إنترفيرون غاما

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

الإنترفيرون غاما ( IFN-γ ) هو عائلة من السيتوكينات الذائبة ثنائية الوحدات، تنتمي إلى فئة الإنترفيرونات من النوع الثاني . [ 5 ] في البشر، يُعد IFN-γ العائلة الوحيدة من النوع الثاني، وجين IFNG هو الجين الوحيد المسؤول عن إنتاج IFN-γ . [ 6 ]

يلعب إنترفيرون غاما، عبر الإشارات الخلوية، دورًا في تنظيم الاستجابة المناعية للخلايا المستهدفة. [ 7 ] يُعد مسار إشارات JAK-STAT أحد مسارات الإشارات الرئيسية التي يُنشطها إنترفيرون غاما من النوع الثاني . [ 8 ] يلعب إنترفيرون غاما دورًا هامًا في كلٍ من المناعة الفطرية والمكتسبة . يُفرز إنترفيرون غاما من النوع الثاني بشكل أساسي من قِبَل الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا التائية السامة من النوع الثامن (CD8 +) . يتم تنظيم التعبير عن إنترفيرون غاما من النوع الثاني بالزيادة أو النقصان بواسطة السيتوكينات. [ 9 ] من خلال تنشيط مسارات الإشارات في خلايا مثل البلاعم والخلايا البائية والخلايا التائية السامة من النوع الثامن ، فإنه قادر على تعزيز الالتهاب والنشاط المضاد للفيروسات أو البكتيريا، بالإضافة إلى تكاثر الخلايا وتمايزها . [ 10 ] يختلف الإنترفيرون من النوع الثاني من الناحية المصلية عن الإنترفيرون من النوع الأول ، ويرتبط بمستقبلات مختلفة، ويتم ترميزه بواسطة موقع كروموسومي منفصل. [ 11 ] لعب الإنترفيرون من النوع الثاني دورًا في تطوير علاجات المناعة السرطانية نظرًا لقدرته على منع نمو الورم. [ 9 ]

وُصِفَ وجود هذا الإنترفيرون، الذي عُرِفَ في بداياته باسم الإنترفيرون المناعي ، من قِبَل إي إف ويلوك بأنه نتاج كريات الدم البيضاء البشرية المُحفَّزة بواسطة الفيتوهيماغلوتينين ، ومن قِبَل آخرين بأنه نتاج الخلايا اللمفاوية المُحفَّزة بالمستضد . [ 12 ] كما ثَبُتَ أنه يُنتَج في الخلايا اللمفاوية البشرية [ 13 ] أو الخلايا اللمفاوية البريتونية للفئران المُحسَّسة بالتيوبركولين [ 14 ] والمُعرَّضة لاختبار مانتو (PPD)؛ وقد ثَبُتَ أن السائل الطافي الناتج يُثبِّط نمو فيروس التهاب الفم الحويصلي . كما احتوت تلك التقارير على الملاحظة الأساسية التي يقوم عليها اختبار إطلاق إنترفيرون غاما المُستخدَم على نطاق واسع حاليًا للكشف عن مرض السل . [ 15 ] 

وظيفة

يُعدّ الإنترفيرون من النوع الثاني (IFNG) سيتوكينًا بالغ الأهمية للمناعة الفطرية والمكتسبة ضد العدوى الفيروسية ، وبعض أنواع العدوى البكتيرية ، والطفيليات . ويُعتبر IFNG مُنشطًا هامًا للخلايا البلعمية الكبيرة ، ومحفزًا لتعبير جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية . ويرتبط التعبير غير الطبيعي عن IFNG بعدد من أمراض المناعة الذاتية والالتهابية الذاتية . وتكمن أهمية IFNG في الجهاز المناعي جزئيًا في قدرته على تثبيط تكاثر الفيروسات بشكل مباشر، والأهم من ذلك، في تأثيراته المحفزة والمعدلة للمناعة . يُنتَج IFNG بشكل أساسي بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا التائية القاتلة الطبيعية (NKT) كجزء من الاستجابة المناعية الفطرية، وبواسطة الخلايا التائية الفعالة من نوع CD4 Th1 والخلايا التائية السامة CD8 ( CTL ) بمجرد تطور المناعة النوعية للمستضد [ 16 ] [ 17 ] كجزء من الاستجابة المناعية المكتسبة. يتم إنتاج IFNG أيضًا بواسطة الخلايا اللمفاوية الفطرية غير السامة للخلايا (ILC)، وهي عائلة من الخلايا المناعية التي تم اكتشافها لأول مرة في أوائل العقد الثاني من القرن الحادي والعشرين. [ 18 ]

الخلايا الرئيسية التي تفرز الإنترفيرون من النوع الثاني هي الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) من نوع CD4 + ، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، والخلايا التائية السامة من النوع الثامن (CD8 + ) . كما يمكن أن تفرزه الخلايا العارضة للمستضدات ( APCs ) مثل الخلايا المتغصنة ( DCs )، والبلعميات ( MΦs )، والخلايا البائية بدرجة أقل. يتم تحفيز إنتاج الإنترفيرون من النوع الثاني عن طريق إنتاج السيتوكينات الإنترلوكينية ، مثل IL-12 و IL-15 و IL-18 ، بالإضافة إلى الإنترفيرونات من النوع الأول (IFN-α وIFN-β). [ 9 ] في المقابل، من المعروف أن IL-4 و IL-10 وعامل النمو المحول بيتا (TGF-β) والجلوكوكورتيكويدات تعمل على تثبيط إنتاج الإنترفيرون من النوع الثاني . [ 10 ]

يُعدّ الإنترفيرون من النوع الثاني سيتوكينًا، أي أنه يعمل عن طريق إرسال إشارات إلى خلايا أخرى في الجهاز المناعي والتأثير على استجابتها المناعية. يؤثر الإنترفيرون من النوع الثاني على العديد من الخلايا المناعية. من وظائفه الرئيسية تحفيز تبديل النمط المصلي للغلوبولين المناعي IgG في الخلايا البائية ؛ وزيادة التعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من الفئة الثانية على الخلايا العارضة للمستضدات ؛ وتحفيز تمايز الخلايا التائية السامة CD8 + وتنشيطها وتكاثرها؛ وتنشيط البلاعم . في البلاعم، يحفز الإنترفيرون من النوع الثاني التعبير عن الإنترلوكين-12 . بدوره، يعزز الإنترلوكين-12 إفراز الإنترفيرون من النوع الثاني بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية المساعدة من النوع الأول، كما أنه يُرسل إشارات إلى الخلايا التائية المساعدة الساذجة (Th0) لتتمايز إلى خلايا Th1. [ 7 ]

بناء

يتكون مونومر IFNG من لبٍّ من ستة حلزونات ألفا وتسلسل غير مطوي ممتد في المنطقة الطرفية C. [ 19 ] [ 20 ] يظهر ذلك في النماذج التركيبية أدناه. الحلزونات ألفا في لب البنية مرقمة من 1 إلى 6.

الشكل 1. تمثيل خطي ورسم كاريكاتوري لوحدة IFN-γ أحادية. [ 20 ]

يتكون ثنائي الوحدات النشط بيولوجيًا من خلال تشابك متضاد بين وحدتي المونومر كما هو موضح أدناه. في النموذج الكرتوني، تظهر إحدى وحدتي المونومر باللون الأحمر، والأخرى باللون الأزرق.

الشكل 2. تمثيل خطي ورسم كاريكاتوري لثنائي IFN-γ. [ 20 ]

ارتباط المستقبلات

الشكل 3. ثنائي IFN يتفاعل مع جزيئين من مستقبل IFNGR1 . [ 20 ]

تُفعَّل الاستجابات الخلوية للإنترفيرون غاما (IFNG) من خلال تفاعله مع مستقبل ثنائي الوحدات يتكون من مستقبل الإنترفيرون غاما 1 (IFNGR1) ومستقبل الإنترفيرون غاما 2 (IFNGR2). يؤدي ارتباط IFN-γ بالمستقبل إلى تنشيط مسار JAK-STAT . ويحفز تنشيط هذا المسار زيادة التعبير عن الجينات المحفزة بالإنترفيرون (ISGs)، بما في ذلك MHC II. [ 21 ] يرتبط IFNG أيضًا بالجليكوزامينوجليكان هيباران سلفات (HS) على سطح الخلية. ومع ذلك، وعلى عكس العديد من البروتينات الأخرى المرتبطة بهيباران سلفات، حيث يعزز الارتباط النشاط البيولوجي ، فإن ارتباط IFNG بـ HS يثبط نشاطه البيولوجي. [ 22 ]

جميع النماذج البنيوية الموضحة في الأشكال من 1 إلى 3 لبروتين IFNG [ 20 ] مُختصرة من نهايتها الكربوكسيلية بمقدار 17 حمضًا أمينيًا. يبلغ طول بروتين IFNG الكامل 143 حمضًا أمينيًا، بينما يبلغ طول النماذج 126 حمضًا أمينيًا. يتركز انجذاب بروتين IFNG لكبريتات الهيباران حصريًا في التسلسل المحذوف المكون من 17 حمضًا أمينيًا. [ 23 ] ضمن هذا التسلسل، توجد مجموعتان من الأحماض الأمينية القاعدية تُسميان D1 وD2 على التوالي. تتفاعل كبريتات الهيباران مع كلتا المجموعتين. [ 24 ] في غياب كبريتات الهيباران، يزيد وجود تسلسل D1 من معدل تكوين معقدات IFNG-المستقبل. [ 22 ] قد تكون التفاعلات بين مجموعة الأحماض الأمينية D1 والمستقبل هي الخطوة الأولى في تكوين المعقد. من خلال الارتباط بـ D1، قد تُنافس كبريتات الهيباران المستقبل وتمنع تكوين معقدات المستقبل النشطة.

إن الأهمية البيولوجية لتفاعل كبريتات الهيباران مع IFNG غير واضحة؛ ومع ذلك، فإن ارتباط مجموعة D1 بـ HS قد يحميها من الانقسام البروتيني . [ 24 ]

الإشارات

يرتبط الإنترفيرون غاما (IFNG) بمستقبل سطح الخلية من النوع الثاني، المعروف أيضًا باسم مستقبل الإنترفيرون غاما (IFNGR)، وهو جزء من عائلة مستقبلات السيتوكينات من الفئة الثانية. يتكون IFNGR من وحدتين فرعيتين: IFNGR1 و IFNGR2 . ترتبط IFNGR1 بـ JAK1 ، بينما ترتبط IFNGR2 بـ JAK2 . عند ارتباط IFNG بالمستقبل، تخضع IFNGR1 وIFNGR2 لتغيرات بنيوية تؤدي إلى الفسفرة الذاتية وتنشيط JAK1 وJAK2. ينتج عن ذلك سلسلة من الإشارات الخلوية، وفي النهاية نسخ الجينات المستهدفة. [ 8 ] وقد رُبط التعبير عن 236 جينًا مختلفًا بالإشارات الخلوية التي يتوسطها الإنترفيرون من النوع الثاني. تشارك البروتينات التي يتم التعبير عنها بواسطة إشارات IFN من النوع الثاني بشكل أساسي في تعزيز الاستجابات المناعية الالتهابية وتنظيم الاستجابات المناعية الأخرى التي تتوسطها الخلايا، مثل موت الخلايا المبرمج ، ونقل IgG داخل الخلايا ، وإشارات السيتوكينات وإنتاجها، وتكوين الدم ، وتكاثر الخلايا وتمايزها . [ 10 ]

مسار JAK-STAT

يُعد مسار كيناز جانوس ومحول الإشارة ومنشط النسخ، المعروف باسم مسار JAK-STAT ، أحد المسارات الرئيسية التي يتم تنشيطها عند ارتباط مستقبلات الإنترفيرون غاما (IFNG) بمستقبلات IFNG . في هذا المسار، تنظم بروتينات JAK1 وJAK2 المنشطة فسفرة التيروسين في عوامل النسخ STAT1 . تتم فسفرة التيروسين في موقع محدد للغاية، مما يسمح لبروتينات STAT1 المنشطة بالتفاعل مع بعضها البعض وتكوين ثنائيات متجانسة من STAT1-STAT1 . بعد ذلك، يمكن لهذه الثنائيات المتجانسة دخول نواة الخلية، حيث تبدأ عملية النسخ عن طريق الارتباط بعناصر موقع تنشيط الإنترفيرون غاما (GAS)، [ 8 ] الموجودة في منطقة المحفز لجينات محفزة بالإنترفيرون (ISGs) التي تُعبر عن بروتينات فعالة مضادة للفيروسات، بالإضافة إلى منظمات إيجابية وسلبية لمسارات إشارات الإنترفيرون من النوع الثاني. [ 25 ]

مسار إشارات JAK-STAT يتم تنشيطه بواسطة الإنترفيرون من النوع الثاني.

تؤدي بروتينات JAK أيضًا إلى تنشيط فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز ( PI3K ). ويؤدي PI3K بدوره إلى تنشيط بروتين كيناز C دلتا ( PKC-δ ) الذي يقوم بفسفرة الحمض الأميني سيرين في عوامل النسخ STAT1. وتُعد فسفرة السيرين في متجانسات STAT1 ضرورية لحدوث عملية النسخ كاملةً. [ 8 ]

مسارات إشارات أخرى

تشمل مسارات الإشارات الأخرى التي يتم تحفيزها بواسطة IFNG مسار إشارات mTOR ، ومسار إشارات MAPK ، ومسار إشارات PI3K/AKT . [ 10 ]

النشاط البيولوجي

يُفرز الإنترفيرون غاما (IFNG) من قِبَل الخلايا التائية المساعدة (وتحديدًا الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول Th1 )، والخلايا التائية السامة ( الخلايا التائية السامة)، والبلعميات، والخلايا الظهارية المخاطية، والخلايا القاتلة الطبيعية . يُعدّ IFNG إشارةً ذاتيةً مهمةً للخلايا العارضة للمستضدات المتخصصة في الاستجابة المناعية الفطرية المبكرة، وإشارةً جاريةً مهمةً في الاستجابة المناعية التكيفية. يُحفَّز التعبير عن IFNG بواسطة السيتوكينات IL-12 وIL-15 وIL-18 والإنترفيرون من النوع الأول. [ 26 ] يُعدّ IFNG الإنترفيرون الوحيد من النوع الثاني ، وهو يختلف مصلًا عن الإنترفيرونات من النوع الأول؛ فهو غير مستقر في الوسط الحمضي، بينما تكون متغيرات النوع الأول مستقرةً في الوسط الحمضي.

يتمتع الإنترفيرون غاما (IFNG) بخصائص مضادة للفيروسات، ومنظمة للمناعة، ومضادة للأورام. [ 27 ] وهو يُغير عملية النسخ في ما يصل إلى 30 جينًا، مما يُنتج مجموعة متنوعة من الاستجابات الفيزيولوجية والخلوية. ومن بين هذه التأثيرات:

يُعدّ الإنترفيرون غاما (IFNG) السيتوكين الأساسي الذي يُحدد خلايا Th1 : إذ تُفرز خلايا Th1 هذا السيتوكين، الذي بدوره يُحفز المزيد من خلايا CD4 + غير المتمايزة (خلايا Th0) على التمايز إلى خلايا Th1 ، [ 31 ] مما يُمثل حلقة تغذية راجعة إيجابية ، بينما يُثبط تمايز خلايا Th2 . (تشمل السيتوكينات المُحددة المُكافئة للخلايا الأخرى الإنترلوكين-4 (IL-4) لخلايا Th2 والإنترلوكين -17 ( IL-17) لخلايا Th17 ).

تنتج الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية السامة CD8+ أيضًا إنترفيرون غاما (IFNG). يثبط إنترفيرون غاما تكوين الخلايا العظمية عن طريق التحلل السريع لبروتين TRAF6 المحول لـ RANK في مسار إشارات RANK - RANKL ، والذي يحفز بدوره إنتاج NF-κB .

النشاط في تكوين الورم الحبيبي

الورم الحبيبي هو آلية دفاعية للجسم ضد مادة لا يستطيع إزالتها أو تعقيمها. تشمل الأسباب المعدية للورم الحبيبي (والتي عادةً ما تكون السبب الأكثر شيوعًا) السل ، والجذام ، وداء النوسجات ، وداء المستخفيات ، وداء الكوكسيديويد ، وداء البلاستوميسات ، وداء المقوسات. ومن أمثلة الأمراض الحبيبية غير المعدية: الساركويد ، وداء كرون ، وداء البريليوم ، والتهاب الشرايين ذو الخلايا العملاقة ، والورم الحبيبي المصحوب بالتهاب الأوعية ، والورم الحبيبي اليوزيني المصحوب بالتهاب الأوعية ، والعقيدات الروماتويدية الرئوية ، واستنشاق الطعام والمواد الجسيمية الأخرى إلى الرئتين. [ 32 ] يُناقش هنا بشكل أساسي الفيزيولوجيا المرضية المعدية للورم الحبيبي.

يكمن الارتباط الرئيسي بين الإنترفيرون غاما (IFNG) والأورام الحبيبية في أن IFNG يُنشّط البلاعم، مما يجعلها أكثر قدرة على قتل الكائنات الحية الدقيقة داخل الخلايا. [ 33 ] يسمح تنشيط البلاعم بواسطة IFNG من الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1 ) في حالات العدوى بالمتفطرات، للبلاعم بالتغلب على تثبيط نضج الجسيمات البلعمية الليزوزومية الناتج عن المتفطرات (للبقاء على قيد الحياة داخل البلاعم). [ 34 ] [ 35 ] تتمثل الخطوات الأولى في تكوين الورم الحبيبي الناتج عن IFNG في تنشيط الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول ( Th1 ) بواسطة البلاعم التي تُفرز الإنترلوكين -1 (IL-1) والإنترلوكين -12 (IL-12) في وجود مسببات الأمراض داخل الخلايا، وعرض مستضدات هذه المسببات. بعد ذلك، تتجمع الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول ( Th1 ) حول البلاعم وتُفرز IFNG، مما يُنشّط البلاعم. يؤدي تنشيط البلاعم بشكل إضافي إلى دورة من قتل المزيد من البكتيريا داخل الخلايا، وعرض المزيد من المستضدات على الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول ( Th1 ) مع إطلاق المزيد من الإنترفيرون غاما (IFN-γ). في النهاية، تحيط البلاعم بالخلايا التائية المساعدة من النوع الأول ( Th1 ) وتتحول إلى خلايا شبيهة بالخلايا الليفية، مما يؤدي إلى عزل العدوى.

النشاط البدني أثناء الحمل

تفرز الخلايا القاتلة الطبيعية الرحمية مستويات عالية من عوامل الجذب الكيميائي ، مثل إنترفيرون غاما (IFNG) في الفئران. يعمل IFNG على توسيع وترقق جدران الشرايين الحلزونية للأم لتعزيز تدفق الدم إلى موقع انغراس البويضة المخصبة . يساعد هذا التغيير في نمو المشيمة أثناء غزوها للرحم بحثًا عن العناصر الغذائية. تفشل الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى جين IFNG في بدء التعديل الطبيعي للشرايين الرحمية أثناء الحمل . تُظهر هذه النماذج كميات منخفضة بشكل غير طبيعي من الخلايا أو نخرًا في الغشاء الرحمي. [ 36 ]

في البشر، ارتبط ارتفاع مستويات إنترفيرون غاما (IFN-γ) بزيادة خطر الإجهاض. وقد لاحظت دراسات الارتباط ارتفاع مستويات IFN-γ لدى النساء اللواتي لديهن تاريخ من الإجهاض التلقائي، مقارنةً بالنساء اللواتي ليس لديهن تاريخ من الإجهاض التلقائي. [ 37 ] بالإضافة إلى ذلك، ترتبط مستويات IFN-γ المنخفضة بالنساء اللواتي يكملن حملهن بنجاح حتى الولادة. من المحتمل أن يكون IFN-γ سامًا للخلايا الأرومية المغذية ، مما يؤدي إلى الإجهاض. [ 38 ] ومع ذلك، لم تُجرَ أبحاث سببية حول العلاقة بين IFN-γ والإجهاض بسبب القيود الأخلاقية .

التفاعلات

لقد ثبت أن إنترفيرون غاما يتفاعل مع مستقبل إنترفيرون غاما 1 ومستقبل إنترفيرون غاما 2. [ 39 ] [ 40 ]

الأهمية السريرية

الأمراض

ثبت أن إنترفيرون غاما يلعب دورًا حاسمًا في الاستجابة المناعية ضد بعض مسببات الأمراض داخل الخلايا، بما في ذلك مسببات داء شاغاس . [ 41 ] كما تم تحديد دوره في التهاب الجلد الدهني. [ 42 ]

يُظهر الإنترفيرون غاما (IFNG) تأثيرًا مضادًا للفيروسات قويًا في عدوى فيروس الهربس البسيط من النوع الأول (HSV). يعمل IFNG على إتلاف الأنيبيبات الدقيقة التي يعتمد عليها HSV للانتقال إلى نواة الخلية المصابة، مما يمنع قدرة HSV على التكاثر. [ 43 ] [ 44 ] وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت على الفئران المصابة بالهربس المقاوم للأسايكلوفير أن العلاج بـ IFNG يُمكن أن يُقلل بشكل كبير من الحمل الفيروسي للهربس. إن آلية تثبيط IFNG لتكاثر الهربس مستقلة عن الخلايا التائية، مما يعني أن IFNG قد يكون علاجًا فعالًا للأفراد الذين يعانون من انخفاض في عدد الخلايا التائية. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

تتأثر عدوى الكلاميديا ​​بوجود الإنترفيرون غاما (IFNG) في خلايا العائل. ففي الخلايا الظهارية البشرية، يزيد IFNG من التعبير عن إنزيم إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز ، مما يؤدي بدوره إلى استنزاف التربتوفان في العائل وإعاقة تكاثر الكلاميديا. [ 48 ] [ 49 ] بالإضافة إلى ذلك، في الخلايا الظهارية للقوارض، يزيد IFNG من التعبير عن إنزيم GTPase الذي يثبط تكاثر الكلاميديا. [ 50 ] في كل من النظامين البشري والقوارض، طورت الكلاميديا ​​آليات للتغلب على الآثار السلبية لسلوك خلايا العائل. [ 51 ]

الأجسام المضادة الذاتية لـ IFNG

الأجسام المضادة الذاتية المُعادلة للإنترفيرون غاما (nAIGAs) هي أجسام مضادة ذاتية ترتبط بالإنترفيرون غاما وتُثبّطه، مما يُضعف وظيفته التنظيمية المناعية. وتوجد هذه الأجسام المضادة الذاتية بشكل رئيسي بين الأفراد من أصول جنوب آسيوية. والجدير بالذكر أن حوالي 83% من الأفراد الذين لديهم nAIGAs إيجابية يحملون أنماطًا فردانية محددة من مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA)، وهي HLA-DRB115:01 أو HLA- DRB115:02 أو HLA-DRB1*16:02 . يُصاب أكثر من 85% من الأفراد المصابين بعدوى متكررة بمسببات الأمراض داخل البلاعم، وأكثرها شيوعًا أنواع من المتفطرات غير السلية البيئية، والمتفطرة السلية ، والمستخفية ، وفطر تالاروميسيس مارنيفي ، والكوكسيديويدس ، والهيستوبلازما ، والبوركولديريا ، والسالمونيلا . [ 52 ]

أنظمة

توجد أدلة تشير إلى أن التعبير عن إنترفيرون غاما يُنظَّم بواسطة عنصر شبه عقدي في منطقة 5' غير المترجمة (5' UTR) . [ 53 ] كما توجد أدلة تشير إلى أن إنترفيرون غاما يُنظَّم إما بشكل مباشر أو غير مباشر بواسطة الحمض النووي الريبوزي الميكروي miR-29. [ 54 ] علاوة على ذلك، توجد أدلة تشير إلى أن التعبير عن إنترفيرون غاما يُنظَّم عبر GAPDH في الخلايا التائية. يحدث هذا التفاعل في منطقة 3' غير المترجمة (3' UTR)، حيث يمنع ارتباط GAPDH ترجمة تسلسل mRNA. [ 55 ]

الاستخدام العلاجي

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام إنترفيرون غاما 1ب لعلاج داء الورم الحبيبي المزمن [ 56 ] (CGD) وتصلب العظام [ 57 ] . وتتمثل آلية عمل إنترفيرون غاما 1ب في علاج داء الورم الحبيبي المزمن في تعزيز فعالية العدلات ضد البكتيريا الموجبة للكاتالاز عن طريق تصحيح عملية الأيض التأكسدي لدى المرضى [ 58 ] .

لم تتم الموافقة على استخدامه لعلاج التليف الرئوي مجهول السبب (IPF). في عام ٢٠٠٢، أصدرت الشركة المصنعة "إنترميون" بيانًا صحفيًا يفيد بأن بيانات المرحلة الثالثة أظهرت تحسنًا في معدلات البقاء على قيد الحياة لدى مرضى التليف الرئوي مجهول السبب، وانخفاضًا في معدل الوفيات بنسبة ٧٠٪ لدى المرضى الذين يعانون من أعراض خفيفة إلى متوسطة. اتهمت وزارة العدل الأمريكية البيان باحتوائه على معلومات كاذبة ومضللة. اتُهم الرئيس التنفيذي لشركة "إنترميون"، سكوت هاركونين، بالتلاعب ببيانات التجربة، وأُدين في عام ٢٠٠٩ بتهمة الاحتيال الإلكتروني، وحُكم عليه بغرامات مالية وخدمة مجتمعية. استأنف هاركونين الحكم أمام محكمة الاستئناف الأمريكية للدائرة التاسعة، وخسر القضية. [ ٥٩ ] مُنح هاركونين عفوًا كاملًا في ٢٠ يناير ٢٠٢١. [ ٦٠ ]

أظهرت دراسة أولية أجراها مستشفى الأطفال في فيلادلفيا حول دور الإنترفيرون غاما (IFNG) في علاج ترنح فريدريك (FA) عدم وجود أي فوائد علاجية في العلاج قصير الأمد (أقل من 6 أشهر). [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] مع ذلك، اكتشف باحثون في تركيا تحسناً ملحوظاً في مشية المرضى ووقفتهم بعد 6 أشهر من العلاج. [ 64 ]

على الرغم من عدم اعتماده رسميًا، فقد ثبتت فعالية إنترفيرون غاما في علاج المرضى المصابين بالتهاب الجلد التأتبي المتوسط ​​إلى الشديد . [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] وعلى وجه التحديد، أظهر العلاج بالإنترفيرون غاما المؤتلف نتائج واعدة لدى المرضى الذين يعانون من انخفاض في مستوى التعبير عن الإنترفيرون غاما، مثل أولئك المعرضين للإصابة بفيروس الهربس البسيط، والمرضى الأطفال. [ 68 ]

إنتاج

يُعدّ الإنترفيرون غاما البشري المؤتلف (IFNG) من الأدوية الحيوية باهظة الثمن، وقد تم إنتاجه في أنظمة تعبير مختلفة تشمل الخلايا بدائية النواة، والخلايا الأولية، والفطريات (الخمائر)، والنباتات، والحشرات، والثدييات. يُنتج الإنترفيرون غاما البشري عادةً في بكتيريا الإشريكية القولونية ، ويُسوّق تحت اسم ACTIMMUNE®. مع ذلك، فإن المنتج الناتج من نظام التعبير في بدائيات النواة غير مُغلّف بالسكريات، وله عمر نصف قصير في مجرى الدم بعد الحقن؛ كما أن عملية تنقيته من نظام التعبير البكتيري مكلفة للغاية. لم تُظهر أنظمة التعبير الأخرى، مثل Pichia pastoris، نتائج مرضية من حيث الإنتاجية. [ 69 ] [ 70 ]

الاستخدام المحتمل في العلاج المناعي

يزيد الإنترفيرون غاما (IFNG) من حالة تثبيط تكاثر الخلايا السرطانية، بينما يرفع من مستوى التعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي من النوع الأول (MHC I) والنوع الثاني (MHC II)، مما يعزز التعرف المناعي على الخلايا الممرضة وإزالتها. [ 71 ] كما يقلل الإنترفيرون غاما من انتشار الأورام عن طريق رفع مستوى الفيبرونيكتين ، الذي يؤثر سلبًا على بنية الورم. [ 72 ] وقد ارتبط ارتفاع مستويات الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) للإنترفيرون غاما في الأورام عند التشخيص باستجابة أفضل للعلاج المناعي. [ 73 ]

العلاج المناعي للسرطان

يهدف العلاج المناعي للسرطان إلى تحفيز استجابة مناعية من قِبَل خلايا الجهاز المناعي للمريض لمهاجمة الخلايا السرطانية الخبيثة والقضاء عليها. وقد رُبط نقص الإنترفيرون من النوع الثاني بأنواع عديدة من السرطان، بما في ذلك سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية وسرطان الرئة. علاوة على ذلك، وُجد أن المرضى الذين تلقوا دواء دورفالوماب لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة وسرطان الخلايا الانتقالية ، حققوا معدلات استجابة أعلى للدواء، كما أن الدواء أبطأ تطور كلا النوعين من السرطان لفترة أطول. وبالتالي، فقد ثبت أن تعزيز إنتاج الإنترفيرون من النوع الثاني يُعدّ جزءًا أساسيًا في تطوير علاجات مناعية فعّالة للسرطان. [ 74 ]

لم تتم الموافقة بعد على استخدام الإنترفيرون غاما (IFNG) كعلاج مناعي لأي نوع من أنواع السرطان . مع ذلك، لوحظ تحسن في معدلات البقاء على قيد الحياة عند إعطاء IFNG لمرضى سرطان المثانة وسرطان الجلد . وقد تحققت أفضل النتائج لدى مرضى سرطان المبيض في المرحلتين الثانية والثالثة . في المقابل، تم التأكيد على أن: "الإنترفيرون غاما الذي تفرزه الخلايا اللمفاوية CD8+ يزيد من مستوى PD-L1 على خلايا سرطان المبيض ويعزز نمو الورم." [ 75 ] تُعد الدراسات المخبرية على IFNG في الخلايا السرطانية أكثر شمولاً، وتشير النتائج إلى نشاط مضاد للتكاثر لـ IFNG، مما يؤدي إلى تثبيط النمو أو موت الخلايا، والذي يحدث عادةً عن طريق الاستماتة الخلوية، ولكن أحيانًا عن طريق الالتهام الذاتي . [ 69 ] بالإضافة إلى ذلك، أفادت التقارير أن إضافة السكريات إلى IFNG البشري المؤتلف ، المُعبر عنه في خلايا HEK293 ، تُحسّن من فعاليته العلاجية مقارنةً بالشكل غير المُضاف إليه السكريات والمُعبر عنه في بكتيريا الإشريكية القولونية . [ 76 ]

المشاركة في المناعة المضادة للأورام

يعزز الإنترفيرون من النوع الثاني نشاط الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) والخلايا التائية السامة وخلايا عرض المستضد (APC)، مما يؤدي إلى استجابة مناعية معززة ضد خلايا الورم الخبيثة، وبالتالي موت الخلايا المبرمج ( الاستماتة ) والنخر المبرمج (الموت الخلوي). علاوة على ذلك، يثبط الإنترفيرون من النوع الثاني نشاط الخلايا التائية التنظيمية ، المسؤولة عن كبح الاستجابات المناعية ضد مسببات الأمراض، مما يمنع تعطيل الخلايا المناعية المشاركة في قتل خلايا الورم. يمنع الإنترفيرون من النوع الثاني انقسام خلايا الورم من خلال التأثير المباشر عليها، مما يؤدي إلى زيادة التعبير عن البروتينات التي تمنع خلايا الورم من إكمال دورة الخلية (أي توقف دورة الخلية). كما يمكن للإنترفيرون من النوع الثاني أن يمنع نمو الورم من خلال التأثير غير المباشر على الخلايا البطانية المبطنة للأوعية الدموية القريبة من موقع الورم، مما يقطع تدفق الدم إلى خلايا الورم وبالتالي يقطع إمدادها بالموارد اللازمة لبقائها وتكاثرها. [ 74 ]

الحواجز

أُقرّت أهمية الإنترفيرون من النوع الثاني في العلاج المناعي للسرطان؛ وتُجري الأبحاث الحالية دراساتٍ حول تأثيراته على السرطان، سواءً كعلاجٍ منفرد أو كجزءٍ من علاجاتٍ أخرى مضادة للسرطان. إلا أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لم تُجز استخدام الإنترفيرون من النوع الثاني لعلاج السرطان، باستثناء هشاشة العظام الخبيثة . ويرجع ذلك على الأرجح إلى أن بعض وظائفه، رغم دوره في المناعة المضادة للأورام، قد تُعزز تطور السرطان. فعندما يؤثر الإنترفيرون من النوع الثاني على الخلايا السرطانية، قد يُحفز التعبير عن بروتين غشائي يُعرف باسم الرابط 1 للموت المبرمج ( PDL1 )، مما يُتيح للخلايا السرطانية التهرب من هجوم الخلايا المناعية. كما قد تُعزز الإشارات التي يُحفزها الإنترفيرون من النوع الثاني تكوين الأوعية الدموية الجديدة في موقع الورم، وتكاثر الخلايا السرطانية. [ 74 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000111537 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000055170 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ غراي، ب. و.، وغوديل، د. ف. (أغسطس 1982). "بنية جين الإنترفيرون المناعي البشري". مجلة نيتشر . 298 (5877): 859-863 . Bibcode : 1982Natur.298..859G . doi : 10.1038/298859a0 . PMID: 6180322. S2CID : 4275528 .  
  6. ↑ "Entrez Gene: IFNGR2" .
  7. 1 2 تاو جي، روثمان بي (ديسمبر 1999). " الوظائف البيولوجية لمستقبلات إنترفيرون غاما" . الحساسية . 54 (12): 1233-1251 . doi : 10.1034/j.1398-9995.1999.00099.x . PMC 4154595. PMID 10688427 .  
  8. 1 2 3 4 بلاتانياس إل سي (مايو 2005). "آليات الإشارات التي يتوسطها الإنترفيرون من النوع الأول والنوع الثاني" . مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 5 (5): 375-386 . doi : 10.1038/nri1604 . PMID 15864272. S2CID 1472195 .  
  9. 1 2 3 كاسترو ف، كاردوسو أ.ب، غونسالفيس ر.م، سير ك، أوليفيرا م.ج (2018). "إنترفيرون غاما على مفترق طرق المراقبة المناعية للأورام أو التهرب منها" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 9 847. doi : 10.3389/fimmu.2018.00847 . PMC 5945880. PMID 29780381 .  
  10. 1 2 3 4 بهات إم واي، سولانكي إتش إس، أدفاني جيه، خان إيه إيه، كيشافا براساد تي إس، غودا إتش، وآخرون . (ديسمبر 2018). "خريطة شبكية شاملة لإشارات إنترفيرون غاما" . مجلة اتصالات الخلايا والإشارات . 12 (4): 745-751 . doi : 10.1007 / s12079-018-0486-y . PMC 6235777. PMID 30191398 .   
  11. ↑ لي إيه جيه، أشكر إيه إيه (2018). " الطبيعة المزدوجة للإنترفيرونات من النوع الأول والنوع الثاني" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 9 2061. doi : 10.3389/fimmu.2018.02061 . PMC 6141705. PMID 30254639 .  
  12. ↑ ويلوك، إي. إف. (يوليو 1965). "مثبط فيروسي شبيه بالإنترفيرون مُستحث في كريات الدم البيضاء البشرية بواسطة فيتوهيماغلوتينين". مجلة ساينس . 149 (3681): 310-311 . رمز Bibcode : 1965Sci...149..310W . doi : 10.1126/science.149.3681.310 . PMID 17838106. S2CID 1366348 .  
  13. ↑ غرين، جيه. إيه.، وكوبرباند، إس. آر.، وكيبريك، إس. (يونيو 1969). "الحث المناعي النوعي لإنتاج الإنترفيرون في مزارع الخلايا الليمفاوية الدموية البشرية". مجلة ساينس . 164 (3886): 1415-1417 . Bibcode : 1969Sci...164.1415G . doi : 10.1126/science.164.3886.1415 . PMID 5783715. S2CID 32651832 .  
  14. ↑ ميلستون إل إم، واكسمان بي إتش (نوفمبر 1970). "إطلاق مثبط الفيروس من خلايا الصفاق المحسسة بالتيوبركولين والمحفزة بالمستضد" . مجلة علم المناعة . 105 (5): 1068-1071 . doi : 10.4049/jimmunol.105.5.1068 . PMID 4321289. S2CID 29861335 .  
  15. ↑ نايلور إس إل، ساكاغوتشي إيه واي، شوز تي بي، لو إم إل، غوديل دي في، غراي بي دبليو (مارس 1983). " يقع جين الإنترفيرون المناعي البشري على الكروموسوم 12" . مجلة الطب التجريبي . 157 (3): 1020-1027 . doi : 10.1084/jem.157.3.1020 . PMC 2186972. PMID 6403645 .  
  16. ↑ "Entrez Gene: INFG" .
  17. ↑ شونبورن جيه آر، ويلسون سي بي (2007). "تنظيم إنترفيرون-γ أثناء الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية". تنظيم إنترفيرون-γ أثناء الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية . التقدم في علم المناعة. المجلد 96. الصفحات 41-101 . doi : 10.1016/S0065-2776(07)96002-2 . ISBN   978-0-12-373709-0PMID 17981204​​ 
  18. ↑ أرتيس د، سبيتس هـ (يناير 2015). "بيولوجيا الخلايا اللمفاوية الفطرية". نيتشر . 517 ( 7534): 293-301 . Bibcode : 2015Natur.517..293A . doi : 10.1038/nature14189 . PMID 25592534. S2CID 4386692 .  
  19. ↑ إيليك إس إي، كوك دبليو جيه، فيجاي كومار إس، كارسون إم، ناجابهوشان تي إل، تروتا بي بي، وآخرون . (مايو 1991). "البنية ثلاثية الأبعاد للإنترفيرون غاما البشري المؤتلف". مجلة ساينس . 252 (5006): 698-702 . Bibcode : 1991Sci...252..698E . doi : 10.1126/science.1902591 . PMID 1902591 .  
  20. 1 2 3 4 5 PDB : 1FG9 ​;Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M, et al. (سبتمبر 2000). "ملاحظة جزيء مستقبل ثالث غير متوقع في البنية البلورية لمركب مستقبل إنترفيرون غاما البشري" . Structure . 8 (9): 927–936 . doi : 10.1016/S0969-2126(00)00184-2 . PMID 10986460 .  
  21. ↑ هو إكس، إيفاشكيف إل بي (أكتوبر 2009). "التنظيم المتبادل لمسارات الإشارات بواسطة إنترفيرون غاما: الآثار المترتبة على الاستجابات المناعية وأمراض المناعة الذاتية" . المناعة . 31 ( 4): 539-550 . doi : 10.1016/j.immuni.2009.09.002 . PMC 2774226. PMID 19833085 .  
  22. 1 2 سادير ر، فورست إي، لورتات-جاكوب هـ (مايو 1998). "تسلسل ارتباط كبريتات الهيباران بالإنترفيرون غاما يزيد من معدل تكوين معقد مستقبل الإنترفيرون غاما-إنترفيرون غاما" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (18): 10919-10925 . doi : 10.1074/jbc.273.18.10919 . PMID 9556569 . 
  23. ↑ فانهافربيك سي، سيمور جيه بي، سادير آر، غانز بي، لورتات-جاكوب إتش (نوفمبر 2004). "توصيف التفاعل بين النطاق الطرفي الكربوكسيلي للإنترفيرون غاما والسكريات قليلة الوحدات المشتقة من الهيبارين باستخدام الرنين المغناطيسي النووي" . المجلة البيوكيميائية . 384 (الجزء 1): 93-99 . doi : 10.1042/BJ20040757 . PMC 1134092. PMID 15270718 .  
  24. 1 2 لورتات-جاكوب هـ، غريمو جيه إيه (مارس 1991). "يرتبط إنترفيرون غاما بكبريتات الهيباران بواسطة مجموعة من الأحماض الأمينية الموجودة في الجزء الطرفي الكربوكسيلي من الجزيء" . رسائل FEBS . 280 (1): 152-154 . Bibcode : 1991FEBSL.280..152L . doi : 10.1016/0014-5793(91)80225-R . PMID 1901275. S2CID 45942972 .  
  25. ↑ شنايدر دبليو إم، تشيفيلوت إم دي، رايس سي إم (21 مارس 2014). "الجينات المحفزة بالإنترفيرون: شبكة معقدة من دفاعات المضيف" . المراجعة السنوية لعلم المناعة . 32 (1): 513-545 . doi : 10.1146/annurev-immunol-032713-120231 . PMC 4313732. PMID 24555472 .  
  26. ↑ كاسترو ف، كاردوسو أ.ب، غونسالفيس ر.م، سير ك، أوليفيرا م.ج (2018). "إنترفيرون غاما على مفترق طرق المراقبة المناعية للأورام أو التهرب منها" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 9 847. doi : 10.3389/fimmu.2018.00847 . PMC 5945880. PMID 29780381 .  
  27. ↑ شرودر ك، هيرتزوغ ب ج، رافاسي ت، هيوم د أ (فبراير 2004). "إنترفيرون غاما: نظرة عامة على الإشارات والآليات والوظائف". مجلة بيولوجيا الكريات البيضاء . 75 (2): 163-189 . doi : 10.1189/jlb.0603252 . PMID 14525967. S2CID 15862242 .  
  28. ^ Konjevi GM، Vuletic AM، Mirjačic Martinovic KM، Larsen AK، Juriši VB (مايو 2019). "دور السيتوكينات في تنظيم الخلايا القاتلة الطبيعية في بيئة الورم". السيتوكين . 117 : 30-40 . دوى : 10.1016/j.cyto.2019.02.001 . بميد 30784898 . S2CID 73482632 .  
  29. ↑ هوير إف إف، ناكسيروفا ك، شلوس إم جيه، هولسمانز إم، ناير إيه في، دوتا ب، وآخرون . (نوفمبر 2019). " تأثير استجابات البلاعم النسيجية المحددة للإصابة البعيدة على نتائج التحدي المناعي الموضعي اللاحق" . المناعة . 51 (5): 899-914.e7. doi : 10.1016/j.immuni.2019.10.010 . PMC 6892583. PMID 31732166 .   
  30. ^ ياو واي، جياناثان إم، حدادي إس، بارا إن جي، فاسيغي-شانجاني إم، دامجانوفيتش د، وآخرون . (نوفمبر 2018). "يتطلب تحفيز الخلايا البلعمية السنخية ذات الذاكرة المستقلة مساعدة الخلايا التائية وهو أمر بالغ الأهمية للمناعة المدربة" . خلية . 175 (6): 1634-1650.e17. دوى : 10.1016/j.cell.2018.09.042 . بميد 30433869 .  
  31. ↑ لوكهيرام آر في، تشو آر، فيرما إيه دي، شيا بي (2012). " خلايا CD4⁺T: التمايز والوظائف" . علم المناعة السريري والتنموي . 2012 925135. doi : 10.1155/2012/925135 . PMC 3312336. PMID 22474485 .  
  32. ↑ موخوبادياي إس، فارفر سي إف، فازار إل تي، ديمبسي أو جيه، بوبر إتش إتش، ماني إتش، وآخرون . (يناير 2012). "أسباب الأورام الحبيبية الرئوية: دراسة استرجاعية لـ 500 حالة من سبع دول". مجلة علم الأمراض السريرية . 65 (1): 51-57 . doi : 10.1136/jclinpath-2011-200336 . PMID 22011444. S2CID 28504428 .   
  33. ↑ وو سي، شيو واي، وانغ بي، لين إل، ليو كيو، لي إن، وآخرون . (سبتمبر 2014). " يحفز الإنترفيرون غاما تنشيط البلاعم عن طريق زيادة الفوسفاتاز ونظير التنسين عبر تنظيم miR-3473b" . مجلة علم المناعة . 193 (6): 3036-3044 . doi : 10.4049/jimmunol.1302379 . PMID 25092892. S2CID 90897269 .   
  34. ↑ هيربست إس، شايبل يو إي، شنايدر بي إي (مايو 2011). "الخلايا البلعمية الكبيرة المنشطة بواسطة إنترفيرون غاما تقتل المتفطرات عن طريق الاستماتة الخلوية المحفزة بأكسيد النيتريك" . PLOS ONE . 6 (5) e19105. Bibcode : 2011PLoSO...619105H . doi : 10.1371/journal.pone.0019105 . PMC 3085516. PMID 21559306 .  
  35. ↑ هاريس ج، ماستر إس إس، دي هارو إس إيه، ديلجادو إم، روبرتس إي إيه، هوب جيه سي، وآخرون (مارس 2009). "استقطاب الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول والثاني والالتهام الذاتي في السيطرة على المتفطرات داخل الخلايا بواسطة البلاعم" . علم المناعة البيطرية وعلم الأمراض المناعية . 128 ( 1-3 ): 37-43 . doi : 10.1016/j.vetimm.2008.10.293 . PMC 2789833. PMID 19026454 .   
  36. ↑ أشكار، أ.أ.، دي سانتو، ج.ب.، كروي، ب.أ. (يوليو 2000). "يساهم إنترفيرون غاما في بدء تعديل الأوعية الدموية الرحمية، وسلامة الغشاء الساقط، ونضوج الخلايا القاتلة الطبيعية الرحمية أثناء الحمل الطبيعي لدى الفئران" . مجلة الطب التجريبي . 192 (2): 259-270 . doi : 10.1084/jem.192.2.259 . PMC 2193246. PMID 10899912 .  
  37. ^ Micallef A، Grech N، Farrugia F، Schembri-Wismayer P، Calleja-Agius J (يناير 2014). "دور الإنترفيرون في الحمل المبكر". أمراض الغدد الصماء النسائية . 30 (1): 1– 6. دوى : 10.3109/09513590.2012.743011 . بميد 24188446 . S2CID 207489059 .  
  38. ↑ بيركويتز آر إس، هيل جيه إيه، كورتز سي بي، أندرسون دي جيه (يناير 1988). "تأثيرات منتجات الكريات البيضاء المنشطة (الليمفوكينات والمونوكينات) على نمو خلايا الأرومة المغذية الخبيثة في المختبر". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 158 (1): 199-203 . doi : 10.1016/0002-9378(88)90810-1 . PMID 2447775 . 
  39. ↑ ثيل دي جيه، لو دو إم إتش، والتر آر إل، دارسي إيه، شين سي، فونتولاكيس إم، وآخرون (سبتمبر 2000). "ملاحظة جزيء مستقبل ثالث غير متوقع في البنية البلورية لمركب مستقبل إنترفيرون غاما البشري" . ستراكشر . 8 (9): 927-936 . doi : 10.1016/S0969-2126(00)00184-2 . PMID 10986460 .  
  40. ↑ كوتينكو إس في، إيزوتوفا إل إس، بولاك بي بي، ماريانو تي إم، دونيلي آر جيه، موثوكوماران جي، وآخرون . (سبتمبر 1995). "التفاعل بين مكونات مُركَّب مستقبلات إنترفيرون غاما" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (36): 20915-20921 . doi : 10.1074/jbc.270.36.20915 . PMID 7673114 .  
  41. ↑ ليون رودريغيز، د.أ.، كارمونا، ف.د.، إتشيفيريا، ل.إ.، غونزاليس، س.إ.، مارتن، ج. (مارس 2016). "تؤثر متغيرات جين IL18 على قابلية الإصابة بداء شاغاس" . مجلة PLOS للأمراض المدارية المهملة . 10 (3) e0004583. doi : 10.1371/journal.pntd.0004583 . PMC 4814063. PMID 27027876 .  
  42. ^ Trznadel-Grodzka E، Błaszkowski M، Rotsztejn H (نوفمبر 2012). "التحقيقات في التهاب الجلد الدهني. الجزء الأول. دور السيتوكينات المختارة في التسبب في التهاب الجلد الدهني " . Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej . 66 : 843– 847. دوى : 10.5604/17322693.1019642 . بميد 23175340 . 
  43. ↑ بيغلي، ن. ج. (2014-02-06). "تعقيد تفاعلات الإنترفيرون غاما مع فيروس الهربس البسيط من النوع الأول" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 5 : 15. doi : 10.3389/fimmu.2014.00015 . PMC 3915238. PMID 24567732 .  
  44. ↑ سوديك ب، إيبرسولد م.و، هيلينيوس أ (مارس 1997). "نقل قفيصات فيروس الهربس البسيط 1 الداخلة إلى النواة بوساطة الأنابيب الدقيقة" . مجلة بيولوجيا الخلية . 136 (5): 1007-1021 . doi : 10.1083/jcb.136.5.1007 . PMC 2132479. PMID 9060466 .  
  45. ↑ هوانغ واي واي، سو واي إتش، ياو إتش دبليو، لينغ بي، تونغ واي واي، تشين إس إتش، وآخرون (مارس 2010). "يُقلل الإنترفيرون بيتا بالإضافة إلى الإنترفيرون غاما بشكل فعال من عدوى فيروس الهربس البسيط المقاوم للأسايكلوفير في الفئران بطريقة مستقلة عن الخلايا التائية" . مجلة علم الفيروسات العام . 91 (الجزء 3): 591-598 . doi : 10.1099/vir.0.016964-0 . PMID 19906941 .  
  46. ↑ ساينز ب، هالفورد دبليو بي (نوفمبر 2002). "يعمل الإنترفيرون ألفا/بيتا والإنترفيرون غاما بتآزر لتثبيط تكاثر فيروس الهربس البسيط من النوع 1" . مجلة علم الفيروسات . 76 (22): 11541-11550 . doi : 10.1128/JVI.76.22.11541-11550.2002 . PMC 136787. PMID 12388715 .  
  47. ↑ خانا ك.م، ليبيستو أ.ج، ديكمان ف، هندريكس ر.ل (أغسطس 2004). "السيطرة المناعية على فيروس الهربس البسيط خلال فترة الكمون". الرأي الحالي في علم المناعة . 16 (4): 463-469 . doi : 10.1016/j.coi.2004.05.003 . PMID 15245740 . 
  48. ↑ روتنبرغ، م. إي.، جيجليوتي-روثفوكس، أ.، ويغزيل، هـ. (أغسطس 2002). "دور إنترفيرون غاما في مآل عدوى الكلاميديا". الرأي الحالي في علم المناعة . 14 (4): 444-451 . doi : 10.1016/s0952-7915(02)00361-8 . PMID 12088678 . 
  49. ↑ تايلور، إم دبليو، وفينغ ، جي إس (أغسطس 1991). "العلاقة بين إنترفيرون غاما، وإنزيم إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز، وهدم التربتوفان" . مجلة FASEB . 5 (11): 2516-2522 . doi : 10.1096/fasebj.5.11.1907934 . PMID 1907934. S2CID 25298471 .  
  50. ↑ بيرنشتاين-هانلي، آي.، كويرز، ج.، بالزارا، زد. آر.، تايلور، جي. إيه.، ستارنباخ، إم. إن.، ديتريش، دبليو. إف. (سبتمبر 2006). "يرتبط بروتينا p47 GTPases، وهما Igtp وIrgb10 ، بموقع Ctrq-3 المسؤول عن قابلية الإصابة بالكلاميديا ​​التراخومية ، ويتوسطان المقاومة الخلوية في الفئران" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (38): 14092-14097 . Bibcode : 2006PNAS..10314092B . doi : 10.1073/pnas.0603338103 . PMC 1599917. PMID 16959883 .  
  51. ↑Nelson DE, Virok DP, Wood H, Roshick C, Johnson RM, Whitmire WM, et al. (July 2005). "Chlamydial IFN-gamma immune evasion is linked to host infection tropism". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (30): 10658–10663. Bibcode:2005PNAS..10210658N. doi:10.1073/pnas.0504198102. PMC 1180788. PMID 16020528.
  52. ↑Cheng A, Holland SM (March 2024). "Anti-cytokine autoantibodies: mechanistic insights and disease associations". Nature Reviews. Immunology. 24 (3): 161–177. doi:10.1038/s41577-023-00933-2. PMID 37726402.
  53. ↑Ben-Asouli Y, Banai Y, Pel-Or Y, Shir A, Kaempfer R (January 2002). "Human interferon-gamma mRNA autoregulates its translation through a pseudoknot that activates the interferon-inducible protein kinase PKR". Cell. 108 (2): 221–232. doi:10.1016/S0092-8674(02)00616-5. PMID 11832212. S2CID 14722737.
  54. ↑Asirvatham AJ, Gregorie CJ, Hu Z, Magner WJ, Tomasi TB (April 2008). "MicroRNA targets in immune genes and the Dicer/Argonaute and ARE machinery components". Molecular Immunology. 45 (7): 1995–2006. doi:10.1016/j.molimm.2007.10.035. PMC 2678893. PMID 18061676.
  55. ↑Chang CH, Curtis JD, Maggi LB, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, et al. (June 2013). "Posttranscriptional control of T cell effector function by aerobic glycolysis". Cell. 153 (6): 1239–1251. doi:10.1016/j.cell.2013.05.016. PMC 3804311. PMID 23746840.
  56. ↑ تود، ب. أ.، وغوا، ك. ل. (يناير 1992). "إنترفيرون غاما-1ب: مراجعة لخصائصه الدوائية وإمكاناته العلاجية في داء الورم الحبيبي المزمن". مجلة الأدوية . 43 (1): 111-122 . doi : 10.2165/00003495-199243010-00008 . PMID 1372855. S2CID 46986837 .  
  57. ↑ كي إل إل، ريس دبليو إل، رودريغيز آر إم، هاتشر إتش سي (يوليو 1992). "العلاج بالإنترفيرون غاما البشري المؤتلف لتصلب العظام". مجلة طب الأطفال . 121 (1): 119-124 . doi : 10.1016/s0022-3476(05)82557-0 . PMID 1320672 . 
  58. ↑ إيرانتي بي آر، فرازاو جيه بي، كوندينو-نيتو إيه (نوفمبر 2008). "استخدام علاج إنترفيرون غاما في داء الورم الحبيبي المزمن". براءات الاختراع الحديثة في اكتشاف الأدوية المضادة للعدوى . 3 (3): 225-230 . doi : 10.2174/157489108786242378 . PMID 18991804 . 
  59. ↑ سيلفرمان إي (سبتمبر 2013). "تسويق الأدوية: الخط الفاصل بين الشك العلمي والترويج للأدوية الزائفة". المجلة الطبية البريطانية . 347 f5687. doi : 10.1136/bmj.f5687 . PMID 24055923. S2CID 27716008 .  
  60. ↑ «بيان من السكرتير الصحفي بشأن منح العفو الرئاسي» . whitehouse.gov . 20 يناير 2021 – عبر الأرشيف الوطني .
  61. ↑ ويلز م، ساير ل، شادت ك، لينش د.ر (ديسمبر 2015). "إنترفيرون غاما لعلاج ترنح فريدريك: الأدلة الحالية". إدارة الأمراض التنكسية العصبية . 5 (6): 497-504 . doi : 10.2217/nmt.15.52 . PMID 26634868 . 
  62. ↑ سيير إل، غريلي إن، فورستر دي، ستراوسر سي، غيلبارد إس، دونغ واي، وآخرون . (يوليو 2015). "دراسة تجريبية مفتوحة التسمية للإنترفيرون غاما-1ب في ترنح فريدريك" . مجلة أكتا نيورولوجيكا سكاندينافيكا . 132 (1): 7-15 . doi : 10.1111 / ane.12337 . PMID 25335475. S2CID 207014054 .   
  63. ↑ لينش دي آر، هاوزر إل، ماكورميك إيه، ويلز إم، دونغ واي إن، ماكورماك إس، وآخرون . (مارس 2019). "دراسة عشوائية، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل، للإنترفيرون غاما 1ب في ترنح فريدريك" . حوليات علم الأعصاب السريري والتحويلي . 6 (3): 546-553 . doi : 10.1002/acn3.731 . PMC 6414489. PMID 30911578 .   
  64. ↑ يتكين إم إف، غولتكين إم (ديسمبر 2020). "فعالية وتحمل الإنترفيرون غاما في علاج ترنح فريدريك: دراسة استرجاعية" . مجلة نورو بسيكياتري أرسيفي . 57 (4): 270-273 . doi : 10.29399/npa.25047 . PMC 7735154. PMID 33354116 .  
  65. ↑ أخافان أ، روديكوف د (يونيو 2008). "التهاب الجلد التأتبي: العلاج المثبط للمناعة الجهازية". ندوات في طب وجراحة الجلد . 27 (2): 151-155 . doi : 10.1016/j.sder.2008.04.004 (غير نشط في 23 نوفمبر 2025). PMID 18620137 . {{cite journal}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من نوفمبر 2025 ( رابط )
  66. ↑ شنايدر إل سي، باز زد، زاركون سي، زوراكوفسكي دي (مارس 1998). "العلاج طويل الأمد بالإنترفيرون غاما المؤتلف (rIFN-gamma) لالتهاب الجلد التأتبي". حوليات الحساسية والربو والمناعة . 80 (3): 263-268 . doi : 10.1016/S1081-1206(10)62968-7 . PMID 9532976 . 
  67. ↑ هانيفين جيه إم، شنايدر إل سي، ليونغ دي واي، إليس سي إن، جافي إتش إس، إيزو إيه إي، وآخرون . (فبراير 1993). "العلاج بالإنترفيرون غاما المؤتلف لالتهاب الجلد التأتبي". مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 28 (2 الجزء 1): 189-197 . doi : 10.1016/0190-9622(93)70026-p . PMID 8432915 .  
  68. ↑ برار ك، ليونغ دي واي (2016). "اعتبارات حديثة في استخدام الإنترفيرون غاما المؤتلف للعلاج البيولوجي لالتهاب الجلد التأتبي" . رأي الخبراء في العلاج البيولوجي . 16 (4): 507-514 . doi : 10.1517/14712598.2016.1135898 . PMC 4985031. PMID 26694988 .  
  69. 1 2 رزاقي أ، أوينز ل، هايمان ك (ديسمبر 2016). "مراجعة للإنترفيرون غاما البشري المؤتلف كعلاج مناعي: تأثيرات منصات الإنتاج والغلوزة". مجلة التكنولوجيا الحيوية . 240 : 48-60 . doi : 10.1016/j.jbiotec.2016.10.022 . PMID 27794496 . 
  70. ^ Razaghi A، Tan E، Lua LH، Owens L، Karthikeyan OP، Heimann K (يناير 2017). "هل يعتبر Pichia Pastoris منصة واقعية للإنتاج الصناعي لجاما الإنترفيرون البشري المؤتلف؟" . البيولوجية . 45 : 52 – 60. دوى : 10.1016 / j.biologicals.2016.09.015 . بميد 27810255 . S2CID 28204059 .  
  71. ↑ كاك جي، رضا إم، تيواري بي كي (مايو 2018). "إنترفيرون غاما (IFN-γ): استكشاف آثاره في الأمراض المعدية" . مفاهيم الجزيئات الحيوية . 9 (1): 64-79 . doi : 10.1515/bmc-2018-0007 . PMID 29856726. S2CID 46922378 .  
  72. ↑ يورغوفانوفيتش د، سونغ م، وانغ ل، تشانغ ي (29-09-2020). "أدوار الإنترفيرون غاما في تطور الورم وانحساره: مراجعة" . أبحاث المؤشرات الحيوية . 8 (1) 49. doi : 10.1186/s40364-020-00228-x . PMC 7526126. PMID 33005420 .  
  73. ↑ كاساروبوس م، بروفينسيو م، نادال إ، إنسا أ، ديل روزاريو غارسيا-كامبيلو م، لازارو-كوينتيلا م، وآخرون . (سبتمبر 2022). "ملامح التعبير الجيني للبيئة الدقيقة للورم المرتبطة بالاستجابة المرضية الكاملة وتطور المرض لدى مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة القابل للاستئصال والذين عولجوا بالعلاج الكيميائي المناعي المساعد الجديد" . مجلة العلاج المناعي للسرطان . 10 (9) e005320. doi : 10.1136/jitc-2022-005320 . hdl : 2445/190198 . PMC 9528578. PMID 36171009 .   
  74. 1 2 3 ني إل، لو جيه (سبتمبر 2018). " إنترفيرون غاما في العلاج المناعي للسرطان" . طب السرطان . 7 (9): 4509-4516 . doi : 10.1002/cam4.1700 . PMC 6143921. PMID 30039553 .  
  75. ↑ أبيكو ك، ماتسومورا إن، هامانيشي جي، هوريكاوا إن، موراكامي آر، ياماغوتشي ك، وآخرون . (أبريل 2015). "إن IFN-γ من الخلايا الليمفاوية يحفز تعبير PD-L1 ويعزز تطور سرطان المبيض" . المجلة البريطانية للسرطان . 112 (9): 1501–1509 . دوى : 10.1038/bjc.2015.101 . بمك 4453666 . بميد 25867264 .   
  76. ↑ رزاقي أ، فيلاكريس س، جونغ ف، مشكور ن، بتلر م، أوينز ل، وآخرون . (أكتوبر 2017). "تحسين الفعالية العلاجية للإنترفيرون غاما المُعاد تركيبه والمُعبَّر عنه في خلايا الثدييات ضد خلايا سرطان المبيض". بحوث الخلايا التجريبية . 359 (1): 20-29 . doi : 10.1016/j.yexcr.2017.08.014 . PMID 28803068. S2CID 12800448 .   

للمزيد من القراءة

  • هول، إس كيه (1997). اضطراب في الدم: الحياة والموت والجهاز المناعي . نيويورك: هنري هولت. ISBN 978-0-8050-5841-3.
  • إيكيدا هـ، أولد إل جيه، شرايبر آر دي (أبريل 2002). "أدوار إنترفيرون غاما في الحماية من تطور الأورام والتعديل المناعي للسرطان". مراجعات السيتوكينات وعوامل النمو . 13 (2): 95-109 . doi : 10.1016/S1359-6101(01)00038-7 . PMID 11900986 . 
  • تشيسلر، د. أ.، وريس، س. س. (ديسمبر 2002). "دور الإنترفيرون غاما في الاستجابات المناعية للعدوى الفيروسية للجهاز العصبي المركزي". مراجعات السيتوكينات وعوامل النمو . 13 (6): 441-454 . doi : 10.1016/S1359-6101(02)00044-8 . PMID 12401479 . 
  • ديسين أ، كوريبا ب، إيبومبو س، ديسين هـ، أرجيرو ل، ماركيه س، وآخرون . (أكتوبر 2004 )  . "يُعدّ الإنترلوكين-13 في الجلد والإنترفيرون-غاما في الكبد عنصرين أساسيين في الحماية المناعية في داء البلهارسيا البشري". مراجعات المناعة . 201 : 180-190 . doi : 10.1111/j.0105-2896.2004.00195.x . PMID 15361241. S2CID 25378236 .  
  • جوزيف إيه إم، كومار إم، ميترا دي (يناير 2005). "Nef: "عامل ضروري ومُعزز" في عدوى فيروس نقص المناعة البشرية". أبحاث فيروس نقص المناعة البشرية الحالية . 3 (1): 87-94 . doi : 10.2174/1570162052773013 . PMID 15638726 . 
  • كوبلاند، ك. ف. (ديسمبر 2005). "تعديل نسخ فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول بواسطة السيتوكينات والكيموكينات". مراجعات موجزة في الكيمياء الطبية . 5 (12): 1093-1101 . doi : 10.2174/138955705774933383 . PMID 16375755 . 
  • شيبا هـ، كوجيما ت، أوساناي م، ساوادا ن (يناير 2006). "أهمية استدخال بروتينات الوصلات المحكمة المحفز بواسطة إنترفيرون غاما في داء الأمعاء الالتهابي". مجلة ساينس STKE . 2006 (316) pe1. doi : 10.1126/stke.3162006pe1 . PMID 16391178. S2CID 85320208 .  
  • تيليدس جي، بوبر جيه إس (مارس 2007). " محور إنترفيرون غاما في تصلب الشرايين في الطعوم". أبحاث الدورة الدموية . 100 (5): 622-632 . CiteSeerX 10.1.1.495.2743 . doi : 10.1161/01.RES.0000258861.72279.29 . PMID 17363708. S2CID 254247 .   

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .