مستقبل فارنيسويد إكس

مستقبل فارنيسويد إكس ( FXR )، المعروف أيضًا باسم NR1H4 (المستقبل النووي من العائلة الفرعية 1، المجموعة H، العضو 4) أو مستقبل حمض الصفراء ( BAR )، هو مستقبل نووي يتم ترميزه بواسطة جين NR1H4 في البشر. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يُعبَّر عن مستقبل FXR بمستويات عالية في الكبد والأمعاء. ويُعد حمض الكينوديوكسيكوليك وأحماض الصفراء الأخرى روابط طبيعية لمستقبل FXR. ومثل غيره من المستقبلات النووية، ينتقل مستقبل FXR، عند تنشيطه، إلى نواة الخلية ، ويُشكِّل ثنائيًا (في هذه الحالة ثنائيًا غير متجانس مع مستقبل RXR )، ويرتبط بعناصر الاستجابة الهرمونية على الحمض النووي، مما يؤدي إلى تنظيم التعبير عن جينات معينة بالزيادة أو النقصان . ^{[ 6 ]}

تتمثل إحدى الوظائف الأساسية لتفعيل مستقبل FXR في تثبيط إنزيم كوليسترول 7 ألفا هيدروكسيلاز (CYP7A1)، وهو الإنزيم المحدد لمعدل تخليق الأحماض الصفراوية من الكوليسترول . لا يرتبط FXR مباشرةً بمحفز CYP7A1 ، بل يحفز التعبير عن البروتين الشريك المتغاير الصغير (SHP)، الذي يعمل بدوره على تثبيط نسخ جين CYP7A1 . كما يحفز FXR تخليق عامل نمو الخلايا الليفية 19 ، الذي يثبط بدوره التعبير عن CYP7A1 وإنزيم ستيرول 12 ألفا هيدروكسيلاز ( CYP8B1 ) عبر مستقبل عامل نمو الخلايا الليفية 4. وبهذه الطريقة، يتم إنشاء مسار تغذية راجعة سلبية يتم من خلاله تثبيط تخليق الأحماض الصفراوية عندما تكون مستوياتها الخلوية مرتفعة بالفعل. ^{[ 7 ]}

أدى غياب مستقبل FXR في نموذج فأر FXR ^-/- إلى زيادة الأحماض الصفراوية في الكبد، وظهور أورام كبدية تلقائية . ^{[ 8 ]} وقد أدى تقليل مخزون الأحماض الصفراوية في فئران FXR ^-/- عن طريق إطعامها راتنج كوليستيرامين الذي يعزل الأحماض الصفراوية إلى تقليل عدد وحجم الآفات الخبيثة.

وُجد أن مستقبل FXR يلعب دورًا هامًا في تنظيم مستويات الدهون الثلاثية في الكبد . ^{[ 9 ]} فعلى وجه التحديد، يُثبط تنشيط FXR عملية تكوين الدهون ويُعزز أكسدة الأحماض الدهنية الحرة عبر تنشيط PPARα . ^{[ 9 ]} كما أظهرت الدراسات أن FXR يُنظم التعبير عن بروتينات النقل الظهارية ونشاطها، والتي تُشارك في استتباب السوائل في الأمعاء، مثل منظم التوصيل عبر الغشاء في التليف الكيسي (CFTR). ^{[ 10 ]}

يؤدي تنشيط مستقبل FXR في الفئران المصابة بداء السكري إلى خفض مستوى الجلوكوز في البلازما وتحسين حساسية الأنسولين ، بينما يكون لتثبيط مستقبل FXR تأثير معاكس. ^{[ 9 ]}

ثبت أن مستقبل فارنيسويد إكس يتفاعل مع:

• المُنشِّط المُشارك لمستقبلات جاما المُنشَّطة بواسطة مُكاثرات البيروكسيسوم 1-ألفا ^{[ 12 ]} و
• مستقبلات الريتينويد X ألفا . ^{[ 13 ]}

توجد العديد من الروابط المعروفة لمستقبل FXR، سواء كانت من أصل طبيعي أو صناعي. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

المحفزات

• كافستول ^{[ 17 ]}
• حمض الكينوديوكسيكوليك
• فيكسارامين
• GW 4064 ^{[ 18 ]}
• إيفرمكتين ^{[ 19 ] [ 20 ]}
• حمض الأوبيتيكوليك
• تروبفكسور

الخصوم

• غوغولستيرون

• "مستقبل فارنيسويد إكس (NR1H4)" . مصدر المستقبلات النووية . مؤرشف من الأصل بتاريخ 12 يناير 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 يناير 2015 .
• مستقبل فارنيسويد X المنشط في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب