إنترلوكين 15

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة

الإنترلوكين-15 (IL-15) هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين IL15 . يُعدّ IL-15 سيتوكينًا التهابيًا ذا بنية مشابهة للإنترلوكين-2 (IL-2). وكما هو الحال مع IL-2، يرتبط IL-15 بمركب يتكون من سلسلة بيتا لمستقبل IL-2/IL-15 ( CD122 ) وسلسلة غاما المشتركة (غاما-C، CD132)، وينقل الإشارات من خلاله. يُفرز IL-15 من قِبَل الخلايا البلعمية أحادية النواة (وبعض الخلايا الأخرى) بعد الإصابة بالفيروسات . يحفز هذا السيتوكين تكاثر الخلايا القاتلة الطبيعية ، وهي خلايا من الجهاز المناعي الفطري، وتتمثل وظيفتها الرئيسية في قتل الخلايا المصابة بالفيروسات.

تعبير

تم اكتشاف الإنترلوكين-15 (IL-15) في عام 1994 من قبل مختبرين مختلفين، ووُصف بأنه عامل نمو الخلايا التائية . [ 5 ] ينتمي الإنترلوكين-15، إلى جانب الإنترلوكين -2 ( IL-2 )، والإنترلوكين -4 ( IL-4 )، والإنترلوكين-7 ( IL-7 )، والإنترلوكين-9 ( IL-9 )، وعامل تحفيز مستعمرات المحببات ( G-CSF )، وعامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات ( GM-CSF )، إلى عائلة السيتوكينات ذات الحزمة الحلزونية ألفا الرباعية . [ 6 ]

يُعبَّر عن الإنترلوكين-15 بشكلٍ دائم في عددٍ كبير من أنواع الخلايا والأنسجة ، بما في ذلك الخلايا الوحيدة ، والبلعميات ، والخلايا المتغصنة ، والخلايا الكيراتينية ، والخلايا الليفية ، والخلايا العضلية ، والخلايا العصبية ، والخلايا الجذعية اللحمية المتوسطة . [ 7 ] [ 8 ] وباعتباره سيتوكينًا متعدد التأثيرات، فإنه يلعب دورًا هامًا في المناعة الفطرية والمكتسبة . [ 9 ]

جين

الشكل 1. يُعدّ IL-15 بروتينًا سكريًا بوزن جزيئي يتراوح بين 14 و15 كيلو دالتون، ويُشفّر بواسطة المنطقة 34 كيلو قاعدة على الكروموسوم 4q31، والمنطقة المركزية من الكروموسوم 8 في الفئران. يتألف جين IL-15 البشري من تسعة إكسونات (من 1 إلى 8 و4A) وثمانية إنترونات، أربعة منها (من الإكسونات 5 إلى 8) تُشفّر البروتين الناضج.
الشكل 2. يتكون النظير البروتيني المُحدد أصلاً، ذو الببتيد الإشاري الطويل المكون من 48 حمضًا أمينيًا (IL-15 LSP)، من منطقة غير مترجمة 5' بطول 316 زوجًا قاعديًا، وتسلسل ترميز بطول 486 زوجًا قاعديًا، ومنطقة غير مترجمة 3' بطول 400 زوجًا قاعديًا في الطرف الكربوكسيلي. أما النظير البروتيني الآخر (IL-15 SSP) فيحتوي على ببتيد إشاري قصير مكون من 21 حمضًا أمينيًا مُشفّر بواسطة الإكسونات 4A و5. ويشترك كلا النظيرين في 11 حمضًا أمينيًا بين تسلسلات الإشارة للببتيدات القائدة.

يُعدّ IL-15 بروتينًا سكريًا يتراوح وزنه الجزيئي بين 14 و15 كيلو دالتون ، ويُشفّر بواسطة المنطقة 34 كيلو قاعدة من الكروموسوم 4q31 في البشر، وفي المنطقة المركزية من الكروموسوم 8 في الفئران . [ 10 ] يتألف جين IL-15 البشري من تسعة إكسونات (من 1 إلى 8 و4A) وثمانية إنترونات ، أربعة منها (من الإكسونات 5 إلى 8) تُشفّر البروتين الناضج (الشكل 1). [ 11 ]

تم الإبلاغ عن وجود نسختين بديلتين من هذا الجين ، ناتجتين عن عملية التضفير البديل ، تُشفّران نفس البروتين . [ 12 ] يتكون الشكل المتغاير الذي تم تحديده في الأصل ، والذي يحتوي على ببتيد إشارة طويل مكون من 48 حمضًا أمينيًا (IL-15 LSP)، من منطقة غير مترجمة 5' بطول 316 زوجًا قاعديًا، وتسلسل ترميز بطول 486 زوجًا قاعديًا، ومنطقة غير مترجمة 3' بطول 400 زوجًا قاعديًا في الطرف الكربوكسيلي . أما الشكل المتغاير الآخر (IL-15 SSP) فيحتوي على ببتيد إشارة قصير مكون من 21 حمضًا أمينيًا، مُشفّر بواسطة الإكسونات 4A و5. [ 11 ] يشترك كلا الشكلين المتغايرين في 11 حمضًا أمينيًا بين تسلسلات الإشارة في الطرف الأميني. [ 13 ] على الرغم من أن كلا الشكلين المتغايرين يُنتجان نفس البروتين الناضج، إلا أنهما يختلفان في مسارهما الخلوي . [ 11 ] تم تحديد نظير البروتين IL-15 LSP في جهاز جولجي ، والإندوسومات المبكرة ، والشبكة الإندوبلازمية . يوجد هذا النظير في صورتين: مُفرَز ومرتبط بالغشاء، وخاصةً على الخلايا المتغصنة . من ناحية أخرى، لا يُفرَز نظير البروتين IL-15 SSP، ويبدو أنه يقتصر وجوده على السيتوبلازم والنواة، حيث يلعب دورًا هامًا في تنظيم دورة الخلية . [ 11 ]

لقد ثبت أن نظيرين من mRNA الخاص بـ IL-15 ينتجان عن طريق التضفير البديل في الفئران. يتميز النظير الذي يحتوي على إكسون 5 بديل يتضمن موقع تضفير إضافي في الطرف 3' بكفاءة ترجمة عالية ، ويفتقر ناتجه إلى نطاقات كارهة للماء في تسلسل الإشارة للطرف الأميني. يشير هذا إلى أن البروتين المشتق من هذا النظير موجود داخل الخلايا. أما النظير الآخر ذو الإكسون 5 الطبيعي، والذي ينتج عن التضفير المتكامل للإكسون 5 البديل، فقد يُفرز خارج الخلايا. [ 14 ]

على الرغم من وجود الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) الخاص بالإنترلوكين-15 في العديد من الخلايا والأنسجة، بما في ذلك الخلايا البدينة والخلايا السرطانية والخلايا الليفية، إلا أن هذا السيتوكين يُنتَج كبروتين ناضج بشكل رئيسي بواسطة الخلايا المتغصنة والخلايا الوحيدة والبلعميات . ويمكن تفسير هذا التناقض بين الانتشار الواسع للحمض النووي الريبوزي المرسال ( mRNA ) الخاص بالإنترلوكين -15 والإنتاج المحدود للبروتين بوجود اثني عشر كودون بدء في البشر وخمسة في الفئران في المنطقة المجاورة للطرف 5 من جين بدء الترجمة، والتي قد تثبط ترجمة الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) الخاص بالإنترلوكين-15. يُخزَّن الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) غير النشط ترجميًا داخل الخلية، ويمكن تنشيطه عند تلقي إشارة محددة. [ 15 ] يمكن تحفيز التعبير عن إنترلوكين-15 بواسطة السيتوكينات مثل عامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات ( GM-CSF) ، والحمض النووي الريبوزي الرسول ثنائي السلسلة ، والنيوكليوتيدات قليلة السلسلة CpG غير الممثيلة، والليبوساكاريد (LPS) عبر مستقبلات تول-لايك (TLR)، أو إنترفيرون غاما ( IFN-γ )، أو بعد إصابة الخلايا الوحيدة بفيروس الهربس ، أو المتفطرة السلية، أو المبيضات البيضاء (الشكل 2). [ 16 ]

الإشارات

الشكل 3. الآلية الرئيسية لإشارات IL-15 هي العرض العابر، الذي يتوسطه المركب المرتبط بالغشاء IL-15/IL-15Rα. يبدأ مسار إشارات IL-15 بالارتباط بمستقبل IL-15Rα، ثم عرضه على الخلايا المحيطة التي تحمل مركب IL-15Rβγc على سطحها.
الشكل 4. يرتبط الإنترلوكين-15 بمستقبل IL-15Rα وحده بألفة عالية (Ka = 1.10 11 /M). كما يمكنه الارتباط بمركب إشارات IL-15Rβγc بألفة أقل (Ka = 1.10 9 /M).
الشكل 5. تبدأ مسارات إشارات IL-15 بالارتباط بمستقبل IL-15Rα، ثم عرضه على الخلايا المحيطة التي تحمل معقد IL-15Rβγc على سطحها. عند الارتباط، تُفعّل الوحدة الفرعية IL-15β كيناز جانوس 1 (Jak1) والوحدة الفرعية γc كيناز جانوس 3 (Jak3)، مما يؤدي إلى فسفرة وتفعيل مُحَوِّل الإشارة ومنشط النسخ 3 (STAT3) وSTAT5. بسبب مشاركة وحدات المستقبلات الفرعية بين IL-2 و IL-15، فإن كلا السيتوكينين لهما تأثيرات لاحقة مماثلة بما في ذلك تحفيز سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية (Bcl-2)، ومسار كيناز MAP (كيناز البروتين المنشط بالميتوجين)، وفسفرة كينازات Lck (كيناز التيروزين البروتيني المنشط بالخلايا الليمفاوية) و Syk (كيناز التيروزين الطحالي)، مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا ونضجها.
الشكل 6. الآلية الثانية لعمل الإنترلوكين-15 هي العرض الموضعي، حيث يُعرض الإنترلوكين-15 بواسطة مُركب الإشارة IL-15Rα إلى 15Rβγc على نفس الخلية. وتتوسط هذه الآلية مرونة الطرف الكربوكسيلي، والتي تتوسطها منطقة رابطة مكونة من 32 حمضًا أمينيًا و/أو منطقة PT بطول 74 حمضًا أمينيًا.

يبدو أن الآلية السائدة لعمل الإنترلوكين-15 هي الإشارات المجاورة، أو ما يُعرف أيضًا بالتلامس بين الخلايا. وتشمل هذه الآلية أيضًا الإشارات الداخلية والإشارات العكسية. وقد وُصف الإنترلوكين-15 في البداية بأنه جزيء ذائب. لاحقًا، تبيّن أن الإنترلوكين-15 يوجد أيضًا في صورة مرتبطة بالغشاء، وهي الصورة الرئيسية لبروتين الإنترلوكين-15 . في هذه الصورة، يمكن أن يرتبط الإنترلوكين-15 مباشرةً بالغشاء الخلوي أو يُعرض بواسطة مستقبل IL-15Rα . [ 15 ]

تتمثل الآلية الرئيسية لإشارات IL-15 في العرض العابر، والذي يتوسطه معقد IL-15/IL-15Rα المرتبط بالغشاء (الشكل 3). [ 17 ] يرتبط IL-15 بمستقبل IL-15Rα وحده بتقارب قدره Ka = 1.10¹¹ مولار . كما يمكنه الارتباط بمعقد إشارات IL-15Rβγ بتقارب أقل ( Ka = 1.10⁹ مولار ) (الشكل 4). [ 9 ]

تبدأ مسارات إشارات الإنترلوكين-15 بالارتباط بمستقبل IL-15Rα، ثم يتم عرضه على الخلايا المحيطة التي تحمل معقد IL-15Rβγc على سطحها. عند الارتباط، تُفعّل الوحدة الفرعية IL-15β كيناز جانوس 1 ( Jak1 ) والوحدة الفرعية γc كيناز جانوس 3 ( Jak3 )، مما يؤدي إلى فسفرة وتفعيل ناقل الإشارة ومنشط النسخ 3 ( STAT3 ) و STAT5 . [ 18 ] نظرًا لتشابه الوحدات الفرعية للمستقبلات بين الإنترلوكين-2 والإنترلوكين-15، فإن لكليهما تأثيرات لاحقة متشابهة، بما في ذلك تحفيز Bcl-2 ، ومسار كيناز MAP ( كيناز البروتين المنشط بالميتوجين )، وفسفرة كينازات Lck (كيناز التيروزين البروتيني المنشط بالخلايا اللمفاوية) وSyk (كيناز التيروزين الطحالي)، مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا ونضجها (الشكل 5). [ 9 ] [ 19 ]

في الخلايا البدينة ، وُجد أن مسار إشارات مستقبل الإنترلوكين-15 (IL-15R) يتضمن Jak2 وSTAT5 بدلاً من Jak1/3 وSTAT3/5. تُشكل بروتينات STAT المُفسفرة عوامل نسخ وتُنشط نسخ الجينات المناسبة. يقوم السلسلة β من مستقبل الإنترلوكين-15 (IL-15R) بتجنيد وتنشيط كينازات التيروزين البروتينية من عائلة Src، بما في ذلك كينازات Lck وFyn وLyn. كما يُنشط مسار إشارات فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز (PI3K) وAKT، ويُحفز التعبير عن عوامل النسخ، بما في ذلك c-Fos وc-Jun وc-Myc وNF-κB. [ 15 ]

يستطيع الإنترلوكين-15 (IL-15) الارتباط بمركب الإشارة 15Rβγc بتقارب متوسط ​​دون الحاجة إلى مستقبل IL-15Rα. عند ارتباط IL-15 بمركب الإشارة، يتم تنشيط كينازات عائلة Src، بما في ذلك Lck وFyn، مما يؤدي لاحقًا إلى تنشيط مساري إشارة PI3K وMAPK . [ 20 ] أما الآلية الثانية لعمل IL-15 فهي العرض الموضعي (cis-presentation)، حيث يُعرض IL-15 بواسطة IL-15Rα على مركب الإشارة 15Rβγc في الخلية نفسها. وتتوسط هذه الآلية مرونة الطرف الكربوكسيلي، والتي تتوسطها منطقة رابطة مكونة من 32 حمضًا أمينيًا و/أو منطقة PT مكونة من 74 حمضًا أمينيًا (الشكل 6). [ 17 ]

وظيفة

ينظم الإنترلوكين-15 تنشيط وتكاثر الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية . ويوفر هذا السيتوكين إشارات البقاء التي تحافظ على خلايا الذاكرة التائية في غياب المستضد. كما يشارك هذا السيتوكين في نمو الخلايا القاتلة الطبيعية. في الخلايا اللمفاوية للقوارض، يمنع الإنترلوكين-15 موت الخلايا المبرمج عن طريق تحفيز BCL2L1 /BCL-xL، وهو مثبط لمسار موت الخلايا المبرمج. [ 12 ] وبالمثل، في البشر المصابين بداء السيلياك، يثبط الإنترلوكين-15 موت الخلايا المبرمج في الخلايا اللمفاوية التائية عن طريق تحفيز Bcl-2 و/أو Bcl-xL . [ 21 ]

يُفعّل مستقبل الهيماتوبويتين ، مستقبل IL-15 ، وظيفته عن طريق ارتباطه بـ IL-15. تشترك بعض وحدات مستقبل IL-15 مع مستقبل سيتوكين ذي بنية مشابهة يُسمى إنترلوكين 2 (IL-2)، مما يسمح لكلا السيتوكينين بالتنافس على نشاط الآخر وتنظيمه سلبًا. يُتحكم في عدد خلايا الذاكرة التائية CD8 + من خلال توازن بين IL-15 وIL - 2. عند ارتباط IL-15 بمستقبله، يتم تنشيط كيناز JAK وعوامل النسخ STAT3 و STAT5 و STAT6 لإطلاق سلسلة من الإشارات الخلوية.

يُنتج كل من الإنترلوكين-15 ووحدة مستقبلاته ألفا (IL-15Rα) بواسطة العضلات الهيكلية استجابةً لجرعات مختلفة من التمارين الرياضية ( الميوكينات )، ويلعبان أدوارًا مهمة في تقليل الدهون الحشوية (داخل البطن أو الدهون الخلالية) [ 22 ] [ 23 ] وتخليق بروتين اللييف العضلي ( تضخم العضلات ). [ 24 ]

تطور

تشترك جميع فئات الفقاريات الفكية، بما فيها أسماك القرش، في جين IL-15 في موقع جينومي محفوظ. [ 25 ] ومن السمات غير المألوفة لـ IL-15، والتي يبدو أنها محفوظة عبر تطور الفقاريات الفكية، ما يلي: (1) وجود عدة كودونات بدء AUG في المنطقة غير المترجمة 5' من النسخة، [ 16 ] [ 26 ] (2) وجود تسلسل كاره للماء (قائد) طويل بشكل غير معتاد في الطرف الأميني، [ 16 ] [ 25 ] (3) اعتماده على تكوين ما يمكن اعتباره معقدات "سيتوكين ثنائي غير متجانس" مع IL-15Rα لتحقيق الاستقرار. [ 27 ] من المحتمل أن يساعد هذا الأخير في الحفاظ على نشاط IL-15 على سطح الخلية المُعبرة، وبالتالي داخل بيئات نسيجية محددة، بينما لا تزال أسباب (1) و(2) غير معروفة. في الأسماك، لم يحدث بعد تضاعف الجينات الذي ينتج عنه مستقبلات IL-2Rα وIL-15Rα الموجودة في الثدييات [ 28 ] ، [ 29 ] [ 30 ] وتشترك جزيئات IL-2 وIL-15 و IL-15-like (IL-15L) في نفس سلسلة ألفا للمستقبل [ 27 ] [ 31 ] والتي تشبه مستقبل IL-15Rα الموجود في الثدييات. [ 29 ] [ 32 ] في الأسماك، كما هو الحال في الثدييات، يبدو أن IL-15 يحفز المناعة من النوع الأول (Th1). [ 26 ] [ 27 ] [ 33 ]

لم يتم العثور على نظائر لـ IL-15 في الأسماك عديمة الفك أو اللافقاريات.

مرض

فيروس إبشتاين-بار

في البشر الذين لديهم تاريخ من الإصابة بكثرة الوحيدات العدوائية الحادة (المتلازمة المرتبطة بالعدوى الأولية بفيروس إبشتاين-بار )، لا يتم الكشف عن الخلايا الليمفاوية التي تعبر عن مستقبلات IL-15R حتى بعد 14 عامًا من الإصابة. [ 34 ]

مرض السيلياك

أشارت دراسات حديثة إلى أن تثبيط إنترلوكين-15 قد يكون علاجًا محتملاً لمرض السيلياك، بل وربما يساهم في الوقاية منه. في إحدى الدراسات التي أُجريت على الفئران، أدى حجب إنترلوكين-15 باستخدام جسم مضاد إلى عكس الضرر المناعي الذاتي المعوي. [ 35 ] وفي دراسة أخرى، تمكنت الفئران المستخدمة من تناول الغلوتين دون ظهور أعراض. ​​[ 36 ]

مرض الكبد الدهني غير الكحولي

أشار تقرير حديث إلى أن IL-15 يعزز مرض الكبد الدهني غير الكحولي . [ 37 ]

التهاب المفصل الروماتويدي

وجدت دراسة حديثة وجود إنترلوكين-15 في النسيج الزلالي لمرضى تم تشخيص إصابتهم بالتهاب المفاصل الروماتويدي. وقد أشارت أبحاث أولية إلى دور وظيفي لإنترلوكين-15 في التهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين. [ 38 ]

العلاج المناعي

السرطان النقيلي

أظهرت الدراسات قبل السريرية أن الإنترلوكين-15 يعزز المناعة المضادة للأورام للخلايا التائية CD8+. [ 39 ] [ 40 ] وقد بدأت المرحلة الأولى من التجارب السريرية لتقييم سلامة الإنترلوكين-15 وجرعاته وفعاليته المضادة للأورام لدى مرضى سرطان الجلد النقيلي وسرطان الخلايا الكلوية (سرطان الكلى)، حيث يجري تسجيل المرضى في المعاهد الوطنية للصحة . [ 41 ]

المواد المساعدة في اللقاحات

العلاج القائم على النواقل - تم تعديل فيروس نيوكاسل غير المحلل (NDV) هندسيًا للتعبير عن بروتين IL-15 المؤتلف لإنتاج لقاح ورم معدل بواسطة NDV. أظهرت النتائج ما قبل السريرية للقاح الورم المعدل بواسطة NDV نتائج واعدة في السيطرة على نمو ورم الميلانوما في الفئران. [ 42 ] عزز فيروس الوقس المؤتلف الذي يعبر عن بروتينات الإنفلونزا A وIL-15 الحماية المتبادلة بواسطة الخلايا التائية CD4+. [ 43 ] عزز لقاح الحمض النووي للبروسيلا الذي يحتوي على جين IL-15 الاستجابة المناعية للخلايا التائية CD8+ في الفئران. [ 44 ] كان IL-15 ضروريًا للحماية من الأنماط الفرعية المختلفة للخلايا التائية CD4+ عند استخدام لقاح إنفلونزا متعدد التكافؤ باستخدام ناقل قائم على فيروس الوقس. [ 43 ] بينما يحفز فيروس الإنفلونزا A الذي يعبر عن IL-15 كلاً من الخلايا المناعية الفطرية والتكيفية لتقليل نمو الورم في الفئران. [ 45 ]

مركبات التمثيل

يتوفر حاليًا نوعان من مُحفزات IL-15 الفائقة. أحدهما يجمع بين IL-15 وIL-15Rα-Fc (من شركة R&D Systems) في المختبر لتكوين المركب، ويُعرف باسم IL-15 SA. أما النوع الثاني، وهو مُحفز IL-15 فائق، فيُقدمه شركة Altor BioScience ويُسمى ALT-803.

IL-15 SA

يخضع مركب IL-15 SA حاليًا للتقييم من حيث فعاليته المضادة للفيروسات والسرطان، بالإضافة إلى تعزيز العلاج المناعي والتطعيم. [ 46 ] [ 47 ] ومن عيوبه المحتملة أنه يزيد من خطر الإصابة بالصدمة الإنتانية لدى الفئران. [ 48 ]

نوجابنديكين ألفا إنباكيسيبت

Nogapendekin alfa inbakicept (ALT-803) هو مركب IL-15 فائق الناهض IL-15N72D: IL-15RαSu/Fc يتضمن طفرة IL-15 (IL-15N72D) ومستقبل IL-15 ثنائي النطاق α sushi domain-IgG1 Fc بروتين الاندماج. [ 49 ] [ 50 ]

حصل عقار ALT-803 على وضع المسار السريع من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2017، وفي ذلك الوقت، كانت التجارب السريرية من المرحلة الثالثة لعلاج سرطان المثانة قيد الإعداد.

نانريلكيفوسب ألفا

نانريلكيفوسب ألفا (RLI-15) هو بروتين اندماجي يتكون من نطاق ربط السيتوكين الطرفي الأميني (الأحماض الأمينية 1-77، سوشي+) لمستقبل IL -15Rα، مرتبطًا بـ IL-15 عبر رابط مرن مكون من 20 حمضًا أمينيًا. يعمل هذا البروتين الاندماجي، المعروف باسم بروتين مستقبل-رابط-IL-15 (RLI-15)، كمحفز فائق لـ IL-15، حيث يرتبط بشكل انتقائي وعالي الألفة بمستقبل IL-2/IL-15 متوسط ​​الألفة، المتكون من IL2RB وسلسلة غاما المشتركة (γc أو CD132 ) . يتميز هذا البروتين بعمر نصف مصل أطول ونشاط بيولوجي مشابه لمركب IL-15/IL-15Rα-Fc. وقد أظهر RLI-15 تأثيرًا قويًا مضادًا للأورام في نموذجين مختلفين للأورام. [ 51 ] يتم إنتاج واختبار RLI-15 بواسطة شركة Cytune Pharma التابعة لشركة SOTIO، والتي أعادت تسميته إلى SO-C101، ثم إلى SOT101. [ 52 ] بدأت المرحلة الأولى من التجارب السريرية في عام 2019. [ 53 ]

التهاب المفصل الروماتويدي

الآثار المحتملة لعلاج IL-15 للأفراد المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي. تم استخلاص HuMax-IL15 من فئران معدلة وراثيًا، وخضع مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي لعلاج HuMax-IL15 لمدة اثني عشر أسبوعًا. بعد معالجة النسيج الزلالي بـ HuMax-IL15، لوحظ انخفاض في تكاثر إنترفيرون غاما وتثبيط التعبير عن CD69. بالإضافة إلى ذلك، أبلغ 63% من المرضى عن تحسن بنسبة 20%، بينما أبلغ 25% منهم عن تحسن بنسبة 70%. تم استخدام معايير الكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم لتحديد شدة أعراض التهاب المفاصل الروماتويدي. [ 38 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000164136 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000031712 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ ستيل جيه سي، والدمان تي إيه، موريس جيه سي (يناير 2012). " بيولوجيا الإنترلوكين-15 وآثارها العلاجية في السرطان" . تريندز فارماكول ساينس . doi : 10.1016/j.tips.2011.09.004 . PMC 3327885. PMID 22032984 .  
  6. ^ دي ساباتينو أ، كالاروتا سا، فيدالي إف، ماكدونالد تي تي، كورازا جي آر (فبراير 2011). “دور IL-15 في الأمراض المعدية والمناعية”. مراجعات السيتوكين وعامل النمو . 22 (1): 19-33 . دوى : 10.1016/j.cytogfr.2010.09.003 . بميد 21074481 . 
  7. ↑ غرابستين كيه إتش، آيزنمان جيه، شينبيك كيه، راوخ سي، سرينيفاسان إس، فونغ في، وآخرون . (مايو 1994). "استنساخ عامل نمو الخلايا التائية الذي يتفاعل مع السلسلة بيتا لمستقبل الإنترلوكين-2". مجلة ساينس . 264 (5161): 965-968 . Bibcode : 1994Sci...264..965G . doi : 10.1126/science.8178155 . PMID 8178155 .  
  8. ↑ ستيتشر، سي، بيشل، آر، شميد-بوز، إيه، فيرستل، إس، بوتزمان، إي، فرانك، إم، براون، إن، فارليك، إم، فلافيل، آر إيه، هيرندلر-براندشتيتر، دي (يوليو 2025). " عدم تجانس الخلايا اللحمية المتوسطة المُعبرة عن إنترلوكين-15 يتحكم في تطور الخلايا القاتلة الطبيعية واستتباب الخلايا المناعية" . نيتشر كوميونيكيشنز . 16. doi : 10.1038/s41467-025-61231-0 . PMC 12218584. PMID 40595636 .  
  9. ١ ٢ ٣ لودولس جيه بي، بوركيت بي آر، كوكا آر إم، بون دي إل، ما إيه (ديسمبر ٢٠٠٢). "تنظيم التوازن اللمفاوي بواسطة إنترلوكين-١٥". مراجعات السيتوكين وعوامل النمو . ١٣ (٦): ٤٢٩-٤٣٩ . doi : 10.1016/S1359-6101(02)00029-1 . PMID ١٢٤٠١٤٧٨ . 
  10. ↑ والدمان، ت. أ.، وتاغايا، ي. (1999). "التنظيم متعدد الأوجه لتعبير الإنترلوكين-15 ودور هذا السيتوكين في تمايز الخلايا القاتلة الطبيعية واستجابة المضيف لمسببات الأمراض داخل الخلايا" . المراجعة السنوية لعلم المناعة . 17 : 19-49 . doi : 10.1146/annurev.immunol.17.1.19 . PMID 10358752 . 
  11. ١ ٢ ٣ ٤ ستيل جيه سي، والدمان تي إيه، موريس جيه سي (يناير ٢٠١٢). "بيولوجيا الإنترلوكين-١٥ وآثارها العلاجية في السرطان" . اتجاهات في العلوم الدوائية . ٣٣ (١): ٣٥-٤١ . doi : 10.1016/j.tips.2011.09.004 . PMC 3327885. PMID 22032984 .  
  12. 1 2 "Entrez Gene: IL15 إنترلوكين 15" .
  13. ↑ تاغايا واي، كوريس جي، ثيس تي إيه، لوسي جي إم، عزيمي إن، هانوفر جي إيه، وآخرون . (ديسمبر 1997). "توليد نظائر الإنترلوكين 15 القابلة للإفراز وغير القابلة للإفراز من خلال الاستخدام البديل للببتيدات الإشارية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (26): 14444-14449 . Bibcode : 1997PNAS...9414444T . doi : 10.1073 / pnas.94.26.14444 . PMC 25016. PMID 9405632 .   
  14. ↑ نيشيمورا هـ، ياجيما ت، نايكي ي، تسونوبوتشي هـ، أوميمورا م، إيتانو ك، وآخرون . (يناير 2000). " الأدوار المختلفة لنظائر mRNA للإنترلوكين 15 الناتجة عن التضفير البديل في الاستجابات المناعية في الجسم الحي" . مجلة الطب التجريبي . 191 (1): 157-170 . doi : 10.1084/jem.191.1.157 . PMC 2195806. PMID 10620614 .   
  15. 1 2 3 جاكوبيسياك م، جولاب ج، لاسيك و (أبريل 2011). "إنترلوكين 15 كمرشح واعد للعلاج المناعي للأورام". مراجعات السيتوكين وعوامل النمو . 22 (2): 99-108 . doi : 10.1016/j.cytogfr.2011.04.001 . PMID 21531164 . 
  16. بامفورد ، آر. إن.، ديفيلبيس، إيه. بي.، عزيمي، إن.، كوريس، جي.، والدمان، تي. إيه. (مايو 1998). " تشارك المنطقة غير المترجمة 5'، وببتيد الإشارة، والتسلسل المشفر للنهاية الكربوكسيلية للإنترلوكين-15 في التحكم الترجمي متعدد الأوجه" . مجلة علم المناعة . 160 (9): 4418-4426 . doi : 10.4049/jimmunol.160.9.4418 . PMID 9574546. S2CID 21887678 .  
  17. 1 2 أولسن إس كيه، أوتا إن، كيشيشيتا إس، كوكيموتو-نينو إم، موراياما كيه، أوشياما إتش، وآخرون . (ديسمبر 2007). "البنية البلورية لمستقبل إنترلوكين-15.إنترلوكين-15 مجمع ألفا: رؤى حول العرض عبر ورابطة الدول المستقلة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (51): 37191–37204 . دوى : 10.1074/jbc.M706150200 . بميد 17947230 .  
  18. ↑ أوكادا إس، هان إس، باتيل إي إس، يانغ إل جيه، تشانغ إل جيه (2015). "تساهم إشارات STAT3 في النشاط الفعال العالي للخلايا المتغصنة المشتقة من الإنترلوكين-15" . علم المناعة وبيولوجيا الخلية . 93 (5): 461-471 . doi : 10.1038/icb.2014.103 . PMC 4450366. PMID 25582338 .  
  19. ↑ شلونز كيه إس، ستوكلاسيك تي، ليفرانسوا إل (أغسطس 2005). "أدوار مستقبل الإنترلوكين-15 ألفا: العرض العابر، أو مكون المستقبل، أو كليهما؟". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 37 (8): 1567-1571 . doi : 10.1016/j.biocel.2005.02.017 . PMID 15896666 . 
  20. ↑ بيريرا بي واي، ليتشي جيه إتش، والدمان تي إيه، بيريرا إل بي (مارس 2012). "دور الإنترلوكين-15 في الالتهاب والاستجابات المناعية للعدوى: دلالات على استخدامه العلاجي" . الميكروبات والعدوى . 14 (3): 247-261 . doi : 10.1016/j.micinf.2011.10.006 . PMC 3270128. PMID 22064066 .  
  21. ↑ مالاموت ج، الماشور ر، مونتكوي ن، مارتن-لانيري س، دوسانتر-فور إ، فيركار ف، وآخرون (يونيو 2010). "يحفز الإنترلوكين-15 مسارًا مضادًا للاستماتة في الخلايا اللمفاوية داخل الظهارة البشرية، وهو هدف جديد محتمل في الالتهاب المصاحب لداء السيلياك وتكوّن الأورام اللمفاوية" . مجلة التحقيقات السريرية . 120 (6): 2131-2143 . doi : 10.1172/JCI41344 . PMC 2877946. PMID 20440074 .   
  22. ↑ بيدرسن، ب. ك. (يناير 2011). "العضلات وهرموناتها العضلية" . مجلة علم الأحياء التجريبي . 214 (الجزء 2): 337-346 . doi : 10.1242/jeb.048074 . PMID 21177953 . 
  23. ^ بيريز لوبيز أ، فالاديس د، فاسكيز مارتينيز سي، دي كوس بلانكو آي، بوجان جيه، غارسيا هوندوفيلا إن (مارس 2018). “انخفاض مستويات مصل IL-15 و IL-15Rα في البشر النحيفين والسمنة بدنيا”. المجلة الاسكندنافية للطب والعلوم في الرياضة . 28 (3): 1113-1120 . دوى : 10.1111/sms.12983 . بميد 28940555 . S2CID 3526909 .  
  24. ↑ بيريز لوبيز أ، ماكيندري جي، مارتن رينكون إم، موراليس ألامو د، بيريز كولر ب، فالاديس د، وآخرون . (يناير 2018). "العضلات الهيكلية IL-15 / IL-15Rα وتخليق البروتين الليفي العضلي بعد تمرين المقاومة" (PDF) . المجلة الاسكندنافية للطب والعلوم في الرياضة . 28 (1): 116-125 . دوى : 10.1111/sms.12901 . بميد 28449327 . S2CID 41641289 .   
  25. 1 2 ديجكسترا، جيه إم (فبراير 2021). "طريقة لمحاذاة تسلسلات البروتينات المتشابهة التي تتشارك في تشابه ضئيل للغاية؛ إنترلوكين 2 في أسماك القرش كمثال". علم المناعة الوراثية . 73 (1): 35-51 . doi : 10.1007/s00251-020-01191-5 . PMID 33512550. S2CID 231770873 .  
  26. وانغ تي ، هولاند جيه دبليو، كارينغتون إيه، زو جيه، سيكومبس سي جيه (أغسطس 2007). "التوصيف الجزيئي والوظيفي للإنترلوكين-15 في سمك السلمون المرقط قوس قزح Oncorhynchus mykiss: محفز قوي لتعبير إنترفيرون غاما في كريات الدم البيضاء الطحالية" . مجلة علم المناعة . 179 (3): 1475-1488 . doi : 10.4049/jimmunol.179.3.1475 . PMID 17641013. S2CID 45106342 .  
  27. 1 2 3 ياماغوتشي تي، تشانغ سي جيه، كارغر إيه، كيلر إم، بفاف إف، وانغكاهارت إي، وآخرون . (29-10-2020). " السيتوكين القديم الشبيه بالإنترلوكين 15 (IL-15L) يحفز استجابة مناعية من النوع الثاني" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 11 549319. doi : 10.3389/fimmu.2020.549319 . PMC 7658486. PMID 33193315 .   
  28. ↑ أندرسون دي إم، كوماكي إس، أهديه إم، بيرتليس جيه، توميتسكو إم، لوميس إيه، وآخرون . (ديسمبر 1995). "التوصيف الوظيفي لسلسلة ألفا لمستقبل الإنترلوكين-15 البشري والارتباط الوثيق بين جيني IL15RA وIL2RA" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (50): 29862-29869 . doi : 10.1074/jbc.270.50.29862 . PMID 8530383 .  
  29. 1 2 ديجكسترا جيه إم، تاكيزاوا إف، فيشر يو، فريدريش إم، سوتو-لامبي في، ليفيف سي، وآخرون . (فبراير 2014). "تحديد جين لسيتوكين قديم، شبيه بالإنترلوكين 15، في الثدييات؛ تطور الإنترلوكين 2 والإنترلوكين 15 بالتزامن مع هذا العضو الثالث من العائلة، وجميعها تشترك في أنماط ارتباط لمستقبل IL-15Rα" . علم المناعة الوراثية . 66 (2): 93-103 . doi : 10.1007/s00251-013-0747-0 . PMC 3894449. PMID 24276591 .   
  30. ↑ وين واي، فانغ دبليو، شيانغ إل إكس، بان آر إل، شاو جيه زد (أغسطس 2011). "تحديد الخلايا الشبيهة بالخلايا التائية التنظيمية في التتراودون: نظرة ثاقبة على أصل المجموعات الفرعية للخلايا التائية التنظيمية خلال التطور المبكر للفقاريات" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 68 (15): 2615-2626 . doi : 10.1007/s00018-010-0574-5 . PMC 11115099. PMID 21063894. S2CID 22936159 .   
  31. ↑ وانغ جيه، وانغ دبليو، شو جيه، جيا زد، ليو كيو، تشو إكس، وآخرون . (فبراير 2021). "رؤى هيكلية حول التطور المشترك للإنترلوكين-2 ومستقبله الخاص في الأسماك". علم المناعة التنموي والمقارن . 115 103895. doi : 10.1016/j.dci.2020.103895 . PMID 33065202. S2CID 223557924 .   
  32. ↑ فانغ و، شاو جيه زد، شيانغ إل إكس (يوليو 2007). "الاستنساخ الجزيئي وتوصيف جين مستقبلات الإنترلوكين-15 ألفا في سمك السلمون المرقط (Oncorhynchus mykiss)". علم مناعة الأسماك والمحار . 23 (1): 119-127 . doi : 10.1016/j.fsi.2006.09.011 . PMID 17101279 . 
  33. ↑ وانغ و، وانغ ج، لي ل، شو ج، تشين ي، غاو كيو، زو ج (ديسمبر 2020). "توصيف IL-15 وIL-2Rβ في الكارب العشبي: IL-15 يزيد من السيتوكينات وعوامل النسخ للاستجابة المناعية من النوع 1 وتنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية". علم مناعة الأسماك والمحار . 107 (الجزء أ): 104-117 . doi : 10.1016/j.fsi.2020.09.029 . PMID 32971272. S2CID 221917064 .  
  34. ↑ سوس د، لارسن م، كورنو إس جيه، ليز إيه إم، موس بي إيه، هيسلوب إيه دي، وآخرون . (يوليو 2006). "يؤدي داء كثرة الوحيدات المرتبط بفيروس إبشتاين-بار إلى نقص عالمي طويل الأمد في استجابة الخلايا التائية للإنترلوكين-15" . مجلة الدم . 108 (1): 11-18 . doi : 10.1182/blood-2006-01-0144 . PMID 16543467 .  
  35. ↑ ديباولو، آر دبليو، عبادي، في، تانغ، إف، فهلنر-بيتش، إتش، هول، جيه إيه، وانغ، دبليو، وآخرون . (مارس 2011). "التأثيرات المساعدة المشتركة لحمض الريتينويك والإنترلوكين-15 تحفز المناعة الالتهابية ضد المستضدات الغذائية" . مجلة نيتشر . 471 (7337): 220-224 . Bibcode : 2011Natur.471..220D . doi : 10.1038/nature09849 . PMC 3076739. PMID 21307853 .   
  36. ↑ يوكوياما إس، واتانابي إن، ساتو إن، بيريرا بي واي، فيلكوسكي إل، تاناكا تي، وآخرون . (سبتمبر 2009). "يعكس الحصار المناعي الذاتي لإنترلوكين-15 بواسطة الأجسام المضادة تلف الأمعاء المناعي الذاتي في الفئران المعدلة وراثيًا التي تُفرط في التعبير عن إنترلوكين-15 في الخلايا المعوية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (37): 15849-15854 . Bibcode : 2009PNAS..10615849Y . doi : 10.1073/pnas.0908834106 . PMC 2736142. PMID 19805228 .   
  37. ↑ سيبرو-دوناتس واي، لاكراز جي، غوبادي إف، راكوتواريفيلو في، أورخيس إس، مايهيو إم، وآخرون . (يونيو 2016). "الالتهاب الناتج عن إنترلوكين-15 يعزز مرض الكبد الدهني غير الكحولي". سيتوكين . 82 : 102-111 . doi : 10.1016/j.cyto.2016.01.020 . PMID 26868085 .  
  38. 1 2 باسلوند ب، تفيدي ن، دانسكيولد-سامسو ب، لارسون ب، باناي ج، بيترسن ج، وآخرون . (سبتمبر 2005). "استهداف إنترلوكين-15 لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي: دراسة لإثبات المفهوم" . التهاب المفاصل والروماتيزم . 52 (9): 2686-2692 . doi : 10.1002/art.21249 . PMID 16142748 .  
  39. ↑ كليبانوف، سي. أ.، فينكلشتاين، إس. إي.، سورمان، دي. آر.، ليختمان، إم. ك.، جاتينوني، إل.، ثيوريت، إم. آر.، وآخرون . (فبراير 2004). "يعزز الإنترلوكين-15 النشاط المضاد للأورام في الجسم الحي للخلايا التائية CD8+ المتفاعلة مع الورم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (7): 1969-1974 . Bibcode : 2004PNAS..101.1969K . doi : 10.1073/pnas.0307298101 . PMC 357036. PMID 14762166 .   
  40. ↑ تيغ آر إم، ساثر بي دي، ساكس جيه إيه، هوانغ إم زد، دوسيت إم إل، موريموتو جيه، وآخرون (مارس 2006). "إنترلوكين-15 يُنقذ الخلايا التائية CD8+ المتسامحة لاستخدامها في العلاج المناعي التكيفي للأورام المستقرة". مجلة نيتشر الطبية . 12 (3): 335-341 . doi : 10.1038/nm1359 . PMID 16474399. S2CID 44396600 .   
  41. ↑ "دراسة المرحلة الأولى للإنترلوكين-15 البشري المؤتلف عن طريق الوريد لدى البالغين المصابين بسرطان الجلد الخبيث النقيلي المقاوم للعلاج وسرطان الخلايا الكلوية النقيلي" . التجارب السريرية . 7 نوفمبر 2019.
  42. ↑ شو إكس، صن كيو، يو إكس، تشاو إل (أبريل 2017). "إنقاذ فيروس نيوكاسل غير المحلل للخلايا (NDV) الذي يُنتج إنترلوكين-15 لعلاج السرطان المناعي". أبحاث الفيروسات . 233 : 35-41 . doi : 10.1016/j.virusres.2017.03.003 . PMID 28286036 . 
  43. 1 2 فالكنبورغ إس إيه، لي أو تي، ماك بي دبليو، موك سي كيه، نيكولز جيه إم، غوان واي، وآخرون . (أبريل 2014). "لقاح الإنفلونزا الشامل متعدد التكافؤ القائم على فيروس جدري البقر والمُعزز بمادة IL-15 المساعدة يتطلب خلايا CD4+ T للحماية من الأنماط الفرعية المختلفة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (15): 5676-5681 . Bibcode : 2014PNAS..111.5676V . doi : 10.1073/pnas.1403684111 . PMC 3992686. PMID 24706798 .   
  44. ↑ هو إكس دي، تشين إس تي، لي جيه واي، يو دي إتش، كاي إتش (مارس 2010). "يعزز المُساعد المناعي IL-15 فعالية لقاح الحمض النووي المُركب ضد البروسيلا عن طريق زيادة استجابة الخلايا التائية السامة CD8+". اللقاح . 28 (12): 2408-2415 . doi : 10.1016/j.vaccine.2009.12.076 . PMID 20064480 . 
  45. ↑ هوك ك، لينجل ج، كوزنتسوفا إ، إيغوروف أ، هيغيدوس ب، دوم ب، وآخرون . (مارس 2017). "فيروس الإنفلونزا أ المُحلل للأورام الذي يُعبر عن إنترلوكين-15 يُقلل من نمو الورم في الجسم الحي". الجراحة . 161 ( 3): 735-746 . doi : 10.1016/j.surg.2016.08.045 . PMID 27776794. S2CID 21802215 .   
  46. ↑ أحمد أ، أحمد ر، إيانيلو أ، توما إ، موريسيت ر، سيندو س ت (يوليو 2005). "إنترلوكين-15 وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية: دروس في العلاج المناعي والتطعيم". أبحاث فيروس نقص المناعة البشرية الحالية . 3 (3): 261-270 . doi : 10.2174/1570162054368093 . PMID 16022657 . 
  47. ↑ ساك جي، أوي في واي، لين واي سي، هو إس إتش، تشو إس، تشونغ إيه، وآخرون . (سبتمبر 2011). "يدعم الإنترلوكين-15 توليد خلايا قاتلة طبيعية عالية الفعالية ذات جودة سريرية في مزارع طويلة الأمد لاستهداف الأورام الدموية الخبيثة" . علم الدم التجريبي . 39 (9): 904-914 . doi : 10.1016/j.exphem.2011.06.003 . PMID 21703984 .  
  48. ↑ غو ي، لوان ل، باتيل ن ك، وانغ ج، بوهانون ج ك، راباكال و، وآخرون . (فبراير 2017). "يُمكّن الإنترلوكين-15 من حدوث الصدمة الإنتانية عن طريق الحفاظ على سلامة ووظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية" . مجلة علم المناعة . 198 (3): 1320-1333 . doi : 10.4049/jimmunol.1601486 . ​​PMC 5263185. PMID 28031340 .   
  49. ↑ "Altor BioScience" . altorbioscience.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 9 نوفمبر 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 نوفمبر 2018 .
  50. ↑ ليو ب، كونغ ل، هان ك، هونغ هـ، ماركوس و.د، تشين إكس، وآخرون . (نوفمبر 2016). "دمج جديد لـ ALT-803 (محفز فائق للإنترلوكين (IL)-15) مع جسم مضاد يُظهر استجابات مضادة للأورام خاصة بالمستضد" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 291 (46): 23869-23881 . doi : 10.1074/jbc.M116.733600 . PMC 5104912. PMID 27650494 .   
  51. ↑ روبنسون ، تي أو، وشلونز، كيه إس (أكتوبر 2017). "إمكانات وفوائد إنترلوكين-15 في العلاجات المناعية السرطانية" . رسائل علم المناعة . 190 : 159-168 . doi : 10.1016/j.imlet.2017.08.010 . PMC 5774016. PMID 28823521 .  
  52. ↑ "SO-C101 - Sotio" . www.sotio.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 24 يوليو 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 أغسطس 2019 .
  53. ↑ "شركة سوتيو تبدأ أول تجربة سريرية على البشر باستخدام مُحفز IL-15 الفائق SO-C101" . www.sotio.com . تاريخ الاطلاع: 16 أغسطس 2019 .

للمزيد من القراءة