أوماليزوماب

أوماليزوماب ، الذي يباع تحت الاسم التجاري زولير من بين ^أسماء أخرى، هو دواء يُعطى عن طريق الحقن لعلاج الأشكال التحسسية الشديدة والمستمرة من الربو ، والزوائد الأنفية ، والشرى (الطفح الجلدي)، ^{[ 10 ] [ 11 ]} وحساسية الطعام التي تتوسطها الغلوبولين المناعي E. [ ^{12 ]}

أوماليزوماب هو جسم مضاد أحادي النسيلة بشري من نوع IgG1 مشتق من الحمض النووي المؤتلف ، ويرتبط على وجه التحديد بالغلوبولين المناعي البشري الحر E (IgE) في الدم والسائل الخلالي ، وبالشكل المرتبط بالغشاء من IgE (mIgE) على سطح الخلايا الليمفاوية البائية التي تعبر عن mIgE . ^{[ 13 ] [ 14 ]}

في عام 1987، قدمت شركة تانوكس أول طلب براءة اختراع لها بشأن دواء مرشح مضاد للغلوبولين المناعي E. ^{[ 15 ]} تمت الموافقة على استخدام أوماليزوماب طبيًا في الولايات المتحدة في يونيو 2003، وتم ترخيصه في الاتحاد الأوروبي في أكتوبر 2005. ^{[ 11 ]}

في الولايات المتحدة، يُستخدم أوماليزوماب لعلاج الربو المستمر المتوسط ​​إلى الشديد؛ والتهاب الجيوب الأنفية المزمن المصحوب بالزوائد الأنفية؛ وحساسية الطعام التي تتوسطها الأجسام المضادة من نوع الغلوبولين المناعي E (IgE)؛ والشرى التلقائي المزمن . ^{[ 10 ] [ 1 ]}

في الاتحاد الأوروبي، يُستخدم أوماليزوماب لعلاج الربو التحسسي، والشرى التلقائي المزمن (طويل الأمد) (طفح جلدي مصحوب بحكة)، والتهاب الجيوب الأنفية المزمن الشديد المصحوب بزوائد أنفية. ^{[ 11 ]}

في أستراليا، يُستخدم دواء أوماليزوماب لعلاج الربو التحسسي والشرى المزمن التلقائي. ^{[ 5 ]}

أوماليزوماب هو جسم مضاد أحادي النسيلة من نوع IgG1 مُغلّف بالجليكوزيل، يتم إنتاجه بواسطة خلايا من سلالة خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO) المُعدّلة. ^{[ 24 ]}

تم تلخيص الأساس المنطقي لتصميم الأجسام المضادة العلاجية المضادة للغلوبولين المناعي E (IgE) والآليات الدوائية لهذا العلاج في مقالاتٍ كتبها مخترع هذا العلاج. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} وعلى عكس الأجسام المضادة العادية المضادة للغلوبولين المناعي E، فإن هذا العلاج لا يرتبط بالغلوبولين المناعي E المرتبط بالفعل بمستقبل IgE عالي الألفة (FcεRI) على سطح الخلايا البدينة ، والخلايا القاعدية ، والخلايا المتغصنة العارضة للمستضد . ^{[ 24 ]}

لعلّ أبرز التأثيرات، التي لم تكن متوقعة عند تصميم علاج مضادات الغلوبولين المناعي E (IgE) والتي اكتُشفت خلال التجارب السريرية، هو أنه مع انخفاض مستوى الغلوبولين المناعي E الحر لدى المرضى بفعل أوماليزوماب، تنخفض مستويات مستقبلات FcεRI على الخلايا القاعدية والخلايا البدينة والخلايا المتغصنة تدريجيًا بوتيرة مختلفة نوعًا ما، مما يجعل هذه الخلايا أقل حساسية بكثير لتحفيز مسببات الحساسية. ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} وبالتالي، تُمثل الأجسام المضادة العلاجية المضادة للغلوبولين المناعي E، مثل أوماليزوماب، فئة جديدة من مُثبّتات الخلايا البدينة الفعّالة . ^{[ 26 ]} ويُعتقد الآن أن هذه هي الآلية الأساسية لتأثيرات أوماليزوماب على الأمراض التحسسية وغير التحسسية التي تشمل تحلل حبيبات الخلايا البدينة. وقد حدد العديد من الباحثين أو أوضحوا مجموعة من التأثيرات الدوائية التي تُساعد على خفض مستوى الالتهاب لدى المرضى المُعالَجين بأوماليزوماب. ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

Omalizumab's primary adverse effect is anaphylaxis (a life-threatening systemic allergic reaction), with a rate of occurrence of 1 to 2 patients per 1,000.^[16][43] A Cochrane review found injection site reactions to be the main reported adverse reaction.^[18]

Limited studies are available to confirm whether omalizumab increases the risk of developing cardiovascular (CV) or cerebrovascular disease (CBV). Cohort and randomised controlled studies have shown that the risk of developing CV/CBV disease is around 20–32% higher in patients taking omalizumab compared to those not taking omalizumab.^[44][45] Additional multi-national, longitudinal studies with increased subject numbers are required to provide further clarification into the relationship and clinical significance between omalizumab and CV/CBV disease.^[44][45]

قد يلعب الغلوبولين المناعي E (IgE) دورًا هامًا في تعرف الجهاز المناعي على الخلايا السرطانية. ^{[ 46 ]} لذلك، قد ينطوي الحجب العشوائي لتفاعل مستقبلات IgE باستخدام أوماليزوماب على مخاطر غير متوقعة. أظهرت البيانات المجمعة في عام 2003 من التجارب السريرية السابقة (المرحلة الأولى إلى المرحلة الثالثة) اختلالًا عدديًا في الأورام الخبيثة التي ظهرت لدى متلقي أوماليزوماب (0.5%) مقارنةً بمجموعة الضبط (0.2%). ^{[ 16 ]} وخلصت دراسة أجريت عام 2012 إلى أن وجود علاقة سببية مع السرطان أمر غير مرجح. ^{[ 47 ]}

في عام 1983، تم اكتشاف مفهوم منتج الأجسام المضادة لـ IgE ضد محددات IgE الذاتية من خلال التحصين بـ IgE أحادي النسيلة في الفترة المحيطة بالولادة في القوارض قبل ظهور IgE الذاتي الداخلي ^{[ 48 ] [ 49 ]} بواسطة سوي-شين تشين في معهد سكريبس للأبحاث (TSRI) وجامعة كيس ويسترن ريزيرف (CWRU)، ^{[ 50 ]} وتم تأكيده لاحقًا بواسطة الدكتور ألفريد نيسونوف في جامعة برانديز باستخدام IgE أحادي النسيلة في مساعد فروند غير الكامل في الفترة المحيطة بالولادة. ^{[ 51 ]}

بدأت شركة تانوكس ، وهي شركة أدوية بيولوجية مقرها هيوستن، تكساس، برنامج مضادات الغلوبولين المناعي E، وقامت بإنشاء مرشحين للأدوية المضادة، وفي عام 1987 قدمت أول طلب براءة اختراع لها بشأن النهج العلاجي المضاد للغلوبولين المناعي E. ^{[ 15 ]}

اعتبر ممثلو شركة سيبا-جايجي برنامج مضادات الغلوبولين المناعي E مثيرًا للاهتمام من الناحية العلمية، ووقع مسؤولون تنفيذيون من شركتي تانوكس وسيبا-جايجي اتفاقية تعاون في عام 1990 لتطوير هذا البرنامج. ^{[ 15 ] [ 52 ]}

في عام ١٩٩١، وبعد عدة جولات من اجتماعات ما قبل تقديم طلب دواء تجريبي جديد (IND ) مع مسؤولي وعلماء إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، سمحت الإدارة أخيرًا باختبار CGP51901 على البشر. واعتُبرت هذه الموافقة على طلب دواء تجريبي جديد (IND) لجسم مضاد لـ IgE، لأول مرة، دليلًا جريئًا على الكفاءة المهنية لكل من مسؤولي إدارة الغذاء والدواء وفريق Tanox/Ciba-Geigy. أدرك العلماء المشاركون في مناقشات ما قبل تقديم طلب الدواء التجريبي الجديد (IND) أن الجسم المضاد العادي لـ IgE (أي الذي لا يمتلك خصائص الارتباط النوعية لـ CGP51901) سيؤدي حتمًا إلى تنشيط الخلايا البدينة والخلايا القاعدية، مما قد يُسبب صدمة تأقية وربما الوفاة بين الأشخاص الذين تم حقنهم. وعلى الرغم من هذا القلق، فقد توصلوا إلى نفس الرأي القائل بأنه بناءً على البيانات العلمية المقدمة، يجب أن يتميز CGP51901 بشكل واضح عن الجسم المضاد العادي لـ IgE في هذا الصدد. ^{[ 53 ] [ 54 ]} في الفترة ما بين عامي 1991 و1993، أجرى باحثون من شركتي سيبا-جايجي وتانوكس، بالتعاون مع فريق بحث سريري رائد (برئاسة ستيفن هولغيت) في مجال الربو/الحساسية، تجربة سريرية بشرية ناجحة من المرحلة الأولى على دواء CGP51901 في ساوثهامبتون، إنجلترا ، وأثبتوا سلامة الجسم المضاد المُختبَر. ^{[ 55 ]} وفي الفترة ما بين عامي 1994 و1995، أجرى فريق تانوكس/سيبا-جايجي تجربة سريرية من المرحلة الثانية على دواء CGP51901 على مرضى يعانون من التهاب الأنف التحسسي الحاد في تكساس، وأثبتوا سلامة وفعالية هذا الدواء في تخفيف أعراض الحساسية. ^{[ 56 ]}

بينما كان برنامج تانوكس/سيبا-جايجي المضاد للغلوبولين المناعي E يكتسب زخمًا، أعلنت جينينتيك في عام 1993 عن برنامج مماثل لتطوير علاجات الأجسام المضادة للربو وأمراض الحساسية الأخرى. وقد طوّر علماء جينينتيك جسمًا مضادًا أحادي النسيلة مضادًا للغلوبولين المناعي E من الفئران، يتميز بخصوصية ارتباط مشابهة لتلك الخاصة بـ CGP51901، ثم قاموا بتعديله ليصبح جسمًا مضادًا بشريًا (أُطلق عليه لاحقًا اسم "أوماليزوماب"). ^{[ 13 ]} أثار هذا الأمر مخاوف كبيرة لدى تانوكس، لأنها كانت قد كشفت عن تقنيتها المضادة للغلوبولين المناعي E وأرسلت مرشحها من الأجسام المضادة المضادة للغلوبولين المناعي E، والذي أصبح فيما بعد CGP51901 وTNX-901، إلى جينينتيك في عام 1989 لتقييمه بهدف دراسة إمكانية إقامة شراكة تجارية. ^{[ 57 ]} وبعد فشل تانوكس في الحصول على تسوية من جينينتيك، رفعت دعوى قضائية ضدها بتهمة انتهاك الأسرار التجارية . ^{[ 57 ]} ومن المصادفة أن شركة تانوكس بدأت في الحصول على براءات اختراع رئيسية لاختراعها المضاد للغلوبولين المناعي E من الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة في عام 1995. ^{[ 58 ]}

في عام 1996، اندمجت سيبا-جايجي مع ساندوز لتشكيل نوفارتس ؛ وتوصلت جينينتيك وتانوكس إلى تسوية دعاويهما القضائية خارج المحكمة بعد نزاع قانوني دام ثلاث سنوات؛ وشكلت تانوكس ونوفارتس وجينينتيك شراكة ثلاثية لتطوير برنامج مضاد IgE بشكل مشترك. ^{[ 59 ]} أصبح أوماليزوماب الدواء المفضل لمزيد من التطوير، نظرًا لعملية تصنيعه الأكثر تطورًا من TNX-901. ^{[ 59 ]} تم التخطيط لعدد كبير من التجارب السريرية التي ترعاها الشركات ودراسات سلسلة الحالات التي بدأها الأطباء حول أوماليزوماب، ونُفذت منذ عام 1996، ونُشر عدد كبير من التقارير البحثية، وخاصة تلك المتعلقة بنتائج التجارب السريرية، منذ حوالي عام 2000، كما هو موضح ومُشار إليه في أقسام أخرى من هذه المقالة. في عام 2007، اشترت جينينتيك شركة تانوكس بسعر 20 دولارًا للسهم الواحد مقابل حوالي 900 مليون دولار. ^{[ 60 ] [ 61 ]}