انفجار تنفسي

هناك ثلاثة مسارات رئيسية لتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية أو أنواع النيتروجين التفاعلية (RNS) في الخلايا المؤثرة : ^{[ 3 ]}

1. يقوم إنزيم ديسموتاز الفائق (أو بديلًا عنه، بيروكسيداز النخاع ) بتوليد بيروكسيد الهيدروجين من الفائق. ثم يتم توليد جذور الهيدروكسيل عبر تفاعل هابر-فايس أو تفاعل فنتون ، وكلاهما يتم تحفيزه بواسطة أيونات الحديد الثنائي (Fe2 ⁺ ).
   O₂ _• ^– + _H₂O₂ — > _• OH ⁺ _OH– ⁺ O₂
2. في وجود أيونات الهاليد ، وخاصة أيونات الكلوريد، يستخدم إنزيم المايلوبيروكسيداز بيروكسيد الهيدروجين لإنتاج حمض الهيبوكلوروس .
   H₂O₂ + _Cl⁻ ^→ ClO⁻ ⁺ H₂O_​​_​​
3. إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز (النمط المحفز، iNOS، في المناعة) يحفز إنتاج أكسيد النيتريك من L-أرجينين .
   2ل-أرجينين + 3NADPH + 3 H ⁺ + 4O ₂ —> 2 سيترولين + 2NO ^• + 4H ₂ O + 3NADP ⁺

قد يتفاعل أكسيد النيتريك مع أنيونات فوق الأكسيد لإنتاج أنيون بيروكسينيتريت .

يؤدي التعرض لهذه الأنواع التفاعلية في الانفجار التنفسي إلى حدوث أمراض. ويعود ذلك إلى تلف البكتيريا المبتلعة بفعل الأكسدة.

من الجدير بالذكر أن بيروكسي نيتريت عامل مؤكسد قوي للغاية ، قادر على إحداث بيروكسدة الدهون ، وأكسدة البروتينات، ونترجة البروتينات ، وهي العمليات المسؤولة عن تأثيراته المبيدة للبكتيريا. قد يتفاعل بيروكسي نيتريت مباشرةً مع البروتينات التي تحتوي على مراكز فلزية انتقالية، مثل FeS ، مُطلقًا أيونات ^Fe²⁺ لتفاعل فنتون. كما قد يتفاعل مع أحماض أمينية مختلفة في سلسلة الببتيد، مُغيرًا بذلك بنية البروتين ووظيفته. يُؤكسد بيروكسي نيتريت السيستين في أغلب الأحيان ، وقد يُحفز نترجة التيروسين بشكل غير مباشر من خلال أنواع النيتروجين التفاعلية الأخرى المُتولدة. تشمل التغيرات في وظيفة البروتين تغيرات في النشاط التحفيزي للإنزيم، وتنظيم الهيكل الخلوي، ونقل الإشارات الخلوية. ^{[ 4 ]}

يتفاعل حمض الهيبوكلوروس مع مجموعة واسعة من الجزيئات الحيوية، بما في ذلك الحمض النووي (DNA) والدهون والبروتينات. قد يؤكسد حمض الهيبوكلوروس السيستين والميثيونين عبر مجموعات السلفهيدريل ومجموعات الكبريت على التوالي. يؤدي الأول إلى تكوين روابط ثنائية الكبريتيد ، مما يحفز التشابك البروتيني. ينتج عن كلا الأكسدة تكتل البروتينات، وفي النهاية، موت الخلية. ^{[ 5 ]} يمكن أكسدة مجموعات السلفهيدريل حتى ثلاث مرات بواسطة ثلاث جزيئات من حمض الهيبوكلوروس، مما يؤدي إلى تكوين أحماض السلفينيك وأحماض السلفينيك و R–SO3H _، وهي مركبات لا رجعة فيها بشكل متزايد وذات تأثير مبيد للبكتيريا. ^{[ 6 ] [ 7 ]} في الوقت نفسه، تكون أكسدة الميثيونين قابلة للعكس. يمكن أن يتفاعل حمض الهيبوكلوروس أيضًا مع الأمينات الأولية أو الثانوية ، منتجًا الكلورامينات السامة للبكتيريا. ^{[ 8 ] [ 9 ]} قد يحدث أيضًا تشابك وتكتل البروتينات، بالإضافة إلى تعطيل مجموعات FeS.

يُعدّ إنزيم بيروكسيداز النخاع جزءًا لا يتجزأ من تكوين حمض الهيبوكلوروس. ويتواجد هذا الإنزيم بكثرة في العدلات، حيث تترافق عملية البلعمة مع إطلاق الحبيبات . وتتمثل هذه العملية في اندماج الحبيبات مع الجسيم البلعمي الليزوزومي، مما يؤدي إلى إطلاق محتوياتها، بما في ذلك إنزيم بيروكسيداز النخاع. ^{[ 10 ]} ونظرًا لتكوّن العديد من المنتجات المضادة للميكروبات أثناء الانفجار التنفسي، فإن أهمية الجزيئات الفردية في قتل مسببات الأمراض الغازية لا تزال غير مفهومة تمامًا.

نظراً للسمية العالية للمنتجات المضادة للميكروبات المتولدة بما في ذلك أنواع الأكسجين التفاعلية، فإن العدلات لها عمر قصير للحد من تلف أنسجة المضيف أثناء الالتهاب .

داء الورم الحبيبي المزمن هو مرض وراثي يصيب العدلات البشرية ، حيث يكون إنزيم NOX2 معيبًا. قد تحدث عملية البلعمة، ولكن بدون عمل إنزيم NOX2 بشكل سليم، لا يتم إنتاج الأكسجين الفائق، وبالتالي لا يحدث انفجار تنفسي. ولا يتم القضاء على العدوى البكتيرية. ^{[ 11 ]}

في الخلايا غير البلعمية، تُستخدم نواتج الانفجار التأكسدي في مسارات الإشارات الخلوية. وتُحقق أنواع الأكسجين التفاعلية المتولدة ذلك عن طريق تغيير حالة الأكسدة والاختزال في الخلية . ويمكن رصد ذلك من خلال نسبة إنزيم الجلوتاثيون المضاد للأكسدة إلى ناتجه المؤكسد، ثنائي كبريتيد الجلوتاثيون (GSH:GSSG). ^{[ 12 ]} تعمل إنزيمات مضادات الأكسدة على موازنة إشارات الأكسدة والاختزال عن طريق إزالة الجزيئات المعنية، وأهمها أنيون فوق الأكسيد وأكسيد النيتريك. تُعد إشارات الأكسدة والاختزال بالغة الأهمية للعمليات الطبيعية مثل التكاثر والتمايز، بالإضافة إلى وظائف الأوعية الدموية والنقل العصبي. كما أنها تُشارك في حالات مرضية مثل السرطان .

يُنتج إنزيم NADPH أوكسيداز NOX1، وهو أحد نظائر هذا الإنزيم، دفعةً عابرةً من الأكسيد الفائق استجابةً لتحفيز مستقبلاته بواسطة عوامل النمو (مثل عامل نمو البشرة EGF ). ^{[ 13 ]} يتحول الأكسيد الفائق إلى بيروكسيد الهيدروجين بمعدل قريب من معدل الانتشار. هذا التقييد المكاني لتحول الأكسيد الفائق يسمح بتخصص إشارات الأكسدة والاختزال. كما يُضمن التخصص أيضًا من خلال تموضع NOX1 في نطاقات دقيقة محددة في غشاء البلازما الخلوي. يدخل بيروكسيد الهيدروجين إلى السيتوسول عبر قنوات مثل الأكوابورين أو عن طريق الانتشار. هناك، يؤكسد مجموعات السيستين في البروتينات الحساسة للأكسدة والاختزال، والتي بدورها تنقل الإشارات. ^{[ 14 ]}

يرتبط الانفجار التأكسدي في الخلايا البلعمية عادةً بقتل البكتيريا. مع ذلك، تُنتج البلاعم، وخاصةً البلاعم السنخية ، مستوياتٍ أقل بكثير من أنواع الأكسجين التفاعلية مقارنةً بالعدلات، وقد تحتاج إلى التنشيط لتفعيل خصائصها القاتلة للبكتيريا. بدلاً من ذلك، يُنظم انفجارها التأكسدي العابر الاستجابة الالتهابية عن طريق تحفيز تخليق السيتوكينات لإشارات الأكسدة والاختزال، مما يؤدي إلى تدفق العدلات والبلاعم المُنشطة. ^{[ 15 ]}

تستطيع الخلايا السرطانية التلاعب بإشارات الخلية عن طريق إنتاج مستويات زائدة من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، مما يؤدي إلى تنشيط مسارات حيوية باستمرار لتعزيز نموها وتكاثرها. ^{[ 16 ]} تشمل هذه المسارات NF-κB و PI3K و HIFs و MAPKs . في البشر، تُعد أنواع الأكسجين التفاعلية الميتوكوندرية ضرورية إلى جانب تلك المُطلقة في الانفجار التأكسدي لتحفيز مسار التكاثر في خلايا KRAS السرطانية . مع ذلك، في خلايا الأرومة الليفية لفئران Kras السرطانية ، ثبت أن مثبطات NADPH أوكسيداز كافية لحجب مسارات عوامل النمو هذه. ^{[ 17 ]} كما تحافظ الخلايا السرطانية في الوقت نفسه على مستويات عالية من مضادات الأكسدة للحماية من موت الخلايا السرطانية. ^{[ 18 ]}