إنترلوكين 8

الإنترلوكين 8 ( IL-8 أو الكيموكين (CXC motif) ligand 8، CXCL8 ) هو كيموكين تُنتجه البلاعم وأنواع أخرى من الخلايا مثل الخلايا الظهارية ، وخلايا العضلات الملساء في المسالك الهوائية ^{[ 3 ]} ، والخلايا البطانية. تخزن الخلايا البطانية الإنترلوكين 8 في حويصلاتها التخزينية، أجسام ويبيل-بالاد . ^{[ 4 ] [ 5 ]} في البشر، يُشفّر بروتين الإنترلوكين 8 بواسطة جين CXCL8 . ^{[ 6 ]} يُنتج الإنترلوكين 8 مبدئيًا كببتيد طليعي مكون من 99 حمضًا أمينيًا، ثم يخضع لانشطار لإنتاج عدة نظائر نشطة من الإنترلوكين 8. ^{[ 7 ]} في المزارع الخلوية، يُعد الببتيد المكون من 72 حمضًا أمينيًا الشكل الرئيسي الذي تفرزه البلاعم. ^{[ 7 ]}

توجد العديد من المستقبلات على الغشاء الخلوي قادرة على الارتباط بالإنترلوكين-8 (IL-8)؛ وأكثرها دراسةً هي مستقبلات CXCR1 و CXCR2 ، وهي مستقبلات حلزونية مقترنة ببروتين G. يختلف التعبير عن هذه المستقبلات وقدرتها على الارتباط بالإنترلوكين-8 (CXCR1 > CXCR2). يُفرز الإنترلوكين-8 عبر سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية، وهو وسيط مهم في الاستجابة المناعية الفطرية.

يُعرف الإنترلوكين-8 (IL-8)، أو عامل الجذب الكيميائي للعدلات المشتق من الخلايا الوحيدة (MDNCF)، ^{[ 8 ]} بوظيفتين أساسيتين. فهو يحفز الانجذاب الكيميائي في الخلايا المستهدفة، وخاصة العدلات، بالإضافة إلى أنواع أخرى من الخلايا المحببة، مما يدفعها للهجرة نحو موقع العدوى. كما يحفز IL-8 عملية البلعمة بمجرد وصولها. ومن المعروف أيضًا أن IL-8 محفز قوي لتكوين الأوعية الدموية . في الخلايا المستهدفة، يحفز IL-8 سلسلة من الاستجابات الفيزيولوجية اللازمة للهجرة والبلعمة، مثل زيادة تركيز الكالسيوم داخل الخلايا (Ca2 ⁺⁾ ، والإخراج الخلوي (مثل إطلاق الهيستامين )، والاندفاع التنفسي .

يمكن إفراز الإنترلوكين-8 (IL-8) من أي خلايا تحتوي على مستقبلات شبيهة بمستقبلات تول (Toll-like receptors) المشاركة في الاستجابة المناعية الفطرية، وقد ثبت أنه عامل كيميائي مميز للخلايا التائية الساذجة CR2+، والمعروفة أيضًا بالخلايا التائية المهاجرة حديثًا من الغدة الزعترية. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} عادةً، تكون البلاعم هي أول من يتعرف على المستضد، وبالتالي فهي أول الخلايا التي تفرز IL-8 لاستقطاب خلايا أخرى. وقد أُبلغ عن أن كلاً من الشكل الأحادي والشكل الثنائي المتجانس من IL-8 محفزان قويان لمستقبلات الكيموكين CXCR1 وCXCR2. يُعد الشكل الثنائي المتجانس أكثر فعالية، ولكن مثيلة الليوسين 25 (Leu25) يمكن أن تمنع نشاطه. ينتمي IL-8 إلى عائلة الكيموكينات CXC . تشكل الجينات المشفرة لهذا البروتين والعشرة أعضاء الأخرى من عائلة الكيموكينات CXC مجموعة جينية في منطقة تقع على الكروموسوم 4q. ^{[ 6 ]}

من الوظائف الرئيسية الأخرى لإشارات الخلية المحفزة بواسطة إنترلوكين-8، بدء الانفجار التأكسدي. ^{[ 12 ]} تسمح هذه العملية بتراكم الإنزيمات المحللة للبروتين وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) الضرورية لتحليل المصفوفة خارج الخلوية والغشاء القاعدي. تُفرز هذه المواد في حبيبات إفرازية، إلى جانب المزيد من الإنتغرينات. يُنظَّم إطلاق أنواع الأكسجين التفاعلية والإنزيمات الضارة لتقليل الضرر الذي يلحق بالخلايا المضيفة، لكنها تستمر في الوصول إلى موقع العدوى حيث تؤدي وظائفها المؤثرة. ^{[ 13 ]}

يُعدّ الإنترلوكين-8 (IL-8) السيتوكين الرئيسي المسؤول عن استقطاب العدلات إلى موقع الإصابة أو العدوى، في عملية تُعرف باسم الانجذاب الكيميائي . وتتطلب عملية الانجذاب الكيميائي للعدلات عددًا من العوامل الأساسية، منها زيادة التعبير عن جزيئات الالتصاق عالية الألفة لتثبيت العدلات على البطانة الوعائية القريبة من الموقع المصاب (وبالتالي منعها من الانتقال إلى الدورة الدموية)، وقدرة العدلات على اختراق الغشاء القاعدي والمادة الخلوية خارج الخلية للوصول إلى الموقع المصاب. ويلعب الإنترلوكين-8 دورًا محوريًا في تحفيز الإشارات الخلوية اللازمة لإحداث هذه التغيرات. ^{[ 14 ]}

أولًا، عند موضع العدوى، يُحفز إطلاق الهيستامين توسع الأوعية الدموية الشعرية القريبة من المنطقة المصابة، مما يُبطئ تدفق الدم في تلك المنطقة ويُشجع الكريات البيضاء، مثل العدلات، على الاقتراب من البطانة الداخلية للأوعية الدموية، والابتعاد عن مركز التجويف حيث يكون معدل تدفق الدم في أعلى مستوياته. بمجرد حدوث ذلك، تنشأ تفاعلات ضعيفة بين السليكتينات الموجودة على سطح العدلات والخلايا البطانية (والتي يزداد التعبير عنها أيضًا بفعل الإنترلوكين-8 والسيتوكينات الأخرى). على سطح العدلات، توجد السليكتينات L، وعلى سطح الخلايا البطانية، توجد السليكتينات P وE. هذا يُسبب مرحلة "التدحرج" من الانجذاب الكيميائي.

بمجرد أن تبدأ العدلة بالتدحرج على طول البطانة الوعائية، فإنها تتلامس مع جزيء إنترلوكين-8 (IL-8) الموجود على سطحها، مما يحفز مسار الإشارات الخلوية عبر مستقبل بروتيني مقترن ببروتين G. يؤدي ارتباط IL-8 بمستقبل CXCR1/2 على العدلة إلى تحفيزها لزيادة تعبيرها عن الإنتغرين LFA - 1 (مستضد 1 المرتبط بوظيفة الخلايا اللمفاوية) ، والذي يرتبط بقوة عالية بمستقبلات ICAM-1 (جزيء الالتصاق بين الخلايا 1) الموجودة على البطانة الوعائية. يزداد تعبير LFA-1 وقوة ارتباطه بشكل ملحوظ لتعزيز الارتباط إلى أقصى حد، مما يؤدي إلى إبطاء حركة العدلة حتى تستقر. ^{[ 14 ]}

على الرغم من أن الخلايا المتعادلة هي الخلايا المستهدفة الرئيسية للإنترلوكين-8، إلا أن هناك نطاقًا واسعًا نسبيًا من الخلايا ( الخلايا البطانية ، والبلعميات ، والخلايا البدينة ، والخلايا الكيراتينية ) التي تستجيب لهذا الكيموكين. وقد ثبتت فعالية الإنترلوكين-8 كعامل جاذب كيميائي بتراكيز مماثلة لتلك الموجودة في الفقاريات في طحلب التتراهيمينا الكمثري ، مما يشير إلى بنية ووظيفة محفوظة جيدًا من الناحية التطورية لهذا الكيموكين. ^{[ 15 ]}

يُعدّ الإنترلوكين-8 وسيطًا رئيسيًا مرتبطًا بالالتهاب ، حيث يلعب دورًا محوريًا في استقطاب العدلات وتحللها. ^{[ 16 ]} فعلى سبيل المثال، ذُكر أنه وسيط التهابي في التهاب اللثة ^{[ 17 ]} والصدفية .

يزداد إفراز الإنترلوكين-8 بفعل الإجهاد التأكسدي، مما يؤدي إلى استقطاب الخلايا الالتهابية وزيادة وسائط الإجهاد التأكسدي، ما يجعله مؤشرًا رئيسيًا في الالتهاب الموضعي. ^{[ 18 ]} وقد تبين أن الإنترلوكين-8 مرتبط بالسمنة . ^{[ 19 ]}

وقد أشارت الدراسات إلى أن الإنترلوكين-8 (IL-8) يلعب دورًا في سرطان القولون والمستقيم، إما من خلال عمله كعامل نمو ذاتي لخلايا سرطان القولون ^{[ 20 ]} ، أو من خلال تحفيز الانقسام والهجرة المحتملة عن طريق شطر جزيئات الميتالوبروتينيز ^{[ 21 ]} . كما تبين أن IL-8 يلعب دورًا هامًا في مقاومة العلاج الكيميائي لورم الظهارة المتوسطة الخبيث في غشاء الجنب، وذلك عن طريق تحفيز التعبير عن النواقل عبر الغشاء ^{[ 22 ] .}

إذا كانت الأم الحامل تعاني من ارتفاع مستويات إنترلوكين-8، فإن خطر إصابة طفلها بالفصام يزداد. ^{[ 23 ]} وقد ثبت أن ارتفاع مستويات إنترلوكين-8 يقلل من احتمالية الاستجابة الإيجابية للأدوية المضادة للذهان في حالات الفصام. ^{[ 24 ]}

لوحظ ارتفاع مستويات إنترلوكين-8 (IL-8) في السائل النخاعي لدى الأفراد المصابين بالفصام، واضطرابات طيف الفصام، والاضطراب ثنائي القطب، واضطراب الاكتئاب الشديد، واضطراب طيف التوحد، ومرض باركنسون، والخرف، والتصلب المتعدد. ^{[ 25 ]} في المقابل، تكون مستويات إنترلوكين-8 في السائل النخاعي أقل بكثير لدى الأفراد الذين حاولوا الانتحار، وتُظهر ارتباطًا عكسيًا مع أعراض القلق لدى من حاولوا الانتحار. ^{[ 25 ]}

كما ثبت تورط الإنترلوكين-8 في مرض التليف الكيسي. فمن خلال عمله كجزيء إشاري، يستطيع الإنترلوكين-8 استقطاب وتوجيه العدلات إلى ظهارة الرئة. ويؤدي فرط تحفيز هذه العدلات المستقطبة واختلال وظيفتها داخل المسالك الهوائية إلى إطلاق عدد من الجزيئات المحفزة للالتهاب والبروتيازات، مما ينتج عنه المزيد من تلف أنسجة الرئة. ^{[ 26 ]}

تُثبّط بعض البنزوديازيبينات إفراز الإنترلوكين-8 (IL-8) في الخلايا البدينة البشرية عبر مستقبلات الأدينوزين A2B . في دراسة أُجريت عام 2013، قلّل كلٌّ من الديازيبام ، و4′-كلوروديازيبام، والفلونيترازيبام بشكلٍ ملحوظ من إنتاج الإنترلوكين-8 المُحفَّز بواسطة NECA، وذلك بالترتيب التالي من حيث الفعالية، بينما أظهر الكلونازيبام تثبيطًا طفيفًا فقط. ^{[ 27 ]}

لوحظ أيضاً ارتفاع في مستويات إنترلوكين-8 (IL-8) فيما يتعلق بالتهاب القصيبات ، وهو مرض شائع يصيب الجهاز التنفسي وينتج عن عدوى فيروسية. ^{[ 28 ] [ 29 ]}

يمكن أن يتأثر إنتاج وإطلاق CXCL8 (IL-8) بعوامل متعددة تنظم تعبيره ومستوياته. تعمل العديد من السيتوكينات والمواد الكيميائية الحيوية كمحفزات لـ IL-8، بما في ذلك IL-1α، وIL-1β، وIL-7، وIL-17، وIL-22، وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، والهيستامين، وعامل الخلايا المشتق من الخلايا السدوية-1 (SDF-1، CXCL12)، والليبوساكاريدات (LPSs)، وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، والكادميوم (Cd)، والفيتوهيماغلوتينين (PHA)، والبروستاجلاندين E2 (PGE2)، وحمض البولي إينوسينيك-بولي سيتيديليك (poly I:C)، والكونكانافالين A (ConA)، وكلوريد الصوديوم (NaCl)، والثرومبين، وحمض الريتينويك الكامل (ATRA)، والعديد من عوامل الإجهاد الخلوي الأخرى. ^{[ 25 ]} في المقابل، تُظهر العديد من السيتوكينات والمركبات قدرةً على خفض مستويات إنترلوكين-8 (IL-8)، بما في ذلك إنترلوكين-4 (IL-4)، وإنترلوكين-10 (IL-10)، وإنترلوكين-35 (IL-35)، وعامل النمو المحول بيتا 1 (TGF-β1)، وإنترفيرون ألفا (IFN-α)، وإنترفيرون بيتا (IFN-β)، والجلوكوكورتيكويدات (GCs)، والليبكسينات، وفيتامين د، ومثبطات الليبوكسيجيناز (LOX)، والأنتسين ك (antcin K)، والتانينات، والجليسيريزين (GL)، وN-أسيتيل سيستئين (NAC). ^{[ 25 ]} يعتمد تأثير هذه المُعدِّلات على مستويات إنترلوكين-8 على عوامل مثل تركيزها، ومدة التعرض لها، والسياق الخلوي المحدد. ^{[ 25 ]}

يقع جين CXCL8 على الكروموسوم 4q 13-21، ويتكون من أربعة إكسونات وثلاثة إنترونات، ويتميز ببنية فريدة تشبه بنية CAT وTATA. ^{[ 25 ]} تلعب منطقة المحفز القريبة، التي تحتوي على ما يقارب 200 نيوكليوتيد ضمن المنطقة المجاورة 5′، دورًا هامًا في تنظيم نسخ جين CXCL8. والجدير بالذكر أن هذه المنطقة المجاورة 5′ تختلف اختلافًا كبيرًا عن جينات السيتوكينات الأخرى وجينات متفاعلات الطور الحاد. ^{[ 25 ]}

يوجد CXCL8 في الخلايا غير النشطة بمستويات منخفضة للغاية، مما يصعب اكتشافه. مع ذلك، يُحفز التعبير عن CXCL8 بواسطة مجموعة من العوامل والضغوطات، حيث يلعب عامل النسخ NF-κB وبروتين التنشيط 1 (AP-1) أدوارًا رئيسية في التوسط في هذه الاستجابة. ينتج عن هذا التحفيز زيادة ملحوظة في التعبير عن CXCL8، تتراوح عادةً بين 10 و100 ضعف. ^{[ 25 ]} يشكل IL-8 والسيتوكينات الالتهابية الأخرى حلقة مفرغة مع NF-κB. ^{[ 30 ]}

وُجد أن المسارات المؤدية إلى تحفيز فسفرة البروتين الريبوسومي S6 (rpS6) تُعزز أيضًا تخليق بروتين IL-8 . ويعتمد هذا التحكم الترجمي في التعبير عن IL-8 على تسلسلات قريبة غنية بالأدينيلات واليوريديلات (APS)، الموجودة في المنطقة غير المترجمة 3' (3' UTR) لـ IL-8 مباشرةً بعد كودون التوقف. كما تحتوي المنطقة غير المترجمة 3' لـ CXCL8 على عناصر غنية بالأدينيلات واليوريديلات (AREs)، التي تُسرّع تحلل mRNA. ^{[ 31 ]}

بالإضافة إلى ذلك، يقوم الميكرو آر إن إيه-146a-5p (miR-146a-5p) بكبح التعبير عن إنترلوكين-8 بشكل غير مباشر عن طريق إسكات جين IRAK1 . ^{[ 32 ]} ومن بين العديد من الميكرو آر إن إيه (miRs)، تم تحديد miR-146a-5p كمنظم مضاد للالتهابات يستهدف جزيئات الإشارة في مسار NF-κB. ^{[ 33 ]}

تجدر الإشارة إلى أن التعددات الجينية في جين CXCL8 يمكن أن تؤثر على نشاطه النسخي، مما قد يؤدي إلى تغيير إنتاج IL-8 والمساهمة في الاختلافات في قابلية الإصابة بالمرض وتطوره وشدته بين الأفراد. ^{[ 25 ]}

أُعيد تسمية IL-8 إلى CXCL8 من قِبل اللجنة الفرعية لتسمية الكيموكينات التابعة للاتحاد الدولي لجمعيات علم المناعة . ^{[ 34 ]} رمز جين HUGO المعتمد له هو CXCL8 . وبالمثل، أُعيد تسمية مستقبلاته.

• مستقبل الإنترلوكين 8، ألفا — CXCR1
• مستقبل الإنترلوكين 8، بيتا — CXCR2