب المدعون من المحكمة أن تصادق على قضيتهم كدعوى جماعية، لكن المحكمة رفضتها. ومع ذلك، أصدرت المحكمة رأيًا مفاده أن قضيتهم تستحق العناء. فقد قضت المحكمة بأن شركة إيلي ليلي كان عليها واجب إخطارها بمخاطر مادة ديسيستيز بمجرد علمها بها أو كان ينبغي لها أن تدركها. [151] وبموجب قانون المسؤولية التقصيرية في إلينوي، لكي يتمكن المدعون من التعافي بموجب نظريات خرق الواجب في التحذير والمسؤولية الصارمة، يجب أن يكون المدعون قد زعموا أنهم لحقوا بأنفسهم. وفي النهاية، وبموجب ادعاءاتهم بخرق الواجب في التحذير والمسؤولية الصارمة بسبب استشهاد المدعون بخطر الإصابة الجسدية للآخرين، وليس الإصابة الجسدية لأنفسهم، رفضت المحكمة القضية. [151] على الرغم من عدم اعتماد القضية كدعوى جماعية ورفض ادعاءاتهن بانتهاك الواجب في التحذير والمسؤولية الصارمة، إلا أن المحاكم لم ترفض مزاعم الاعتداء. [151] كانت القضية آنذاك هي تحديد ما إذا كانت جامعة شيكاغو قد ارتكبت اعتداءً ضد هؤلاء النساء ولكن القضية تم تسويتها قبل المحاكمة. [151] كجزء من اتفاقية التسوية لهذه القضية، مينك ضد جامعة شيكاغو، تفاوض محامو المدعين على أن تقدم الجامعة فحوصات طبية مجانية لجميع النسل المعرضين لـ DES في الرحم أثناء تجارب عام 1950 بالإضافة إلى علاج بنات أي امرأة مشاركة يصابن بسرطان المهبل أو عنق الرحم المرتبط بـ DES. [151]

اعتبارًا من فبراير 1991، كان هناك أكثر من ألف إجراء قانوني معلق ضد مصنعي DES. [151] هناك أكثر من 300 شركة صنعت DES وفقًا لنفس الصيغة وأكبر عائق أمام التعافي هو تحديد الشركة المصنعة التي زودت الدواء في كل حالة على حدة. [151] اعتمدت العديد من الحالات الناجحة على أطراف مشتركة أو متعددة تتحمل المسؤولية.

رفعت 53 ابنة من عائلة دي إي إس دعوى قضائية في محكمة بوسطن الفيدرالية، حيث قلن إن سرطان الثدي لديهن كان نتيجة لوصف دي إي إس لأمهاتهن أثناء الحمل بهن. وقد نجت قضاياهن من جلسة استماع في داوبيرت . في عام 2013، وافقت الأخوات فيشو اللائي بدأن دعوى الارتباط بين سرطان الثدي و دي إي إس على مبلغ تسوية غير معلن عنه في اليوم الثاني من المحاكمة. وقد تلقى المتقاضون المتبقون تسويات مختلفة. [152]

ساعدت مجموعة المناصرة DES Action USA في توفير المعلومات والدعم للأشخاص المعرضين لـ DES والمتورطين في دعاوى قضائية. [153]

المجتمع والثقافة

آلان تورينج ، عالم التشفير الرائد ، ومؤسس علم الحوسبة وأجهزة الكمبيوتر القابلة للبرمجة، والذي اقترح أيضًا النموذج النظري الفعلي للتكوين البيولوجي ، تم إعطاؤه هذا الدواء قسرًا لإحداث الإخصاء الكيميائي كـ "علاج" عقابي ومُسيء للسلوك المثلي، قبل وقت قصير من وفاته في ظروف غامضة. [154]

في مناسبة واحدة على الأقل في نيوزيلندا في أوائل الستينيات، تم وصف ثنائي إيثيل ستيلبيسترول لعلاج المثلية الجنسية. [155]

يصف جيمس هيروت حالة تتعلق بعلاج ورم الخلايا السيرتولي في خصية كلب صغير في كتابه " كل الأشياء المشرقة والجميلة " الصادر عام 1974. قرر هيروت وصف جرعة عالية من ستيلبوستيرول لعلاج الورم المتكرر، مع التأثير الجانبي المضحك المتمثل في أن الكلب الذكر أصبح "جذابًا للكلاب الذكور الأخرى"، التي تتبع الكلب في جميع أنحاء القرية لبضعة أسابيع. يعلق هيروت في القصة أنه كان يعرف "أن الدواء الجديد قيل إنه له تأثير أنثوي، ولكن بالتأكيد ليس إلى هذا الحد". [ بحاجة لمصدر ]

الاستخدام البيطري

سلس البول عند الكلاب

لقد حقق عقار DES نجاحًا كبيرًا في علاج سلس البول عند الكلاب الإناث الناتج عن ضعف التحكم في العضلة العاصرة. لا يزال العقار متاحًا في الصيدليات المركبة، وبجرعة منخفضة (1 مجم)، لا يحتوي على الخصائص المسرطنة التي كانت تشكل مشكلة كبيرة لدى البشر. [156] يتم إعطاؤه عمومًا مرة واحدة يوميًا لمدة سبعة إلى عشرة أيام ثم مرة واحدة كل أسبوع حسب الحاجة. [ بحاجة لمصدر ]

تعزيز نمو الثروة الحيوانية

كان الاستخدام الأكبر لـ DES في صناعة الثروة الحيوانية، حيث تم استخدامه لتحسين تحويل الأعلاف في لحوم البقر والدواجن. خلال الستينيات، تم استخدام DES كهرمون نمو في صناعات لحوم البقر والدواجن. تم اكتشاف أنه يسبب السرطان لاحقًا بحلول عام 1971، ولكن لم يتم التخلص منه حتى عام 1979. [157] [158] على الرغم من اكتشاف أن DES ضار بالبشر، إلا أن استخدامه البيطري لم يتوقف على الفور. اعتبارًا من عام 2011، كان لا يزال يتم استخدام DES كمحفز للنمو في الماشية أو الأسماك الأرضية في بعض أجزاء العالم بما في ذلك الصين. [159]

مراجع

  1. ^ abcdefghijklm Chabner B, Longo DL (1996). Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Lippincott-Raven Publishers. p. 186. ISBN 978-0-397-51418-2. مؤرشف من الأصل في 2024-05-12 . تم الاسترجاع 2020-09-03 . كانت كبريتات إيسترون البيبيرازين والإستراديول الميكروني متساويين في الفعالية فيما يتعلق بالزيادات في SHBG، بينما كان [...] DES أقوى بمقدار 28.4 ضعفًا [...]. فيما يتعلق بانخفاض FSH، كان [...] DES أقوى بمقدار 3.8 ضعفًا، وكان إيثينيل إستراديول أقوى بمقدار 80 إلى 200 ضعف من كبريتات إيسترون البيبيرازين. تعكس جرعات مكافئة لإيثينيل إستراديول (50 ميكروجرام) وDES (1 مجم) هذه الفاعلية النسبية.220 [...] يتم امتصاص DES، وهو هرمون استروجين اصطناعي قوي (الشكل 6-12)، جيدًا بعد جرعة فموية. كان لدى المرضى الذين تناولوا 1 مجم من DES يوميًا تركيزات بلازما بعد 20 ساعة تتراوح من 0.9 إلى 1.9 نانوجرام لكل مل. يبلغ عمر النصف الأولي لـ DES 80 دقيقة، مع عمر نصف ثانوي يبلغ 24 ساعة.223 المسارات الرئيسية لعملية التمثيل الغذائي هي التحويل إلى الجلوكورونيد والأكسدة. تشمل المسارات المؤكسدة الهيدروكسيل العطري للسلاسل الجانبية للإيثيل وإزالة الهيدروجين إلى (Z,Z)-dienestrol، مما ينتج عنه وسيطات مؤقتة تشبه الكينون تتفاعل مع الجزيئات الكبيرة الخلوية وتسبب تلفًا وراثيًا في الخلايا حقيقية النواة.223 قد يفسر التنشيط الأيضي لـ DES خصائصه المسرطنة المعروفة جيدًا.224
  2. ^ abcdefgh Oelschläger H, Rothley D, Dunzendorfer U (1988). "نتائج جديدة حول الحركية الدوائية للفوسفيسترول". Urologia Internationalis . 43 (1): 15–23. doi :10.1159/000281427. ISSN  1423-0399.
  3. ^ abcdef Droz JP, Kattan J, Bonnay M, Chraibi Y, Bekradda M, Culine S (فبراير 1993). "جرعات عالية من الفوسفيسترول المستمر في علاج سرطان البروستاتا المقاوم للهرمون". Cancer . 71 (3 Suppl): 1123–30. doi : 10.1002/1097-0142(19930201)71:3+<1123::AID-CNCR2820711434>3.0.CO;2-T . PMID  8428334. S2CID  23078614.
  4. ^ abramson FP, Miller HC (ديسمبر 1982). "التوافر البيولوجي والتوزيع والحركية الدوائية للدييثيستيلبيسترول المنتج من ستيلفوسترول". مجلة المسالك البولية . 128 (6): 1336-9. doi :10.1016/s0022-5347(17)53502-8. PMID  7154205.
  5. ^ abcdefghij Noller KL, Fish CR (يوليو 1974). "استخدام ثنائي إيثيل ستيلبيسترول: ماضيه المثير للاهتمام، وحاضره المهم، ومستقبله المشكوك فيه". Med. Clin. North Am . 58 (4): 793–810. doi :10.1016/S0025-7125(16)32122-8. PMID  4276416.
  6. ^ Elks J (14 نوفمبر 2014). قاموس الأدوية: البيانات الكيميائية: البيانات الكيميائية والهياكل والمراجع. سبرينغر. ص 396-. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  7. ^ abcdef Kuhl H (أغسطس 2005). "علم الأدوية للإستروجينات والبروجيستوجينات: تأثير طرق الإدارة المختلفة" (PDF) . Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2016-08-22 . تم الاسترجاع في 2018-02-24 .
  8. ^ Watkins ES (16 أبريل 2007). The Estrogen Elixir: A History of Hormone Replacement Therapy in America. JHU Press. pp. 26–. ISBN 978-0-8018-8602-7. مؤرشف من الأصل في 12 مايو 2024 . استرجاع 3 سبتمبر 2020 .
  9. ^ "تأثيرات ثنائي إيثيل ستيلبيسترول (DES)، مادة مسرطنة تنتقل عبر المشيمة". dceg.cancer.gov . 20 نوفمبر 2012. مؤرشف من الأصل في 8 فبراير 2023 . تم الاسترجاع في 3 سبتمبر 2020 .
  10. ^ abcdefg Veurink M, Koster M, Berg LT (يونيو 2005). "تاريخ DES، الدروس المستفادة". Pharm World Sci . 27 (3): 139–43. doi :10.1007/s11096-005-3663-z. PMID  16096877. S2CID  12630813.
  11. ^ ab Feldberg GD, Ladd-Taylor M, Li A (2003). Women, Health and Nation: Canada and the United States Since 1945. McGill-Queen's Press - MQUP. ص 103–. ISBN 978-0-7735-2501-6. تم أرشفة النسخة الأصلية في 2023-01-14 . تم استرجاعها في 2020-09-03 .
  12. ^ "تحديث DES: للمستهلكين". وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية: مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. مؤرشف من الأصل في 2020-12-11 . تم الاسترجاع في 2011-06-30 .
  13. ^ "Diethylstilbestrol (DES) and Cancer". المعهد الوطني للسرطان. مؤرشف من الأصل في 2015-02-23 . تم الاسترجاع في 2011-06-30 .
  14. ^ أرنولد أ. (5 يناير 2017). "الآثار المدمرة لـ "حبوب العجائب" في الأربعينيات تطارد النساء بعد أجيال". على نطاق واسع . مؤرشف من الأصل في 14 أغسطس 2020. تم الاسترجاع في 27 يوليو 2019 .
  15. ^ كولينغ بينينك إتش جيه (أبريل 2004). “هل كل هرمون الاستروجين هو نفسه؟”. ماتوريتاس . 47 (4): 269-275. دوى :10.1016/j.maturitas.2003.11.009. بميد  15063479.
  16. ^ فورهير هـ (2 ديسمبر 2012). الثدي: علم التشكل وعلم وظائف الأعضاء والرضاعة. إلسيفير ساينس. ص 201-203. رقم ISBN 978-0-323-15726-1. مؤرشف من الأصل في 12 مايو 2024 . استرجاع 3 سبتمبر 2020 .
  17. ^ تشاتز، تي إل (يونيو 1972). "التعرف على مرتكبي الجرائم الجنسية الخطرين وعلاجهم". المجلة الدولية لعلاج المجرمين وعلم الجريمة المقارن . 16 (2): 109-115. doi :10.1177/0306624X7201600202. eISSN  1552-6933. ISSN  0306-624X. S2CID  74365268.
  18. ^ Thompson IM (2001). "Flare Related with LHRH-Agonist Therapy". Rev Urol . 3 (Suppl 3): S10–4. PMC 1476081 . PMID  16986003. 
  19. ^ Scaletscky R, Smith JA (أبريل 1993). "اشتعال المرض مع نظائر هرمون تحرير الغدد التناسلية (GnRH). ما مدى خطورته؟". Drug Saf . 8 (4): 265–70. doi :10.2165/00002018-199308040-00001. PMID  8481213. S2CID  36964191.
  20. ^ Kreis W, Ahmann FR, Jordan VC, de Haan H, Scott M (أكتوبر 1988). "العلاج المسبق بالإستروجين يلغي تحفيز هرمون التستوستيرون المحرر للهرمون الملوتن". مجلة المسالك البولية البريطانية . 62 (4): 352–4. doi :10.1111/j.1464-410X.1988.tb04364.x. PMID  2973364.
  21. ^ Stein BS, Smith JA (أبريل 1985). "DES lead-in to use of luteinizing hormone release hormone analogs in treatment of metastatic carcinoma of prostate". Urology . 25 (4): 350–3. doi :10.1016/0090-4295(85)90484-4. PMID  3920802.
  22. ^ Fernandez del Moral P, Litjens TT, Weil EH, Debruyne FM (August 1988). "هل يمكن للعلاج المشترك بـ DES وLHRH (ICI 118630) منع التفاقم الهرموني والسريري في سرطان البروستاتا النقيلي؟". Urology . 32 (2): 137–40. doi :10.1016/0090-4295(88)90316-0. PMID  2969641.
  23. ^ Bruchovsky N, Goldenberg SL, Akakura K, Rennie PS (سبتمبر 1993). "منشطات الهرمون المحرر للهرمون الملوتن في سرطان البروستاتا. القضاء على تفاعل التوهج عن طريق المعالجة المسبقة بأسيتات السيبروتيرون وجرعة منخفضة من ثنائي إيثيل ستيلبيسترول". Cancer . 72 (5): 1685–91. doi : 10.1002/1097-0142(19930901)72:5<1685::AID-CNCR2820720532>3.0.CO;2-3 . PMID  7688656. S2CID  21824595.
  24. ^ كوتاكي تي، أوسامي م، أكازا إتش، كويسو ك، هوما واي، كوابي ك، أسو واي، أوريكاسا إس، شيمازاكي جي، إيساكا إس، يوشيدا أو، هيراو واي، أوكاجيما إي، نايتو إس، كومازاوا جي، كانيتاكي إتش، سايتو واي، أوهي واي، أوهاشي واي (نوفمبر 1999). "خلات Goserelin مع أو بدون مضادات الأندروجين أو الاستروجين في علاج المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المتقدم: تجربة متعددة المراكز، عشوائية، محكومة في اليابان. مجموعة دراسة Zoladex ". اليابان. جيه كلين. أونكول . 29 (11): 562-70. دوى : 10.1093/ججكو/29.11.562 . بميد  10678560.
  25. ^ هامبرجر سي (1969). "العلاج الهرموني للتحول الجنسي للذكور والإناث". في موني جيه، جرين آر (المحرران). التحول الجنسي وإعادة تحديد الجنس. مطبعة جونز هوبكنز. ص 291-307. رقم ISBN 9780801810381. OCLC  6866559. مؤرشف من الأصل في 2024-05-12 . تم الاسترجاع 2020-07-30 .
  26. ^ Ober WB (1976). "Stilbestrol: a pathologist's view". Pathol Annu . 11 : 227–54. PMID  794803.
  27. ^ بوشسباوم إتش جيه (6 ديسمبر 2012). انقطاع الطمث. سبرينغر العلوم والإعلام التجاري. ص 60–. رقم ISBN 978-1-4612-5525-3. مؤرشف من الأصل في 12 مايو 2024 . استرجاع 3 سبتمبر 2020 .
  28. ^ Reis LO, Zani EL, García-Perdomo HA (يونيو 2018). "العلاج بالإستروجين لدى مرضى سرطان البروستاتا: مراجعة منهجية معاصرة". Int Urol Nephrol . 50 (6): 993–1003. doi :10.1007/s11255-018-1854-5. PMID  29600433. S2CID  4403709.
  29. ^ abcdefg Turo R, Smolski M, Esler R, Kujawa ML, Bromage SJ, Oakley N, Adeyoju A, Brown SC, Brough R, Sinclair A, Collins GN (فبراير 2014). "Diethylstilboestrol لعلاج سرطان البروستاتا: الماضي والحاضر والمستقبل". Scand J Urol . 48 (1): 4–14. doi :10.3109/21681805.2013.861508. PMID  24256023. S2CID  34563641.
  30. ^ Bosset PO, Albiges L, Seisen T, de la Motte Rouge T, Phé V, Bitker MO, Rouprêt M (ديسمبر 2012). "الدور الحالي للديثيلستيلبيسترول في إدارة سرطان البروستاتا المتقدم". BJU Int . 110 (11 Pt C): E826–9. doi : 10.1111/j.1464-410X.2012.11206.x . PMID  22578092. S2CID  21407416.
  31. ^ Scherr DS, Pitts WR (نوفمبر 2003). "التأثيرات غير الستيرويدية للديثيلستيلبيسترول: الأساس المنطقي للعلاج بالحرمان من الأندروجين دون الحرمان من الإستروجين في علاج سرطان البروستاتا". J. Urol . 170 (5): 1703–8. doi :10.1097/01.ju.0000077558.48257.3d. PMID  14532759.
  32. ^ ab Oh WK (سبتمبر 2002). "الدور المتطور للعلاج بالإستروجين في سرطان البروستاتا". Clin Prostate Cancer . 1 (2): 81–9. doi :10.3816/cgc.2002.n.009. PMID  15046698.
  33. ^ Malkowicz SB (أغسطس 2001). "دور ثنائي إيثيل ستيلبيسترول في علاج سرطان البروستاتا". Urology . 58 (2 Suppl 1): 108–13. doi :10.1016/s0090-4295(01)01252-3. PMID  11502463.
  34. ^ ab Cox RL, Crawford ED (ديسمبر 1995). "الإستروجينات في علاج سرطان البروستاتا". J. Urol . 154 (6): 1991–8. doi :10.1016/s0022-5347(01)66670-9. PMID  7500443.
  35. ^ Lycette JL, Bland LB, Garzotto M, Beer TM (ديسمبر 2006). "الإستروجينات الوريدية لعلاج سرطان البروستاتا: هل يمكن لطريقة جديدة للإعطاء التغلب على السموم القديمة؟". Clin Genitourin Cancer . 5 (3): 198–205. doi :10.3816/CGC.2006.n.037. PMID  17239273.
  36. ^ abc Coelingh Bennink HJ، Verhoeven C، Dutman AE، Thijssen J (يناير 2017). "استخدام جرعات عالية من هرمون الاستروجين لعلاج سرطان الثدي". ماتوريتاس . 95 : 11-23. دوى : 10.1016/j.maturitas.2016.10.010 . بميد  27889048.
  37. ^ Marselos M, Tomatis L (1992). "Diethylstilboestrol: I, Pharmacology, Toxicology and carcinogenicity in humans". Eur. J. Cancer . 28A (6–7): 1182–9. doi :10.1016/0959-8049(92)90482-h. PMID  1627392.
  38. ^ ab [ مصدر غير أساسي مطلوب ] Ellis MJ, Dehdahti F, Kommareddy A, Jamalabadi-Majidi S, Crowder R, Jeffe DB, et al. (2014). "تجربة عشوائية من المرحلة الثانية لجرعة منخفضة (6 مجم يوميًا) مقابل جرعة عالية (30 مجم يوميًا) من استراديول لمرضى سرطان الثدي المتقدم المقاوم لمستقبلات هرمون الاستروجين المثبط للأروماتاز". Cancer Research . 69 (2 Supplement): 16. doi :10.1158/0008-5472.SABCS-16. ISSN  0008-5472.
  39. ^ Moorthy HK, Laxman Prabhu GG, Venugopal P (2019). "عودة ظهور هرمون الاستروجين في علاج سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء". Indian J Urol . 35 (3): 189–196. doi : 10.4103/iju.IJU_56_19 . PMC 6639989. PMID  31367069 . 
  40. ^ ab Bamigboye AA, Morris J (2003). "مكملات الإستروجين، وخاصة ثنائي إيثيل ستيلبيسترول، للوقاية من الإجهاض والنتائج السلبية الأخرى للحمل". قاعدة بيانات كوكرين Syst Rev. 2003 ( 3): CD004353. doi :10.1002/14651858.CD004353. PMC 9039959. PMID  12918007 . 
  41. ^ Hilakivi-Clarke L, de Assis S, Warri A (مارس 2013). "التعرض للإستروجينات الاصطناعية في أوقات مختلفة خلال الحياة وتأثيرها على خطر الإصابة بسرطان الثدي". J Mammary Gland Biol Neoplasia . 18 (1): 25–42. doi :10.1007/s10911-013-9274-8. PMC 3635108. PMID 23392570.  من أوائل الأربعينيات وحتى السبعينيات، تم إعطاء DES للنساء الحوامل لمنع الإجهاض، والذي غالبًا ما يسبقه انخفاض في مستويات هرمون الاستروجين. اتضح لاحقًا أن علاج DES كان غير فعال في الغالب في منع الإجهاض [66]، ولكن مع ذلك استمر الأطباء في وصف DES للنساء الحوامل. تلخص إحدى المقالات الحديثة تأثيرات تعرض الأم للـDES أثناء الحمل وتأثيراته السلبية على الحمل وتطور الجنين لدى النساء [67]، وتُظهر أن هذا التعرض أدى إلى زيادة حالات الإجهاض في الثلث الثاني من الحمل بمقدار 3.8 ضعف. 
  42. ^ لانجستون، لوسي (2016). "الأفضل أن تكون آمنًا من أن تكون آسفًا: المخاطر والوصمة والأبحاث أثناء الحمل". الأبحاث السريرية التي تشمل النساء الحوامل . منتدى أخلاقيات البحث. المجلد 3. دار النشر سبرينغر الدولية. ص 33-50. doi :10.1007/978-3-319-26512-4_3. eISSN  2212-9537. ISBN 978-3-319-26510-0.ISSN 2212-9529  .
  43. ^ Barter JF, Orr JW, Hatch KD, Shingleton HM (December 1986). "Diethylstilbestrol in pregnancy: an update". South Med J. 79 ( 12): 1531–4. doi :10.1097/00007611-198612000-00016. PMID  3538427. S2CID  33869704. قبل عدة عقود، كان يُنظر إلى ثنائي إيثيل ستيلبيسترول (DES) على أنه فعال في تحسين نتائج الحمل. لم تدعم البيانات اللاحقة هذا، وعانت الأمهات والأطفال المعرضون له من مجموعة متنوعة من المشاكل المنسوبة إلى الدواء.
  44. ^ Swyer GI (أبريل 1959). "الإستروجينات". Br Med J. 1 ( 5128): 1029–31. doi :10.1136/bmj.1.5128.1029. PMC 1993181. PMID  13638626. يعاني [Diethylstilbestrol] من عيب خطير يتمثل في أنه في الجرعات التي تزيد عن 1 مجم يوميًا من المرجح أن يسبب الغثيان والقيء وعدم الراحة في البطن والصداع والانتفاخ في نسبة من المرضى تقدر بشكل متفاوت من 15 إلى 50٪. 
  45. ^ ab Dell Castillo EB, Argonz J (أبريل 1954). "العلاج بالإستروجين في حالات متلازمة المبيض البدائية". Acta Endocrinologica . 15 (4): 299–312. doi :10.1530/acta.0.0150299. PMID  13157878.
  46. ^ لابهارت أ (6 ديسمبر 2012). الغدد الصماء السريرية: النظرية والتطبيق. سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 720-. ISBN 978-3-642-96158-8. مؤرشف من الأصل في 12 مايو 2024 . استرجاع 3 سبتمبر 2020 .
  47. ^ Davis ME, Boynton MW (1941). "مؤشرات، الاستخدام السريري وسمية 4-4' ثنائي هيدروكسي ثنائي إيثيل ستيلبين". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 1 (4): 339-345. doi :10.1210/jcem-1-4-339. ISSN  0021-972X.
  48. ^ Davis ME، Boynton MW، Ferguson JH، Rothman S (1945). "دراسات حول تصبغ الغدد الصماء". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 5 (3): 138-146. doi :10.1210/jcem-5-3-138. ISSN  0021-972X.
  49. ^ Lewis RM (ديسمبر 1939). "الاستخدام السريري لستيلبيسترول، وهو هرمون استروجين صناعي: تقرير أولي". مجلة ييل للبيولوجيا والطب . 12 (2): 235-238. PMC 2602231. PMID  21433876 . 
  50. ^ Lisser H, Curtis LE (أكتوبر 1947). "متلازمة المبايض اللاتنسجية الخلقية مع الطفولة الجنسية، وارتفاع مستوى الغدد التناسلية البولية، وقصر القامة، وغير ذلك من التشوهات الخلقية؛ عرض جدولي لـ 25 حالة لم تُنشر من قبل". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 7 (10): 665-87. doi :10.1210/jcem-7-10-665. PMID  20270944.
  51. ^ Hamblen EC (1943). "العلاج الهرموني في أمراض النساء والتوليد". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 45 (1): 147-160. doi :10.1016/S0002-9378(43)90672-6. ISSN  0002-9378.
  52. ^ Crowley LG, Macdonald I (أبريل 1965). "Delalutin and estrogens for the treatment of advanced mammary carcinoma in the postmenopausal woman". Cancer . 18 (4): 436–46. doi :10.1002/1097-0142(196504)18:4<436::aid-cncr2820180407>3.0.co;2-d. PMID  14278040. S2CID  31370289.
  53. ^ Di Lorenzo G, Autorino R, Perdonà S, De Placido S (ديسمبر 2005). "إدارة تضخم الثدي لدى مرضى سرطان البروستاتا: مراجعة منهجية". Lancet Oncol . 6 (12): 972–9. doi :10.1016/S1470-2045(05)70464-2. PMID  16321765.
  54. ^ Phillips I, Shah SI, Duong T, Abel P, Langley RE (2014). "العلاج بالحرمان من الأندروجين وإعادة ظهور الإستروجين الوريدي في سرطان البروستاتا". Oncol Hematol Rev. 10 ( 1): 42–47. doi :10.17925/ohr.2014.10.1.42. PMC 4052190. PMID  24932461 . 
  55. ^ Marselos M, Tomatis L (1993). "Diethylstilboestrol: II, pharmacology, poisonology and carcinogenicity in experimental animals". المجلة الأوروبية للسرطان . 29A (1): 149–155. doi :10.1016/0959-8049(93)90597-9. PMID  1445734.
  56. ^ Kioumourtzoglou MA، Coull BA، O'Reilly ÉJ، Ascherio A، Weisskopf MG (يوليو 2018). "ارتباط التعرض للديثيلستيلبيسترول أثناء الحمل بعجز النمو العصبي متعدد الأجيال". JAMA Pediatrics . 172 (7): 670–677. doi : 10.1001/jamapediatrics.2018.0727 . PMC 6137513. PMID  29799929 . 
  57. ^ Titus-Ernstoff L, Troisi R, Hatch EE, Wise LA, Palmer J, Hyer M, et al. (أغسطس 2006). "الخصائص الحيضية والإنجابية للنساء اللاتي تعرضت أمهاتهن في الرحم للديثيلستيلبيسترول (DES)". المجلة الدولية لعلم الأوبئة . 35 (4): 862-868. doi :10.1093/ije/dyl106. PMID  16723367.
  58. ^ Kalfa N، Paris F، Soyer-Gobillard MO، Daures JP، Sultan C (يونيو 2011). "انتشار الخنوثة لدى أحفاد النساء المعرضات للديثيلستيلبيسترول أثناء الحمل: دراسة وطنية متعددة الأجيال". الخصوبة والعقم . 95 (8): 2574-2577. doi : 10.1016/j.fertnstert.2011.02.047 . PMID  21458804.
  59. ^ Carter AC, Sedransk N, Kelley RM, Ansfield FJ, Ravdin RG, Talley RW, Potter NR (مايو 1977). "Diethylstilbestrol: Recommended doses for different categories of breast cancer patients. Report of the Cooperative Breast Cancer Group". JAMA . 237 (19): 2079–8. doi :10.1001/jama.1977.03270460065023. PMID  576887.
  60. ^ Karnaky KJ (ديسمبر 1952). "Stilbestrol Micronized لعلاج النزيف الرحمي غير الطبيعي وبطانة الرحم". South. Med. J. 45 ( 12): 1166–72. doi :10.1097/00007611-195212000-00009. PMID  13005120.
  61. ^ Jordan VC (2013). عمل الإستروجين، ومعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية، وصحة المرأة: التقدم والوعد. World Scientific. ص 143–. ISBN 978-1-84816-958-6.
  62. ^ Seiler JP, Autrup JL, Autrup H (6 ديسمبر 2012). التنوع في علم السموم — الإنسان والبيئة: وقائع مؤتمر EUROTOX لعام 1997 الذي عقد في آرهوس، الدنمارك، 25-28 يونيو 1997. Springer Science & Business Media. ص 23- ISBN 978-3-642-46856-8.
  63. ^ Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, Gustafsson JA (مارس 1997). "مقارنة بين خصوصية ارتباط الربيطة وتوزيع الأنسجة النسخية لمستقبلات الإستروجين ألفا وبيتا". الغدد الصماء . 138 (3): 863-870. doi : 10.1210/endo.138.3.4979 . PMID  9048584.
  64. ^ abcdef Coss CC, Jones A, Parke DN, Narayanan R, Barrett CM, Kearbey JD, Veverka KA, Miller DD, Morton RA, Steiner MS, Dalton JT (مارس 2012). "التوصيف قبل السريري لمستقبلات مستقبلات ألفا الانتقائية من ثنائي فينيل بنزاميد لعلاج سرطان البروستاتا". الغدد الصماء . 153 (3): 1070–81. doi : 10.1210/en.2011-1608 . PMID  22294742.
  65. ^ Prossnitz ER, Arterburn JB (يوليو 2015). "الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري. XCVII. مستقبلات هرمون الاستروجين المقترنة بالبروتين G ومعدلاتها الدوائية". المراجعات الدوائية . 67 (3): 505-540. doi : 10.1124/pr.114.009712. PMC 4485017. PMID  26023144. 
  66. ^ ab Lackner JE, Tulsky AS (1941). "Effect of stilbestrol on the myometrial and endometrial activity of the human castrate mercy". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 1 (5): 415–418. doi :10.1210/jcem-1-5-415. ISSN  0021-972X. [Diethylstilbestrol]، الذي يختلف بشكل واضح في البنية الكيميائية عن هرمونات الإستروجين المعروفة سابقًا، ثبت أنه ينتج جميع التأثيرات البيولوجية المنسوبة إليها، مثل تثبيط الغدة الدرقية (2)، وتثبيط نمو الجسم (2)، وتكاثر الجهاز المرن للثدي (3)، وقمع الاحتقان الناتج عن الرضاعة (4)، واحتقان الدم، والوذمة، وتمدد الرحم (5)، وتكاثر بطانة الرحم (6)، وتقرن المهبل (7)، وتورم الجلد الجنسي (8). ومن المحتمل أيضًا أن يكون له نفس الخصائص المسرطنة المزعومة للإستروجينات الحقيقية (9).
  67. ^ ab Jacobsen E, Christensen SS (1939). "مقارنة تأثيرات ستيلبوسترول وأوسترون على الأنسجة الثديية للفئران الإناث المخصية". Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica . 16 (4): 359–364. doi :10.1111/j.1600-0463.1939.tb06045.x. ISSN  0365-5555. بعد أن أظهر دودز، وجولدبرج، ولوسون، وروبنسون أن ستيلبوسترول (4.4' ديوكسي-α-β-ديثيلستيلبين) له نفس تأثيرات الإسترونات الطبيعية على الغشاء المخاطي المهبلي للفئران الإناث المخصية، ظهر عدد كبير من الأعمال التي تُظهر أن هذه المادة، على الرغم من اختلافها الكيميائي الكبير جدًا عن الهرمونات الجنسية الأنثوية الطبيعية، لها نفس تأثيرها عمليًا في جميع النواحي. وأهم هذه التحقيقات أجراها دودز، ولوسون، ونوبل، ونوبل، وبيشوب، وبويكوت، وزوكرمان، وإريك جولدبرج، وإنجلهاردت، ووينترتون وماكجريجور، وإريك جاكوبسن، ومؤخرًا كرايتمير وسيكمان، وبوشبيك وهاوسكنيخت، وكوبيت، وراتشو وستيتشنر. وقد أجريت التجارب السابقة على الدجاج والفئران والجرذان والخنازير الغينية والأرانب والقرود والبشر.
  68. ^ Lewis AA, Turner CW (1941). "تأثير ستيلبيسترول على الغدة الثديية للفئران والجرذان والأرانب والماعز". مجلة علوم الألبان . 24 (10): 845-860. doi : 10.3168/jds.S0022-0302(41)95467-X . ISSN  0022-0302.
  69. ^ Lewis AA, Turner CW (1942). "تأثير ثنائي إيثيل ستيلبيسترول على نمو الغدد الثديية في الحيوانات المنتجة للألبان1". الغدد الصماء . 31 (5): 520-528. doi :10.1210/endo-31-5-520. ISSN  0013-7227.
  70. ^ abcdef Denis LJ, Griffiths E, Kaisary AV, Murphy GP (1 مارس 1999). Textbook of Prostate Cancer: Pathology, Diagnosis and Treatment: Pathology, Diagnosis and Treatment. CRC Press. ص 294، 297–. ISBN 978-1-85317-422-3. مؤرشف من الأصل في 14 يناير 2023 . استرجاع 3 سبتمبر 2020 .
  71. ^ رونبوم ب ، راب تي (17 أبريل 2013). طب الغدد الصماء النسائية وطب فورتبفانزونجس: الفرقة 1: الغدد الصماء النسائية. سبرينغر-فيرلاغ. ص 88–. رقم ISBN 978-3-662-07635-4. مؤرشف من الأصل في 14 يناير 2023 . استرجاع 3 سبتمبر 2020 .
  72. ^ Hammond CB, Maxson WS (يناير 1982). "الحالة الحالية للعلاج بالإستروجين لعلاج انقطاع الطمث". الخصوبة والعقم . 37 (1): 5-25. doi :10.1016/S0015-0282(16)45970-4. PMID  6277697.
  73. ^ Lauritzen C (سبتمبر 1990). "الاستخدام السريري للإستروجينات والبروجيستوجينات". Maturitas . 12 (3): 199–214. doi :10.1016/0378-5122(90)90004-P. PMID  2215269.
  74. ^ Lauritzen C (يونيو 1977). "[العلاج بالإستروجين في الممارسة العملية. 3. مستحضرات الإستروجين والمستحضرات المركبة]" [العلاج بالإستروجين في الممارسة العملية. 3. مستحضرات الإستروجين والمستحضرات المركبة]. Fortschritte Der Medizin (باللغة الألمانية). 95 (21): 1388–92. PMID  559617.
  75. ^ وولف إيه إس ، شنايدر إتش بي (12 مارس 2013). الأوستروجين في التشخيص والعلاج. سبرينغر-فيرلاغ. ص 78–. رقم ISBN 978-3-642-75101-1.
  76. ^ Göretzlehner G، Lauritzen C، Römer T، Rossmanith W (1 يناير 2012). العلاج الهرموني العملي في أمراض النساء. والتر دي جرويتر. ص 44-. رقم ISBN 978-3-11-024568-4.
  77. ^ كنور ك، بيلر إف كيه، لوريتزن سي (17 أبريل 2013). ليهربوش دير جيناكولوجي. سبرينغر-فيرلاغ. ص 212-213. رقم ISBN 978-3-662-00942-0.
  78. ^ Horský J, Presl J (1981). "العلاج الهرموني لاضطرابات الدورة الشهرية". في Horsky J, Presl J (المحرران). وظيفة المبيض واضطراباته: التشخيص والعلاج . Springer Science & Business Media. ص 309-332. doi :10.1007/978-94-009-8195-9_11. ISBN 978-94-009-8195-9.
  79. ^ بشيريمبيل دبليو (1968). طب النساء العملي: من أجل Studierende und Ärzte. والتر دي جرويتر. ص 598-599. رقم ISBN 978-3-11-150424-7.
  80. ^ Lauritzen CH (يناير 1976). "متلازمة انقطاع الطمث عند النساء: الأهمية، المشاكل، العلاج". Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. الملحق 51 : 47–61. doi :10.3109/00016347509156433. PMID  779393.
  81. ^ Lauritzen C (1975). "متلازمة انقطاع الطمث عند النساء: الأهمية والمشاكل والعلاج". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 54 (s51): 48–61. doi :10.3109/00016347509156433. ISSN  0001-6349.
  82. ^ كوبرا ه (1991). "هرمون دير جونادين". العلاج الهرموني للنساء . كلينيكتاشنبوخر. ص 59-124. دوى :10.1007/978-3-642-95670-6_6. رقم ISBN 978-3-540-54554-5.ISSN 0172-777X  .
  83. ^ abcdef Scott WW, Menon M, Walsh PC (April 1980). "Hormonal Therapy of Prostatic Cancer". Cancer . 45 (Suppl 7): 1929–1936. doi :10.1002/cncr.1980.45.s7.1929. PMID  29603164.
  84. ^ Leinung MC, Feustel PJ, Joseph J (2018). "العلاج الهرموني للنساء المتحولات جنسياً باستخدام الإستراديول عن طريق الفم". Transgender Health . 3 (1): 74–81. doi :10.1089/trgh.2017.0035. PMC 5944393. PMID  29756046 . 
  85. ^ Ryden AB (1950). "المواد الإستروجينية الطبيعية والاصطناعية؛ فعاليتها النسبية عند تناولها عن طريق الفم". Acta Endocrinologica . 4 (2): 121–39. doi :10.1530/acta.0.0040121. PMID  15432047.
  86. ^ Ryden AB (1951). "فعالية المواد الإستروجينية الطبيعية والاصطناعية لدى النساء". Acta Endocrinologica . 8 (2): 175–91. doi :10.1530/acta.0.0080175. PMID  14902290.
  87. ^ كوتماير إتش إل (1947). “Ueber blutungen in der Menopause: Speziell der klinischen bedeutung eines endometriums mit zeichen hormonaler beeinflussung: Part I”. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 27 (ق6): 1-121. دوى :10.3109/00016344709154486. ISSN  0001-6349. ليس هناك شك في أن تحويل بطانة الرحم عن طريق حقن مستحضرات هرمون الاستروجين الاصطناعية والمحلية ينجح، ولكن الرأي حول ما إذا كانت المستحضرات الأصلية التي يتم تناولها عن طريق الفم يمكن أن تنتج تكاثرًا في الغشاء المخاطي يتغير مع مؤلفين مختلفين. تمكن PEDERSEN-BJERGAARD ​​(1939) من إثبات أن 90% من الفوليكولين الممتص في دم الوريد البابي يتم تعطيله في الكبد. ولم يفعل KAUFMANN (1933، 1935)، أو RAUSCHER (1939، 1942) أو HERRNBERGER (1941) ذلك. نجحوا في جعل بطانة الرحم المخصية تتكاثر باستخدام جرعات كبيرة من المستحضرات التي يتم تناولها عن طريق الفم من الإسترون أو الإستراديول. تم الإبلاغ عن نتائج أخرى من قبل NEUSTAEDTER (1939) و LAUTERWEIN (1940) و FERIN (1941)؛ لقد نجحوا في تحويل بطانة الرحم المخصية الضامرة إلى بطانة رحم مخصية. انتشار واضح للغشاء المخاطي مع 120-300 استراديول أو مع 380 استرون.
  88. ^ Rietbrock N، Staib AH، Loew D (11 مارس 2013). الصيدلة السريرية: العلاج بالأرزنيثرابي. سبرينغر-فيرلاغ. ص 426–. رقم ISBN 978-3-642-57636-2.
  89. ^ Martinez-Manautou J, Rudel HW (1966). "Antiovulatory Activity of Various Synthetic and Natural Estrogens". في Robert Benjamin Greenblatt (محرر). Ovulation: Stimulation, Suppression, and Detection. Lippincott. ص 243-253.
  90. ^ ab Herr F, Revesz C, Manson AJ, Jewell JB (1970). "الخصائص البيولوجية لكبريتات الإستروجين". الجوانب الكيميائية والبيولوجية لارتباط الستيرويد . ص 368-408. doi :10.1007/978-3-642-49793-3_8. ISBN 978-3-642-49506-9.
  91. ^ Duncan CJ, Kistner RW, Mansell H (أكتوبر 1956). "قمع التبويض بواسطة تريب أنيسيل كلورو إيثيلين (TACE)". طب النساء والتوليد . 8 (4): 399-407. PMID  13370006.
  92. ^ abc Shearer RJ, Hendry WF, Sommerville IF, Fergusson JD (ديسمبر 1973). "هرمون التستوستيرون في البلازما: جهاز مراقبة دقيق للعلاج الهرموني في سرطان البروستاتا". Br J Urol . 45 (6): 668–77. doi :10.1111/j.1464-410x.1973.tb12238.x. PMID  4359746.
  93. ^ abc Kent JR, Bischoff AJ, Arduino LJ, Mellinger GT, Byar DP, Hill M, Kozbur X (مايو 1973). "جرعة الإستروجين وقمع مستويات هرمون التستوستيرون لدى المرضى المصابين بسرطان البروستاتا". مجلة المسالك البولية . 109 (5): 858–60. doi :10.1016/s0022-5347(17)60564-0. PMID  4699685.
  94. ^ abc Salam MA (2003). مبادئ وممارسة طب المسالك البولية: نص شامل. Universal-Publishers. ص. 684–. ISBN 978-1-58112-412-5.
  95. ^ abc Lam JS, Leppert JT, Vemulapalli SN, Shvarts O, Belldegrun AS (يناير 2006). "العلاج الهرموني الثانوي لسرطان البروستاتا المتقدم". J. Urol . 175 (1): 27–34. doi :10.1016/S0022-5347(05)00034-0. PMID  16406864.
  96. ^ Martinez-Manautou J, Rudel HW (1966). "Antiovulatory Activity of Various Synthetic and Natural Estrogens". في Robert Benjamin Greenblatt (محرر). Ovulation: Stimulation, Suppression, and Detection. Lippincott. ص 243-253. ISBN 9780397590100. تم أرشفة النسخة الأصلية في 2023-01-14 . تم استرجاعها في 2020-09-03 .
  97. ^ ab مجموعة دراسة ليوبروليد (نوفمبر 1984). "ليوبروليد مقابل ثنائي إيثيل ستيلبيسترول لعلاج سرطان البروستاتا النقيلي". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 311 (20): 1281–6. doi :10.1056/NEJM198411153112004. PMID  6436700.
  98. ^ Seftel AD, Spirnak JP, Resnick MI (1989). "العلاج الهرموني لسرطان البروستاتا المتقدم". J Surg Oncol . 42 (Suppl 1): 14–20. doi :10.1002/jso.2930420505. PMID  2669792. S2CID  44250508.
  99. ^ Schröder FH, Radlmaier A (2009). "مضادات الأندروجين الستيرويدية". العلاج الهرموني في سرطان الثدي والبروستات . ص 325-346. doi :10.1007/978-1-59259-152-7_15. ISBN 978-1-60761-471-5.
  100. ^ Goldenberg SL, Bruchovsky N, Rennie PS, Coppin CM (ديسمبر 1988). "الجمع بين أسيتات السيبروتيرون وجرعة منخفضة من ثنائي إيثيل ستيلبيسترول في علاج سرطان البروستاتا المتقدم". J. Urol . 140 (6): 1460–5. doi :10.1016/S0022-5347(17)42073-8. PMID  2973529.
  101. ^ Goldenberg SL, Bruchovsky N, Gleave ME, Sullivan LD (يونيو 1996). "جرعة منخفضة من أسيتات السيبروتيرون بالإضافة إلى جرعة صغيرة من ثنائي إيثيل ستيلبيسترول - بروتوكول للإخصاء الطبي القابل للعكس". مجلة المسالك البولية . 47 (6): 882-4. doi :10.1016/S0090-4295(96)00048-9. PMID  8677581.
  102. ^ Robinson MR, Thomas BS (نوفمبر 1971). "تأثير العلاج الهرموني على مستويات هرمون التستوستيرون في البلازما في سرطان البروستاتا". Br Med J. 4 ( 5784): 391–4. doi :10.1136/bmj.4.5784.391. PMC 1799485. PMID  5124437 . 
  103. ^ Greschik H, Flaig R, Renaud JP, Moras D (أغسطس 2004). "الأساس البنيوي لتعطيل مستقبلات جاما المرتبطة بالإستروجين بواسطة ثنائي إيثيل ستيلبيسترول أو 4-هيدروكسي تاموكسيفين ومحددات الانتقائية". مجلة الكيمياء الحيوية . 279 (32): 33639-46. doi : 10.1074/jbc.M402195200 . PMID  15161930.
  104. ^ ab Ariazi EA, Jordan VC (2006). "المستقبلات المرتبطة بالإستروجين كأهداف ناشئة في السرطان والاضطرابات الأيضية". Curr Top Med Chem . 6 (3): 203–15. doi :10.2174/1568026610606030203. PMID  16515477.
  105. ^ Rabinowitz JL, Myerson RM (1967). Topics in Medicinal Chemistry. Wiley-Interscience. p. 16. ISBN 978-0-471-70468-3. تم أرشفة النسخة الأصلية في 2024-05-12 . تم استرجاعها في 2020-09-03 .
  106. ^ فريدبرج الخامس (أكتوبر 1951). "Die Behandlung der Genitalen Hypoplasie mit intrauterinen Cyren-B-Kristallsuspensionen" [معلقات كريستال Cyren-B داخل الرحم في علاج نقص تنسج الأعضاء التناسلية]. Geburtshilfe Frauenheilkd (باللغة الألمانية). 11 (10): 923-30. ISSN  0016-5751. بميد  14926876.
  107. ^ Bishop PM (2008). "The Difficulty of Evaluating the Potency of Steroid Hormones by Different Routes of Administration in Humans". Ciba Foundation Symposium - Steroid Hormone Administration (الكتاب الثاني من ندوات الغدد الصماء، المجلد 3) . Novartis Foundation Symposia. ص 349-355. doi :10.1002/9780470715154.ch10. ISBN 9780470715154. ISSN  1935-4657.
  108. ^ Pugeat MM, Dunn JF, Nisula BC (يوليو 1981). "نقل الهرمونات الستيرويدية: تفاعل 70 دواء مع الجلوبيولين الرابط للتستوستيرون والجلوبيولين الرابط للكورتيكوستيرويد في البلازما البشرية". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 53 (1): 69-75. doi :10.1210/jcem-53-1-69. PMID  7195405.
  109. ^ Chambers PL, Günzel P (12 مارس 2013). آلية التأثير السام على بعض الأعضاء المستهدفة: الأدوية والمواد الأخرى. Springer Science & Business Media. ص 276–. ISBN 978-3-642-67265-1.
  110. ^ Couse JF, Korach KS (ديسمبر 2004). "مستقبلات الإستروجين ألفا تتوسط التأثيرات الضارة لتعرض الأطفال حديثي الولادة للديثيلستيلبيسترول (DES) في الجهاز التناسلي للفئران". علم السموم . 205 (1-2): 55-63. Bibcode :2004Toxgy.205...55C. doi :10.1016/j.tox.2004.06.046. PMID  15458790.
  111. ^ Jensen EV, Jacobson HI, Walf AA, Frye CA (فبراير 2010). "عمل الإستروجين: منظور تاريخي حول الآثار المترتبة على النظر في الأساليب البديلة". Physiol. Behav . 99 (2): 151–62. doi :10.1016/j.physbeh.2009.08.013. PMC 2834267. PMID  19737574 . 
  112. ^ abc Wermuth CG, Aldous D, Raboisson P, Rognan D (1 يوليو 2015). ممارسة الكيمياء الطبية. Elsevier Science. ص 244-245. ISBN 978-0-12-417213-5.
  113. ^ abcd Sneader W (31 أكتوبر 2005). اكتشاف الأدوية: تاريخ. John Wiley & Sons. ص 196-197. ISBN 978-0-470-01552-0.
  114. ^ abc Ravina (11 يناير 2011). تطور اكتشاف الأدوية: من الأدوية التقليدية إلى الأدوية الحديثة. جون وايلي وأولاده. ص 177-. ISBN 978-3-527-32669-3.
  115. ^ abc الفيتامينات والهرمونات. أكاديميك بريس. 1945. ص. 233–. ISBN 978-0-08-086600-0.
  116. ^ ab Maximov PY, McDaniel RE, Jordan VC (23 يوليو 2013). تاموكسيفين: الطب الرائد في علاج سرطان الثدي. Springer Science & Business Media. ص 3-. ISBN 978-3-0348-0664-0.
  117. ^ Dodds EC, Goldberg L, Lawson W, Robinson R (1938). "النشاط الإستروجيني لبعض المركبات الاصطناعية". Nature . 141 (3562): 247–8. doi :10.1038/141247b0. S2CID  4078256.
  118. ^ Dodds EC (1957). Biochemical Contributors to endocrinology; experiments in hormonal research . ستانفورد: مطبعة جامعة ستانفورد. OCLC  1483899.
  119. ^ ab Meyers R (1983). DES، الحبة المرة . نيويورك: Seaview/Putnam. ISBN 0-399-31008-8.
  120. ^ Langston N (2010). Toxic bodys: Hormone disorder and the legacy of DES . نيو هافن، كونيتيكت: مطبعة جامعة ييل. ISBN 978-0-300-13607-4.
  121. ^ Seaman B (2003). أعظم تجربة أجريت على النساء على الإطلاق: تفجير أسطورة الإستروجين . نيويورك: هايبريون. ISBN 978-0-7868-6853-7.
  122. ^ Huggins C, Hodges CV (1972). "دراسات حول سرطان البروستاتا. I. تأثير الإخصاء وحقن الإستروجين والأندروجين على فوسفاتيز المصل في سرطان البروستاتا النقيلي". CA. 22 ( 4): 232–40. doi : 10.3322/canjclin.22.4.232 . PMID  4625049. S2CID  19786742.
  123. ^ "سرطان البروستاتا يستجيب للدواء". نيويورك تايمز : 29. 15 ديسمبر 1943. مؤرشف من الأصل في 13 مايو 2024. تم الاسترجاع 23 يونيو 2018 .
  124. ^ Lupulescu A (24 أكتوبر 1990). الهرمونات والفيتامينات في علاج السرطان. CRC Press. ص 36–. ISBN 978-0-8493-5973-6. مؤرشف من الأصل في 12 مايو 2024 . استرجاع 3 سبتمبر 2020 .
  125. ^ ab Dutton DB (1988). أسوأ من المرض: فخاخ التقدم الطبي . كامبريدج: مطبعة جامعة كامبريدج. ISBN 0-521-34023-3.
  126. ^ مرجع مكتب الأطباء للتخصصات الصيدلانية والبيولوجية (الطبعة الخامسة عشرة). أوراديل، نيوجيرسي: اقتصاديات الطب. 1961. ص. 625. ISBN 0-00-093447-X.
  127. ^ Dieckmann WJ, Davis ME, Rynkiewicz LM, Pottinger RE (نوفمبر 1953). "هل إعطاء ثنائي إيثيل ستيلبيسترول أثناء الحمل له قيمة علاجية؟". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والولادة . 66 (5): 1062-81. doi :10.1016/S0002-9378(16)38617-3. PMID  13104505.
  128. ^ Apfel RJ, Fisher SM (1984). عدم الإضرار: DES ومعضلات الطب الحديث . نيو هافن: مطبعة جامعة ييل. ISBN 0-300-03192-0.
  129. ^ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (1971). "بعض هرمونات الاستروجين للاستخدام عن طريق الفم أو الحقن. الأدوية للاستخدام البشري؛ تنفيذ دراسة فعالية الأدوية". سجل الغذاء والدواء الأمريكي . 36 (217): 21537-8.؛ 36 FR 21537
  130. ^ ab FDA (1975). "بعض هرمونات الاستروجين للاستخدام عن طريق الفم. إشعار بسحب الموافقة على طلبات الأدوية الجديدة". سجل إدارة الغذاء والدواء . 40 (25): 5384.؛ 25 FR 5384
  131. ^ زوغر أ (2009-07-27). "عند أي ارتفاع، السعادة؟ قصة طبية". نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 2017-07-19 . تم الاسترجاع في 2017-02-24 .
  132. ^ مجلس الأدوية (1960). "الأندروجينات والإستروجينات في علاج سرطان الثدي المنتشر: دراسة بأثر رجعي على تسعمائة وأربعة وأربعين مريضًا". JAMA . 172 (12): 1271–83. doi :10.1001/jama.1960.03020120049010.
  133. ^ Ingle JN, Ahmann DL, Green SJ, Edmonson JH, Bisel HF, Kvols LK, Nichols WC, Creagan ET, Hahn RG, Rubin J, Frytak S (يناير 1981). "التجربة السريرية العشوائية للديثيلستيلبيسترول مقابل التاموكسيفين في النساء بعد انقطاع الطمث المصابات بسرطان الثدي المتقدم". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 304 (1): 16-21. doi :10.1056/NEJM198101013040104. PMID  7001242.
  134. ^ Goodwin WE, Cummings RH (مارس 1984). "التنسج الحرشفي للبروستات مع الانسداد بسبب التضخم: التأثيرات طويلة المدى للإستروجين على البروستاتا لدى المتحولين جنسياً من ذكر إلى أنثى". مجلة المسالك البولية . 131 (3): 553-4. doi :10.1016/s0022-5347(17)50493-0. PMID  6199525.
  135. ^ Lehrman KL (فبراير 1976). "الانسداد الرئوي لدى رجل متحول جنسيًا يتناول ثنائي إيثيل ستيلبيسترول". JAMA . 235 (5): 532–3. doi :10.1001/jama.1976.03260310046024. PMID  946104.
  136. ^ Seyler LE, Canalis E, Spare S, Reichlin S (يوليو 1978). "استجابات إفرازية غير طبيعية للغونادوتروبين لـ LRH لدى النساء المتحولات جنسياً بعد التحضير بالديثيلستيلبيسترول". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 47 (1): 176-83. doi :10.1210/jcem-47-1-176. PMID  122396.
  137. ^ Kuchera LK (أكتوبر 1971). "وسائل منع الحمل بعد الجماع باستخدام ثنائي إيثيل ستيلبيسترول". JAMA . 218 (4): 562–3. doi :10.1001/jama.218.4.562. PMID  5171004.
  138. ^ FDA (1975). "Diethylstilbestrol as postcoitable oral contraceptive; patient labeling". Fed Regist . 40 (25): 5451–5.؛ 40 FR 5451
  139. ^ FDA (1975). "الإستروجينات للاستخدام عن طريق الفم أو الحقن. الأدوية للاستخدام البشري؛ دراسة فعالية الدواء؛ إشعار معدّل". سجل إدارة الغذاء والدواء . 40 (39): 8242.؛ 39 FR 8242
  140. ^ Hatcher RA, Stewart GK, Stewart F, Guest F, Josephs N, Dale J (1982). Contraceptive Technology 1982–1983. New York: Irvington Publishers. pp. 152–7. ISBN 0-8290-0705-9.
  141. ^ FDA (1978). "الإستروجينات لعلاج احتقان الثدي بعد الولادة". سجل إدارة الغذاء والدواء . 43 (206): 49564-7.؛ 43 FR 49564
  142. ^ abcd Toyama Y, Ohkawa M, Oku R, Maekawa M, Yuasa S (مايو 2001). "يؤخر تناول ثنائي إيثيل ستيلبيسترول حديثي الولادة تطور حاجز الدم والخصية في الفئران". مجلة الذكورة . 22 (3): 413-423. doi : 10.1002/j.1939-4640.2001.tb02197.x . PMID  11330641. S2CID  14127534.
  143. ^ abcde Kawaguchi H, Miyoshi N, Miyamoto Y, Souda M, Umekita Y, Yasuda N, Yoshida H (أكتوبر 2009). "تأثيرات فترة التعرض وجرعة ثنائي إيثيل ستيلبيسترول على الحمل لدى الفئران". مجلة العلوم الطبية البيطرية . 71 (10): 1309–1315. doi : 10.1292/jvms.001309 . PMID  19887736.
  144. ^ abcd Giusti RM, Iwamoto K, Hatch EE (مايو 1995). "Diethylstilbestrol revisited: a review of the long-term health effects". Annals of Internal Medicine . 122 (10): 778–788. doi :10.7326/0003-4819-122-10-199505150-00008. PMID  7717601. S2CID  25131834.
  145. ^ ab Langston N (2008). "التراجع عن الحذر: تنظيم ثنائي إيثيل ستيلبيسترول (Des)، والمواد المسببة لاضطراب الغدد الصماء، والصحة البيئية". التاريخ البيئي . 13 (1): 41-65. doi : 10.1093/envhis/13.1.41 . ISSN  1084-5453. JSTOR  25473193.
  146. ^ ab Zamora-León P (سبتمبر 2021). "هل انتهت تأثيرات DES؟ درس مأساوي من الماضي". المجلة الدولية للبحوث البيئية والصحة العامة . 18 (19): 10309. doi : 10.3390/ijerph181910309 . PMC 8507770. PMID  34639609 . 
  147. ^ Eve L, Fervers B, Le Romancer M, Etienne-Selloum N (نوفمبر 2020). "التعرض للمواد الكيميائية المسببة لاضطراب الغدد الصماء وخطر الإصابة بسرطان الثدي". المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 21 (23): 9139. doi : 10.3390/ijms21239139 . PMC 7731339. PMID  33266302 . 
  148. ^ Carey JL, Nader N, Chai PR, Carreiro S, Griswold MK, Boyle KL (يناير 2017). "الأدوية والأجهزة الطبية: الأحداث السلبية والتأثير على صحة المرأة". العلاجات السريرية . 39 (1): 10-22. doi :10.1016/j.clinthera.2016.12.009. PMC 5779632. PMID  28069260 . 
  149. ^ ab Langston N (يناير 2008). "التراجع عن الحذر: تنظيم ثنائي إيثيل ستيلبيسترول (DES)، والمواد المسببة لاضطراب الغدد الصماء، والصحة البيئية". التاريخ البيئي . 13 (1): 41-65. doi : 10.1093/envhis/13.1.41 .
  150. ^ Beauchamp TL (2018). "مبادئ الأخلاق الطبية الحيوية كمبادئ عالمية". وجهات نظر إسلامية حول مبادئ الأخلاق الطبية الحيوية: علماء الدين المسلمين وعلماء الطب الحيوي في حوار وجهاً لوجه مع علماء الأخلاقيات الحيوية الغربيين . الحوار بين الثقافات في الأخلاقيات الحيوية. المجلد 1. ص 91-119. doi :10.1142/9781786340481_0004. ISBN 978-1-78634-047-4.
  151. ^ abcdefgh Mastroianni AC, Faden R, Federman D (مارس 1994). "النساء والبحث الصحي: تقرير من معهد الطب". مجلة معهد كينيدي للأخلاقيات . 4 (1): 55-62. doi :10.1353/ken.0.0121. PMID  10132589. S2CID  31494934.
  152. ^ لافوي د (9 يناير 2013). "دعوى قضائية ضد شركة DES Pregnancy Drug Lawsuit: Settlement Reached Between Melnick Sisters And Eli Lilly And Co". هافينغتون بوست . مؤرشف من الأصل في 10 يناير 2013. تم الاسترجاع في 19 مارس 2014 .
  153. ^ "مجموعة: سجلات DES Action USA | أدوات البحث في كلية سميث". مؤرشف من الأصل في 2020-06-09 . تم الاسترجاع في 2020-06-09 .
  154. ^ West-Taylor Z (24 سبتمبر 2016). "قانون آلان تورينج – عفو رسمي عن رهاب المثلية الجنسية الذي لا يغتفر". مجلة Affinity . مؤرشف من الأصل في 3 ديسمبر 2016. تم الاسترجاع في 3 ديسمبر 2016 .
  155. ^ كيلجالون، ستيف (22 يناير 2023). "كيف دمرت عقاقير "التحول المثلي" حياة هذا الرجل". أشياء . مؤرشف من الأصل في 22 يناير 2023. استرجاع 22 يناير 2023 .
  156. ^ "سلس البول". دليل ميرك البيطري . دليل ميرك البيطري . مؤرشف من الأصل في 29 أبريل 2023. تم الاسترجاع في 30 نوفمبر 2012 .
  157. ^ Harris RM, Waring RH (يونيو 2012). "Diethylstilboestrol--a long-term legacy". Maturitas . 72 (2): 108–12. doi :10.1016/j.maturitas.2012.03.002. PMID  22464649.
  158. ^ غاندي ر، سنيديكر س (2000-06-01). "مخاوف المستهلك بشأن الهرمونات في الغذاء" (PDF) . ورقة حقائق رقم 37، يونيو 2000. برنامج سرطان الثدي وعوامل الخطر البيئية، جامعة كورنيل. مؤرشف من الأصل في 2011-07-19 . تم الاسترجاع في 2011-07-20 .
  159. ^ Liu, WJ, et al. (2018). "إزالة وتحلل 17β-Estradiol وDiethylstilbestrol بواسطة الطحالب الدقيقة للمياه العذبة Raphidocelis subcapitata". المجلة الدولية للبحوث البيئية والصحة العامة . 15 (3): 452. doi : 10.3390/ijerph15030452 . PMC 5876997. PMID  29510598. S2CID  4711788 . 

قراءة إضافية

  • جونستون إي (2017). "موضوعات مسمومة: كتابة حياة بنات ديس". فرونتيرز: مجلة دراسات المرأة . 38 (1). مطبعة جامعة نبراسكا : 31-63. doi :10.5250/fronjwomestud.38.1.0031. JSTOR  10.5250/fronjwomestud.38.1.0031. S2CID  152010855. مؤرشف من الأصل في 2017-07-30 . تم الاسترجاع في 2017-05-25 .
  • ثنائي إيثيل ستيلبوسترول (DES) والسرطان المعهد الوطني للسرطان
  • تحديث DES من مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة
  • منظمة DES Action USA الوطنية للمستهلكين تقدم معلومات شاملة للأفراد المعرضين لـ DES
  • كتيبات DES من المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة ( حوالي عام  1980 )
  • دراسة متابعة DES أرشيفية بتاريخ 2011-09-29 على موقع Wayback Machine دراسة طويلة الأمد أجراها المعهد الوطني للسرطان على الأشخاص المعرضين لـ DES (بما في ذلك مشروع DES-AD)
  • سجل جامعة شيكاغو DES للمرضى المصابين بسرطان الخلايا الصافية (CCA) في المهبل و/أو عنق الرحم
  • يوفر DES Diethylstilbestrol الموارد وروابط الوسائط الاجتماعية للتوعية العامة بـ DES
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ديثيلستيلبيسترول&oldid=1252523061"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate