متلازمة كابوكي

متلازمة كابوكي (المعروفة سابقًا باسم متلازمة مكياج كابوكي أو متلازمة نيكاوا -كوروكي ) هي اضطراب خلقي نادر ذو منشأ وراثي . ^{[ 1 ] [ 2 ]} تؤثر هذه المتلازمة على أجزاء متعددة من الجسم، وتتفاوت أعراضها وشدتها، إلا أن أكثرها شيوعًا هو المظهر المميز للوجه. ^{[ 3 ]}

تُصيب متلازمة كابوكي (KS) ما يقارب مولودًا واحدًا من بين كل 32,000 مولود. ^{[ 4 ]} وقد تمّ تحديدها ووصفها لأول مرة عام 1981 من قِبل مجموعتين يابانيتين، بقيادة العالِمين نوريو نيكاوا ويوشيكازو كوروكي. ^{[ 5 ]} سُمّيت بمتلازمة كابوكي نظرًا لتشابه ملامح وجوه المصابين بها مع مكياج المسرح المستخدم في الكابوكي ، وهو شكل مسرحي ياباني تقليدي. ^{[ 4 ]}

يوجد نوعان من متلازمة كابوكي. النوع الأول ناتج عن طفرات ممرضة في جين KMT2D والنوع الثاني ناتج عن طفرات ممرضة في جين KDM6A .

تختلف الأعراض المحددة لمتلازمة كابوكي، مع وجود اختلافات كبيرة بين الأفراد المصابين. ^{[ 3 ]} يتميز معظم المصابين بمتلازمة كابوكي بملامح وجه مميزة تشمل حواجب مقوسة، ورموش طويلة، وجفون طويلة مع جفون سفلية بارزة، وآذان بارزة، وطرف أنف مسطح، وميلان الفم نحو الأسفل. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

تشمل السمات الظاهرية المتداخلة للمرضى بين اختلافات KDM6A و KMT2D الأذنين البارزتين، والأسنان غير الطبيعية ، وأمراض القلب الخلقية ، وصعوبات التغذية ، والخصية المعلقة ، وفرط حركة المفاصل ، والتأخر النمائي ، وانخفاض التوتر العضلي ، والصعوبات السلوكية.

تشمل الأعراض الشائعة الأخرى تشوهات الهيكل العظمي، وقصر القامة، وعيوب القلب، وصعوبات التغذية وفشل النمو ، ومشاكل في الرؤية والسمع، وضعف توتر العضلات (نقص التوتر العضلي)، وصغر حجم الرأس ( صغر الرأس )، والتهابات متكررة. ^{[ 3 ]}

غالباً ما يرتبط متلازمة كابوكي بإعاقة ذهنية تتراوح بين الخفيفة والمتوسطة، وتأخر نمائي يتراوح بين الخفيف والشديد. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 6 ]} ويعاني الرضع والأطفال الصغار عادةً من صعوبات تتعلق بنقص التوتر العضلي، ومشاكل التغذية/عدم النمو، والالتهابات، والحاجة إلى جراحة لإصلاح عيوب القلب والحنك، والتأخر النمائي.

يستفيد الأطفال الصغار المصابون بمتلازمة كابوكي من خدمات التدخل المبكر. يميل الأطفال في سن المدرسة إلى المعاناة من مشاكل صحية أقل تستدعي دخول المستشفى، على الرغم من شيوع العدوى المتكررة، وفقدان السمع، ومشاكل التغذية. بالإضافة إلى ذلك، يتطلب ضعف القدرات الذهنية، وصعوبة أداء المهام البصرية المكانية، والحفاظ على الانتباه عادةً خطة تعليمية فردية (IEP) إذا كان الطفل ملتحقًا بمدرسة حكومية. ويُبلغ الأطفال الأكبر سنًا والبالغون عن صعوبات تتعلق بالقلق. وتُعد اضطرابات الغدد الصماء واضطرابات الجهاز المناعي، مثل فرفرية نقص الصفيحات المناعية (ITP) ونقص المناعة المتغير الشائع (CVID)، من المشاكل الصحية التي تميل إلى الظهور لدى الأطفال الأكبر سنًا والمراهقين والبالغين. ^{[ 7 ]}

متلازمة كابوكي من النوع الأول ناتجة عن طفرات فقدان الوظيفة غير المتجانسة في جين KMT2D (المعروف سابقًا باسم MLL2 )، الموجود على الكروموسوم البشري 12. ^{[ 2 ]} تشير التقديرات إلى أن ما بين 55 و80% من حالات متلازمة كابوكي هي من النوع الأول. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} تُظهر متلازمة كابوكي من النوع الأول نمط وراثي سائد جسمي .

متلازمة كابوكي من النوع الثاني تنتج عن حذف كروموسومي أحادي الزيجوت (في الذكور) أو متغاير الزيجوت (في الإناث) في الخلايا الجنسية ^{[ 12 ]} أو عن طفرات نقطية مُسببة لفقدان الوظيفة ^{[ 13 ]} في جين KDM6A (المعروف سابقًا باسم UTX) ، الموجود على الكروموسوم X. حوالي 5% من حالات متلازمة كابوكي من النوع الثاني. تُظهر متلازمة كابوكي من النوع الثاني نمط وراثي سائد مرتبط بالكروموسوم X. ^{[ 14 ]}

تحدث معظم حالات متلازمة كابوكي تلقائيًا ، أي أن الطفرة لم تكن وراثية، بل حدثت في مراحل مبكرة من التطور الجنيني . مع ذلك، تم التعرف على عدة حالات لطفرات وراثية تُسبب متلازمة كابوكي من النوع الأول أو الثاني. ^{[ 10 ] [ 14 ]}

لا توجد طفرة جينية محددة تُفسر بعض حالات متلازمة كابوكي. ^{[ 4 ]} قد يكون سبب ذلك أنواعًا من الطفرات التي يصعب الكشف عنها بالفحوصات الروتينية الحالية. وثمة احتمال آخر هو أن هؤلاء المرضى يعانون من اضطرابات أخرى تشترك في بعض السمات مع متلازمة كابوكي.

ينتمي الجينان KMT2D و KDM6A إلى عائلة من الجينات تُسمى إنزيمات تعديل الكروماتين . ويُشفّر هذان الجينان تحديدًا إنزيم ناقل ميثيل الهيستون (KMT2D) وإنزيم نازع ميثيل الهيستون (KDM6A)، ويلعبان دورًا في تنظيم التعبير الجيني . ^{[ 15 ]} في الظروف الطبيعية، ينقل هذان الإنزيمان مجموعات الميثيل من وإلى الهيستونات لتنظيم الجينات عبر مسارات فوق جينية . وعندما تحدث طفرات في الجينات التي تُشفّر هذين الإنزيمين، يتعطل التنشيط فوق الجيني لبعض جينات النمو، وتحدث تشوهات نمائية، مما يؤدي إلى ظهور خصائص متلازمة كابوكي. ^{[ 15 ]} ولا تزال الجينات النمائية المحددة التي تتأثر باختلال الآليات فوق الجينية في متلازمة كابوكي غير معروفة تمامًا. ^{[ 15 ]}

تم تحديد مئات الطفرات المختلفة لدى مرضى متلازمة كابوكي. تقع معظم هذه الطفرات في جين KMT2D ، وتتضمن تغييراً في تسلسل الأحماض الأمينية، مما يؤدي إلى تكوين إنزيم مُعدِّل للكروماتين قصير وغير وظيفي. ^{[ 11 ]}

يتم تشخيص متلازمة كابوكي عن طريق الاختبارات الجينية (التسلسل المستهدف، أو تسلسل الإكسوم الكامل ، أو تسلسل الجينوم الكامل ). ^{[ 3 ]} عندما لا تتوفر الاختبارات الجينية، يتم تشخيص متلازمة كابوكي سريريًا (من خلال تحديد الأعراض، والفحوصات البدنية، ونتائج المختبر)، وغالبًا ما يقوم بذلك أخصائي علم الوراثة.

تم التوصل إلى معايير تشخيصية سريرية متفق عليها لمتلازمة كلاينفلتر في ديسمبر 2018 من قبل مجموعة دولية من الخبراء. ^{[ 10 ]} يقترح الباحثون إمكانية وضع تشخيص نهائي لدى أي فرد من أي عمر لديه تاريخ من نقص التوتر العضلي في مرحلة الطفولة، وتأخر النمو، و/أو إعاقة ذهنية، بالإضافة إلى واحد أو كلا المعيارين الرئيسيين التاليين:

1. (1) وجود طفرة ممرضة أو يُحتمل أن تكون ممرضة في جين KMT2D أو KDM6A؛ و(2) سمات تشوهية نموذجية (مُعرّفة أدناه) في مرحلة ما من مراحل الحياة. تشمل السمات التشوهية النموذجية شقوق جفنية طويلة مع انقلاب الثلث الجانبي من الجفن السفلي، واثنين أو أكثر مما يلي: (1) حواجب مقوسة وعريضة مع وجود ثلث جانبي مُتشقق أو خفيف؛
2. عمود أنفي قصير ذو طرف أنفي منخفض؛
3. آذان كبيرة أو بارزة أو مقعرة؛ و
4. وسادات أطراف الأصابع المستمرة.

تم تضمين معايير إضافية للتشخيص المحتمل والممكن، بما في ذلك جدول بالسمات السريرية الموحية، في المنشور. ^{[ 10 ]}

وصف نيكاوا وآخرون ^{[ 16 ]} متلازمة كابوكي الأصلية خمسة مظاهر رئيسية، على الرغم من أن بعض هذه "المظاهر الرئيسية" قد تكون موجودة أو غير موجودة لدى مريض مصاب بمتلازمة كابوكي.

1. السمات الوجهية النموذجية: شقوق جفنية متطاولة مع انقلاب الثلث الجانبي من الجفن السفلي؛ حواجب مقوسة وعريضة مع ثلث جانبي يظهر فيه تفرق أو انحناء؛ عمود أنفي قصير مع طرف أنفي منخفض؛ آذان كبيرة أو بارزة أو مقعرة ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 9 ] [ 18 ] [ 19 ]}
2. تشوهات هيكلية: تشوهات في العمود الفقري، بما في ذلك فقرات مشقوقة سهميًا، وفقرات فراشية الشكل، وضيق المسافة بين الفقرات، و/أو الجنف، وقصر الأصابع، وقصر السلاميات الوسطى ، وانحناء الإصبع الخامس
3. تشوهات في بصمات الأصابع: استمرار وجود وسادات أطراف أصابع الجنين
4. إعاقة ذهنية خفيفة إلى متوسطة
5. نقص النمو بعد الولادة

قد يكون التشخيص صعبًا نظرًا لتعدد أعراض المرض. ومما يزيد الأمر تعقيدًا أن بعض المرضى لا يحملون إحدى الطفرتين المعروفتين، أو قد يحملون طفرات متعددة. في عام ٢٠١٧، نشر باحثون دراسة أظهرت أن المصابين بمتلازمة كابوكي لديهم نمط فريد من مثيلة الحمض النووي . ^{[ ٢٠ ]} قد يُفضي هذا النمط الفريد إلى طرق جديدة لتشخيص متلازمة كابوكي لدى من لا تظهر لديهم طفرات في جيني KMT2D أو KDM6A ، ولكنهم مع ذلك يُظهرون أعراضًا مشابهة لمتلازمة كابوكي .

نظراً لندرته، لا يُجرى فحص متلازمة كابوكي ضمن الفحوصات الروتينية قبل الولادة ، بما في ذلك تحاليل الدم ، وأخذ عينات من الزغابات المشيمية ، أو بزل السائل الأمنيوسي . مع أن هذا الفحص ليس روتينياً لعموم السكان، إلا أنه في حال الاشتباه بمتلازمة كابوكي (كأن تكون الأم الحامل مصابة بها أو أن يكون أحد أشقائها مصاباً بها)، فمن الممكن إجراء فحص للكشف عن إحدى الطفرات الجينية المحددة. ^{[ 4 ]} يتطلب هذا الفحص قبل الولادة أخذ عينات من الزغابات المشيمية أو بزل السائل الأمنيوسي. مع ذلك، فإن متلازمة كابوكي عادةً غير وراثية، ولذلك لا يوجد تاريخ عائلي إيجابي لمعظم الحالات. ^{[ 3 ] [ 4 ]} قد تظهر نتائج إيجابية في فحوصات الكشف عن متلازمة كابوكي، مثل الورم الكيسي اللمفاوي الذي يُرى في فحص الشفافية القفوية بالموجات فوق الصوتية ، على الرغم من أن هذه النتائج غير نوعية ولها تشخيص تفريقي واسع . ^{[ 21 ] [ 22 ]}

تُقدّم الإدارة رعاية داعمة تهدف إلى تحسين جودة الحياة. ^{[ 23 ]} غالبًا ما يخضع المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا بمتلازمة كابوكي لاختبارات تهدف إلى الكشف عن التشوهات الشائعة المرتبطة بالمتلازمة. تشمل هذه الاختبارات تخطيط صدى القلب (الموجات فوق الصوتية للقلب) للكشف عن عيوب القلب الهيكلية، والموجات فوق الصوتية للكلى للكشف عن تشوهات الكلى الهيكلية، ومستويات الغلوبولين المناعي ، ومعايرة المكورات الرئوية، واختبار فحص السمع. قد يُشار إلى إجراء المزيد من التقييمات والاختبارات من قبل أخصائيين بالإضافة إلى أخصائيي القلب، والكلى، والحساسية/المناعة، والسمع - المذكورة أعلاه. قد يشمل ذلك أخصائيي العظام (مثل خلل التنسج الوركي)، وأخصائيي الرئة (دراسة النوم لاستبعاد انقطاع النفس الانسدادي النومي الناتج عن نقص التوتر العضلي)، وأخصائيي العيون (فحص النظر)، وأخصائيي الأنف والأذن والحنجرة (فحص السمع)، وأخصائيي الأعصاب (مثلًا، في حال وجود نوبات صرع)، وأخصائيي أمراض الدم (في حال وجود اضطراب نزفي)، وأخصائيي الجهاز الهضمي (في حال وجود تشوهات في الجهاز الهضمي)، أو غيرهم حسب الحاجة.

لا توجد حاليًا علاجات خاصة بمتلازمة كابوكي، ولا يوجد علاج شافٍ لها. تُصمم خطط العلاج خصيصًا لمعالجة الأعراض التي يعاني منها المريض. ^{[ 15 ]} على سبيل المثال، يُعالج من يعاني من نوبات صرع بالعلاجات القياسية المضادة للصرع. ^{[ 15 ]} بالإضافة إلى ذلك، يخضع مرضى متلازمة كابوكي لتقييم ومراقبة دورية لمعالجة أي مشاكل قد تظهر، مثل مشاكل في الرؤية أو السمع، أو صعوبات إدراكية. ^{[ 15 ]} في حال وجود مرض قلبي خلقي، قد يُوصى بتناول المضادات الحيوية الوقائية قبل أي إجراءات، مثل علاجات الأسنان، التي قد تُسبب العدوى. ^{[ 15 ]}

لا يتأثر متوسط ​​العمر المتوقع في معظم حالات متلازمة كابوكي. يعاني بعض المرضى من حالات مرضية مصاحبة قد تُقصر متوسط ​​العمر المتوقع، مثل متلازمة نقص تنسج القلب الأيسر أو خلل وظائف الكلى. من المهم تشخيص المرضى الذين يعانون من مشاكل قلبية أو كلوية أو مناعية، وتوفير الرعاية المناسبة لهم. ^{[ 3 ]}

يُصاب بمتلازمة كابوكي مرة واحدة تقريبًا من بين كل 32,000 ولادة. ^{[ 4 ] [ 16 ]} ويبدو أن المرض يصيب جميع فئات السكان بالتساوي، دون أي اختلافات بناءً على الجنس أو العرق أو البيئة. ^{[ 24 ]} في عام 2023، أطلقت مجموعة عالمية من منظمات مناصرة المرضى (بقيادة مؤسسة متلازمة كابوكي) مشروعًا بعنوان "إحصاء كابوكي" كإحصاء عالمي لتوثيق عدد المصابين بمتلازمة كابوكي في جميع أنحاء العالم.

الأبحاث حول متلازمة كابوكي محدودة بسبب انخفاض معدل انتشارها . ^{[ 4 ]} على الرغم من ذلك، تقوم العديد من المجموعات حول العالم بدراسة متلازمة كابوكي.

في الولايات المتحدة، يشمل هؤلاء الدكتور هانز بيورنسون في جامعة جونز هوبكنز ، وبرنامج رويا كابوكي في مستشفى بوسطن للأطفال ، والدكتور مارك هانيبال في جامعة ميشيغان ، والدكتورة مارغريت آدم في مستشفى سياتل للأطفال ، والدكتورة جاكي هاريس في معهد كينيدي كريجر ، بالإضافة إلى مجموعات في جامعة كولورادو، وجامعة يوتا، وجامعة جنوب فلوريدا، وغيرها. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

في المملكة المتحدة، يُجري فريق البروفيسور سيدهارث بانكا في جامعة مانشستر ومستشفيات جامعة مانشستر برنامجًا بحثيًا حول متلازمة كابوكي. وفي كندا، تعمل الدكتورة روزانا ويكسبيرغ في مستشفى سيك كيدز وجامعة تورنتو على هذا البرنامج. كما تعمل عدة فرق أوروبية، مقرها في إيطاليا وفرنسا وألمانيا وهولندا، بنشاط على تحسين فهم هذه الحالة وتحديد العلاجات المحتملة.

في عام 2018، تأسست مؤسسة متلازمة كابوكي لتسريع جهود البحث لعلاج أو شفاء متلازمة كابوكي. وفي عام 2023، أطلقت المؤسسة اتحاد مقاييس نتائج متلازمة كابوكي والمؤشرات الحيوية (KSOC)، وهو عبارة عن دراسة بحثية سريرية تعاونية للمؤشرات الحيوية لمتلازمة كابوكي.

في عام ١٩٦٩، كان الدكتور نوريو نيكاوا ، عالم الوراثة الياباني، يعالج طفلاً يعاني من ملامح وجه فريدة ومشاكل صحية متنوعة. ولأنه لم يرَ مثل هذه الأعراض مجتمعة من قبل، تساءل الدكتور نيكاوا عما إذا كان يواجه حالة غير مشخصة، أي اضطراباً ذا أساس وراثي. وعلى مدى السنوات التالية، عالج هذا الطبيب العديد من المرضى الآخرين الذين يعانون من الأعراض نفسها في عيادته الخارجية للوراثة، مما عزز الأدلة على وجود اضطراب لم يُشخص من قبل. ^{[ ٢٧ ]}

في عام ١٩٧٩، عرض الدكتور نيكاوا نتائج أبحاثه وفرضيته في المؤتمر الياباني الأول لتشوهات النمو . وقد لاحظ زميله الطبيب يوشيكازو كوروكي، الذي حضر المؤتمر نفسه، الأعراض، وأدرك أنه قد رأى أيضاً العديد من المرضى الأطفال الذين يعانون من هذه الحالة؛ فعرض حالتين من حالاته في المؤتمر السنوي الثاني في العام التالي. وفي عام ١٩٨١، نشر الطبيبان بشكل منفصل مقالتين حول هذا التشخيص الجديد في مجلة طب الأطفال . ^{[ ٥ ] [ ٢٧ ] [ ٢٨ ]}

صاغ الدكتور نيكاوا مصطلح "متلازمة كابوكي" (المعروفة أيضًا باسم متلازمة مكياج كابوكي أو متلازمة نيكاوا-كوروكي) في إشارة إلى المسرح الياباني التقليدي الذي كان يكنّ له احترامًا كبيرًا. كان لدى العديد من الأطفال الذين تم تشخيصهم بهذه الحالة جفون سفلية طويلة وغير طبيعية، وكانت هذه السمة تُذكّر بمكياج الممثلين في مسرح كابوكي . ^{[ 18 ] [ 29 ]}

كما ذكر الدكتور نيكاوا: "أطلقتُ اسم "مكياج الكابوكي" على هذه المتلازمة، لأن مظهر وجه المرضى، وخاصة انقلاب جفونهم السفلية، يُذكّر بمكياج ممثلي الكابوكي، وهو الشكل التقليدي للمسرح الياباني. تأسس الكابوكي في أوائل القرن السابع عشر في اليابان، وتطور على مدى 300 عام ليصبح شكلاً مسرحياً راقياً. عادةً ما يضع ممثلو الكابوكي مكياجاً تقليدياً لإبراز جمال عيونهم، خاصةً في مسرحيات الأبطال، وهم فخورون جداً بفنهم الأدائي." ^{[ 30 ]}

تعني حروف الكانجي الفردية ، من اليسار إلى اليمين، الغناء (歌)، والرقص (舞)، والمهارة (伎). ولذلك، يُترجم مصطلح كابوكي أحيانًا إلى "فن الغناء والرقص".

تم اكتشاف الجينات المسؤولة عن متلازمة كابوكي في عامي 2010 و2012 للنوع الأول والنوع الثاني من متلازمة كابوكي على التوالي. ^{[ 31 ]}

• مسلسل "الطبيب الجيد" هو مسلسل درامي طبي أمريكي يُعرض على قناة ABC . تتضمن الحلقة التاسعة من الموسم الخامس الممثل ماثيو هورنر، المصاب بمتلازمة كابوكي. ^{[ 32 ]}
• فيلم "تسعة عشر طائرًا ورقيًا" هو فيلم وثائقي قصير من إخراج مايكل جوزيف ماكدونالد . يتتبع الفيلم صانعة ورق يابانية صماء مصابة بمتلازمة كابوكي وهي تُخلّد ذكرى ضحايا حادثة طعن ساغاميهارا التسعة عشر . ^{[ 33 ]}