جسم مضاد مؤنسن

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

الأجسام المضادة المؤنسنة هي أجسام مضادة من أنواع غير بشرية، تم تعديل تسلسلاتها البروتينية لزيادة تشابهها مع متغيرات الأجسام المضادة التي ينتجها الإنسان بشكل طبيعي. [ 1 ] [ 2 ] تُطبق عملية "التأنيس" عادةً على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المُطورة للاستخدام البشري (على سبيل المثال، الأجسام المضادة المُطورة كأدوية مضادة للسرطان). قد يكون التأنيس ضروريًا عندما تتضمن عملية تطوير جسم مضاد معين إنتاجه في جهاز مناعي غير بشري (مثل جهاز المناعة في الفئران). تختلف التسلسلات البروتينية للأجسام المضادة المُنتجة بهذه الطريقة جزئيًا عن الأجسام المضادة المتماثلة الموجودة بشكل طبيعي في الإنسان، وبالتالي فهي مُحفزة للمناعة عند إعطائها للمرضى (انظر أيضًا: الجسم المضاد البشري المضاد للفأر ). حتى عام 2021، كانت الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية للأجسام المضادة المؤنسنة الجديدة تنتهي بـ "-زوماب" ، كما في "أوماليزوماب" ، ولكن تم اعتماد تسمية جديدة منذ ذلك الحين، وتنتهي الأسماء الجديدة الآن بجذور مختلفة (انظر: تسمية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ).

تختلف الأجسام المضادة المؤنسنة عن الأجسام المضادة الكيميرية . فالأخيرة أيضاً تتميز بتسلسل بروتيني أكثر تشابهاً مع الأجسام المضادة البشرية، ولكنها تحمل جزءاً أكبر من البروتين غير البشري.

توجد طرق أخرى لتطوير الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. تشمل هذه القائمة العديد من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي طُوّرت للاستخدام البشري.

استخدام الحمض النووي المؤتلف في عملية التجسيد البشري

تستفيد عملية التجسيد البشري من إمكانية إنتاج الأجسام المضادة وحيدة النسيلة باستخدام الحمض النووي المؤتلف لإنشاء تركيبات [ 3 ] قادرة على التعبير في مزارع الخلايا الثديية . أي، يتم عزل أجزاء الجينات القادرة على إنتاج الأجسام المضادة واستنساخها في خلايا يمكن زراعتها في مفاعل حيوي، بحيث يمكن حصاد بروتينات الأجسام المضادة المنتجة من الحمض النووي للجينات المستنسخة بكميات كبيرة . توفر خطوة الحمض النووي المؤتلف نقطة تدخل يمكن استغلالها بسهولة لتغيير تسلسل البروتين للجسم المضاد المُعبَّر عنه. وبالتالي، فإن جميع التعديلات التي تُجرى على بنية الجسم المضاد في عملية التجسيد البشري تتم من خلال تقنيات على مستوى الحمض النووي. لا تتطلب جميع طرق استخلاص الأجسام المضادة المُخصصة للعلاج البشري خطوة التجسيد البشري (مثل عرض العاثيات )، ولكنها جميعًا تعتمد أساسًا على تقنيات تسمح بـ "إدخال" أو "استبدال" أجزاء من جزيء الجسم المضاد.

التمييز بينه وبين "الأجسام المضادة الكيميرية"

رسومات تخطيطية للأجسام المضادة وحيدة النسيلة الكيميرية (أعلى اليمين)، والمؤنسنة (أسفل اليسار)، والكيميرية/المؤنسنة (أسفل المنتصف). الأجزاء البشرية موضحة باللون البني، والأجزاء غير البشرية باللون الأزرق.

يُعتبر التَأْسْوِنْجُ عادةً مُنْفَصِلًا عَنْ إِخْلَةِ أجسامٍ مُضادةٍ هجينةٍ بين الفأر والإنسان . لذا، على الرغم من أن إِخْلَةَ الأجسام المُضادة الهجينة تُجرى عادةً للحصول على جسم مُضاد يُشبه الجسم البشري (عن طريق استبدال المنطقة الثابتة للجسم المُضاد للفأر بمنطقةٍ من الإنسان)، فإن الأجسام الهجينة البسيطة من هذا النوع لا يُشار إليها عادةً بأنها مُأْسِنْجُ. بل إن تسلسل البروتين للجسم المُضاد المُأْسِنْجُ مُطابقٌ أساسًا لتسلسل البروتين الخاص بالمتغير البشري، على الرغم من الأصل غير البشري لبعض أجزاء منطقة تحديد التكامل (CDR) المسؤولة عن قدرة الجسم المُضاد على الارتباط بمستضده المستهدف.

تحتوي أسماء الأجسام المضادة الكيميرية على المقطع " -xi-" . من أمثلة الأجسام المضادة الكيميرية المعتمدة للعلاج البشري: أبسيكسيماب (ريوبرو)، وباسيليكسيماب (سيموليكت)، وسيتوكسيماب (إربيتوكس)، وإنفليكسيماب (ريميكيد)، وريتوكسيماب (مابثيرا). وهناك أيضًا العديد من الأمثلة على الأجسام المضادة الكيميرية قيد التجارب السريرية حاليًا (مثل بافيتوكسيماب ، انظر القائمة القابلة للفرز للاطلاع على أمثلة إضافية).

إضفاء الطابع الإنساني عبر وسيط هجين

قد تتضمن عملية التماثل البشري إنشاء كائن هجين بين الفأر والإنسان كخطوة أولية. في هذه الحالة، يتم دمج منطقة متغيرة من جين الفأر مع منطقة ثابتة من جين الإنسان. بعد ذلك، يمكن تماثل الكائن الهجين بشكل أكبر عن طريق تغيير تسلسل الأحماض الأمينية في المنطقة المتغيرة من الجزيء بشكل انتقائي.

يجب أن تكون عملية التعديل "انتقائية" للحفاظ على الخصوصية التي صُمم الجسم المضاد من أجلها في الأصل. بمعنى آخر، بما أن أجزاء CDR من المنطقة المتغيرة ضرورية لقدرة الجسم المضاد على الارتباط بهدفه المقصود، فلا يمكن تغيير الأحماض الأمينية في هذه الأجزاء دون المخاطرة بتقويض الغرض من التطوير. وبغض النظر عن أجزاء CDR، يمكن تصحيح أجزاء المناطق المتغيرة التي تختلف عن تلك الموجودة في البشر عن طريق استبدال الأحماض الأمينية الفردية المناسبة. ويتم ذلك على مستوى الحمض النووي من خلال الطفرات .

تتضمن تسمية الكائنات الهجينة المؤنسنة الجذر لكلا التسميتين ( -xi- + -zu- ). يُعد أوتيلكسيزوماب مثالاً على كائن هجين مؤنسن يخضع حاليًا لتجارب سريرية لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي وداء السكري . [ 4 ]

إضفاء الطابع البشري عن طريق إدخال مناطق CDR ذات الصلة في "هيكل" الأجسام المضادة البشرية

من الممكن إنتاج جسم مضاد مُؤنسن دون الحاجة إلى تكوين وسيط هجين. يُمكن إنتاج جسم مضاد مُؤنسن "مباشرةً" عن طريق إدخال أجزاء ترميز CDR المناسبة (ما يُسمى "المانح"، المسؤول عن خصائص الارتباط المطلوبة) في "هيكل" جسم مضاد بشري (ما يُسمى "المستقبل"). وكما ذُكر سابقًا، يتم ذلك من خلال تقنيات الحمض النووي المؤتلف باستخدام ناقل مناسب [ 3 ] والتعبير في خلايا الثدييات. أي، بعد تطوير جسم مضاد ليتمتع بالخصائص المطلوبة في فأر (أو أي كائن غير بشري آخر)، يُمكن عزل الحمض النووي المُشفّر لهذا الجسم المضاد، واستنساخه في ناقل، وتسلسله ( أو يُمكن تسلسل الحمض النووي مباشرةً باستخدام تقنيات الخلية الواحدة). بعد ذلك، يُمكن تحديد تسلسل الحمض النووي المُطابق لأجزاء CDR في الجسم المضاد. بمجرد معرفة التسلسل الدقيق لأجزاء CDR المطلوبة، يُمكن وضع استراتيجية لإدخال هذه التسلسلات بشكل مناسب في بنية تحتوي على الحمض النووي لمتغير جسم مضاد بشري. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] قد تستخدم هذه الاستراتيجية أيضًا تركيب أجزاء من الحمض النووي الخطي بناءً على قراءة تسلسلات مناطق تحديد المكمل (CDR). تتطلب هذه العملية برامج نمذجة حاسوبية لتحديد الأحماض الأمينية في الجسم المضاد التي يمكن تغييرها من التسلسل الفأري إلى التسلسل البشري دون أن تؤثر هذه التغييرات على بنية موقع الارتباط. في الولايات المتحدة، طُوِّر هذا البرنامج وحصل على براءة اختراع له، وعُرض عمليًا من قِبل شركة Protein Design Labs, Inc. في ماونتن فيو، كاليفورنيا، خلال ثمانينيات وتسعينيات القرن الماضي. [ 10 ]

يُعدّ أليمتوزوماب مثالًا مبكرًا على الأجسام المضادة التي لم تتضمن عملية تحويلها إلى جسم مضاد بشري وسيطًا هجينًا. في هذه الحالة، طُوّر جسم مضاد أحادي النسيلة يُدعى "كامباث-1" ليرتبط بـ CD52 باستخدام نظام الفئران. ثم استُخلصت الحلقات شديدة التغير لكامباث-1 (التي تحتوي على مناطق تحديد المكملية، وبالتالي تمنحه القدرة على الارتباط بـ CD52) وأُدخلت في هيكل جسم مضاد بشري. [ 1 ] أليمتوزوماب مُعتمد لعلاج ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن للخلايا البائية [ 11 ] ويخضع حاليًا لتجارب سريرية لعلاج مجموعة متنوعة من الحالات الأخرى، بما في ذلك التصلب المتعدد . [ 12 ]

مشتق من مصادر أخرى غير الفئران

تتجنب بعض التقنيات تمامًا استخدام الفئران أو غيرها من الثدييات غير البشرية في عملية اكتشاف الأجسام المضادة للعلاج البشري. ومن أمثلة هذه الأنظمة طرق "العرض" المختلفة (وخاصة عرض العاثيات )، بالإضافة إلى الطرق التي تستغل ارتفاع مستويات الخلايا البائية التي تحدث أثناء الاستجابة المناعية البشرية.

طرق العرض

تعتمد هذه التقنيات على مبادئ الإنتاج الانتقائي للأجسام المضادة النوعية، لكنها تستخدم الكائنات الدقيقة (كما في تقنية عرض العاثيات ) أو حتى المستخلصات الخالية من الخلايا (كما في تقنية عرض الريبوسومات ). وتعتمد هذه الأنظمة على إنشاء "مكتبات" جينية للأجسام المضادة ، والتي يمكن استخلاصها بالكامل من الحمض النووي الريبوزي البشري المعزول من الدم المحيطي . والمنتجات المباشرة لهذه الأنظمة هي أجزاء من الأجسام المضادة، وعادةً ما تكون Fab أو scFv .

هذا يعني أنه على الرغم من أن أجزاء الأجسام المضادة المُصنّعة باستخدام تقنيات العرض تحمل تسلسلًا بشريًا كاملًا، إلا أنها ليست أجسامًا مضادة كاملة. ولذلك، تُستخدم عمليات مماثلة لعملية التَأْسْوِينِ لدمج وتعبير الخصائص المُشتقة ضمن جسم مضاد كامل.

يُعد أداليموماب (هوميرا) مثالاً على الأجسام المضادة المعتمدة للعلاج البشري والتي تم إنتاجها من خلال تقنية عرض العاثيات. [ 13 ] [ 14 ]

الأجسام المضادة من المرضى البشريين أو متلقي اللقاح

من الممكن استغلال الاستجابة المناعية البشرية في اكتشاف الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. ببساطة، تعمل الاستجابة المناعية البشرية بنفس طريقة عملها في الفئران أو غيرها من الثدييات غير البشرية. لذا، يُعدّ الأشخاص الذين يتعرضون لتحدٍّ في جهازهم المناعي، كالإصابة بمرض معدٍ أو السرطان أو تلقي لقاح، مصدرًا محتملاً للأجسام المضادة وحيدة النسيلة الموجهة ضد هذا التحدي. ويبدو هذا النهج مناسبًا بشكل خاص لتطوير علاجات مضادة للفيروسات تستغل مبادئ المناعة السلبية . وقد تم إثبات جدوى بعض أشكال هذا النهج من حيث المبدأ [ 15 ] ، وبعضها الآخر في طريقه إلى التطوير التجاري [ 16 ] .

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 ريتشمان إل، كلارك إم، والدمان إتش، وينتر جي (1988). " إعادة تشكيل الأجسام المضادة البشرية للعلاج" . نيتشر . 332 (6162): 323-327 . Bibcode : 1988Natur.332..323R . doi : 10.1038/332323a0 . PMID 3127726. S2CID 4335569 .  
  2. ↑ كوين سي، شنايدر دبليو بي، سيليك إتش إي، باين بي دبليو، لاندولفي إن إف، دنكان جيه إف، أفدالوفيتش إن إم، ليفيت إم، يونغانس آر بي، والدمان تي إيه (ديسمبر 1989). "جسم مضاد مُؤنسن يرتبط بمستقبل الإنترلوكين 2" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 86 ( 24): 10029-33 . Bibcode : 1989PNAS...8610029Q . doi : 10.1073/pnas.86.24.10029 . PMC 298637. PMID 2513570 .  (هذا مثال مبكر على استخدام مصطلح "الأجسام المضادة المؤنسنة".)
  3. 1 2 نورديرهاوغ إل، أولافسن تي، مايكلسن تي إي، ساندلي آي (مايو 1997). "نواقل متعددة الاستخدامات للتعبير المؤقت والمستقر عن جزيئات الأجسام المضادة المؤتلفة في خلايا الثدييات". مجلة طرق علم المناعة . 204 (1): 77-87 . doi : 10.1016/S0022-1759(97)00034-3 . PMID 9202712 . 
  4. ↑ قائمة صفحات التجارب السريرية لعقار أوتيلكسيزوماب
  5. ↑ كشميري إس في، دي باسكاليس آر، غونزاليس إن آر، شلوم جيه (مايو 2005). "تطعيم SDR - نهج جديد لإضفاء الطابع البشري على الأجسام المضادة". طرق . 36 (1): 25-34 . doi : 10.1016/j.ymeth.2005.01.003 . PMID 15848072 . 
  6. ↑ هو إس، لي بي، وانغ إل، تشيان دبليو، تشانغ دي، هونغ إكس، وانغ إتش، غو واي (يوليو 2008). "تحويل جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ CD34 إلى جسم مضاد بشري عن طريق تطعيم منطقة تحديد التكاملية باستخدام النمذجة الجزيئية بمساعدة الحاسوب" . مجلة الكيمياء الحيوية . 144 (1): 115-120 . doi : 10.1093/jb/mvn052 . PMID 18424812 . 
  7. ↑ تشانغ، يي-فان؛ هو، ميتشل (2016-09-26). "تحويل الأجسام المضادة عالية الألفة التي تستهدف جليبيكان-3 في سرطان الخلايا الكبدية إلى أجسام مضادة بشرية" . التقارير العلمية . 6 33878. doi : 10.1038/srep33878 . ISSN 2045-2322 . PMC 5036187. PMID 27667400 .   
  8. ↑ تشانغ، يي-فان؛ هو، ميتشل (أبريل 2017). "تحويل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة للأرانب إلى أجسام مضادة بشرية عبر تطعيم مناطق تحديد التكامل المدمجة من كابات/IMGT/باراتوم: الأساس المنطقي والأمثلة" . mAbs . 9 (3): 419-429 . doi : 10.1080/19420862.2017.1289302 . ISSN 1942-0870 . PMC 5384799. PMID 28165915 .   
  9. ↑ تشانغ، يي-فان؛ صن، يابينغ؛ هونغ، جيسيكا؛ هو، ميتشل (يناير 2023). "تحويل الجسم المضاد أحادي النطاق VNAR الخاص بسمك القرش إلى جسم بشري باستخدام تطعيم CDR" . بروتوكولات حالية . 3 (1): e630. doi : 10.1002/cpz1.630 . ISSN 2691-1299 . PMC 9813873. PMID 36594750 .   
  10. ↑ فليتشر، ل. تقنية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لشركة PDL تجد التوقيت المناسب. نات بيوتكنولوجي 19، 395-396 (2001). https://doi.org/10.1038/88010
  11. ↑ مدخل DrugBank الخاص بدواء أليم توزوماب
  12. ↑ صفحات التجارب السريرية الخاصة بدواء أليم توزوماب
  13. ↑ كيمبيني ج. (نوفمبر 1999). "النتائج الأولية للتجارب السريرية المبكرة باستخدام الجسم المضاد أحادي النسيلة D2E7 البشري بالكامل المضاد لعامل نخر الورم ألفا" . حوليات أمراض الروماتيزم . 58 (ملحق 1): I70-2. doi : 10.1136/ard.58.2008.i70 . PMC 1766582. PMID 10577977 .  
  14. ↑ راو ر (نوفمبر 2002). "أداليموماب (جسم مضاد أحادي النسيلة بشري بالكامل لعامل نخر الورم ألفا) في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي النشط: النتائج الأولية لخمس تجارب سريرية" . حوليات أمراض الروماتيزم . 61 (ملحق 2): 70-73 . doi : 10.1136/ard.61.suppl_2.ii70 . PMC 1766697. PMID 12379628 .  
  15. ↑ ستايسي جيه إي، كوسمالي إل، سيمونسن بي، نوردغارد إس إتش، ألسو إل، مايكلسن تي إي، بريك أو إتش (ديسمبر 2003). "العزل المباشر للأجسام المضادة البشرية المؤتلفة ضد النيسرية السحائية من المجموعة ب من مكتبات التعبير عن scFv". مجلة طرق علم المناعة . 283 ( 1-2 ): 247-259 . doi : 10.1016/j.jim.2003.09.015 . PMID 14659916 . 
  16. ↑ http://www.theraclone-sciences.com/pdf/Theraclone_ISTAR.pdf مؤرشف بتاريخ 3 مارس 2016 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine). مثال على طريقة تستخدم المرضى كمصدر للأجسام المضادة وحيدة النسيلة.