الناقل الفيروسي البطيء في العلاج الجيني

الفيروسات القهقرية غاما هي فيروسات قهقرية مثل الفيروسات البطيئة. وكانت فيروسات ابيضاض الدم الفأري (MLVs) من أوائل الفيروسات التي دُرست لاستخدامها في العلاج الجيني. ومع ذلك، رجّحت الأبحاث الحديثة كفة الفيروسات البطيئة لقدرتها على الاندماج في الخلايا غير المنقسمة. ومن الناحية العملية، تتميز الفيروسات القهقرية غاما بميلها للاندماج بالقرب من محفزات الجينات الورمية ، مما يزيد من خطر الإصابة بالأورام. ^{[ 15 ]} قد تكون فيروسات ابيضاض الدم الفأري قادرة على التكاثر، أي أنها تستطيع التكاثر داخل الخلية المضيفة. وتوفر هذه الفيروسات القادرة على التكاثر نقلًا مستقرًا للجينات واستهدافًا دقيقًا للأورام والأنسجة. ^{[ 16 ]}

في مجال العلاج الجيني، تختلف الفيروسات الغدية عن الفيروسات البطيئة في نواحٍ عديدة، بعضها يمنحها مزايا على الفيروسات البطيئة. فكفاءة النقل الجيني أعلى في الفيروسات الغدية مقارنةً بالفيروسات البطيئة. ^{[ 5 ]} ثانيًا، تحتوي معظم الخلايا البشرية على مستقبلات للفيروسات الغدية ^{[ 17 ]،} ويرجع ذلك على الأرجح إلى التنوع الكبير في أمراض الفيروسات الغدية لدى البشر. ونظرًا لأن الفيروسات الغدية تصيب البشر بشكل متكرر، فقد يؤدي ذلك إلى استجابة مناعية في الجسم. ويمكن لهذه الاستجابة أن تقلل من فعالية العلاجات باستخدام ناقلات الفيروسات الغدية، وقد تؤدي إلى ردود فعل عكسية مثل التهاب الأنسجة. ^{[ 18 ]} وقد أُجريت أبحاث لاستغلال هذه الاستجابة المناعية لاستهداف الخلايا السرطانية وتطوير اللقاحات. ^{[ 19 ]} كما طُوّرت فيروسات هجينة من الفيروسات الغدية والفيروسات القهقرية (وتحديدًا الفيروسات القهقرية متعددة القدرات) للاستفادة من مزايا الفيروسات القهقرية متعددة القدرات والفيروسات الغدية. ^{[ 20 ]}

تم علاج نوع نقص إنزيم أدينوزين دي أمينيز (ADA) من مرض نقص المناعة المركب الشديد (SCID) بنجاح كبير في دراسة متعددة السنوات نُشرت نتائجها عام 2021. وظل أكثر من 95% من المرضى المعالجين خالين من أي أعراض بعد 36 شهرًا، ونجا جميع المرضى (100%) من هذا المرض الذي يُعد قاتلًا في العادة. استُخدم ناقل فيروسي عدسي ذاتي التعطيل، EFS-ADA LV، لإدخال جين ADA وظيفي في الخلايا الجذعية والخلايا السلفية المكونة للدم الذاتية من نوع CD34+. ^{[ 21 ]}

في دراسة مصممة لتحسين نتائج زراعة الأوعية الدموية من خلال العلاج الجيني للخلايا البطانية الوعائية، أظهر الجيل الثالث من فيروسات لينتيفيروس فعاليته في إيصال الجينات إلى الطعوم الوريدية المتوسطة وعمليات الزرع في إجراءات مثل جراحة تحويل مسار الشريان التاجي. ولأن الفيروس قد تم تعديله ليفقد معظم جينومه، أصبح أكثر أمانًا وفعالية في زرع الجينات المطلوبة في الخلية المضيفة. وتوضح الدراسة أن أحد عيوب هذا العلاج هو أن التعبير الجيني طويل الأمد قد يتطلب استخدام محفزات، ويمكن أن يساعد في زيادة التعبير الجيني المنقول. وقد حقق الباحثون ذلك بإضافة بلازميدات ذاتية التعطيل، وخلق نطاق أوسع من التوجه النسيجي عن طريق تغليف بروتين سكري لفيروس التهاب الفم الحويصلي . ^{[ 22 ]}

في داء الورم الحبيبي المزمن ، يضعف الجهاز المناعي نتيجةً لطفرات في مكونات إنزيم أكسيداز فوسفات ثنائي نيوكليوتيد الأدينين نيكوتيناميد ( NADPH oxidase ) في الخلايا البلعمية ، وهو الإنزيم الذي يحفز إنتاج جذور الأكسجين الحرة. في حال نقص هذا الإنزيم، تعجز الخلايا البلعمية عن قتل البكتيريا المبتلعة بفعالية، مما يؤدي إلى تكوّن الأورام الحبيبية . تُبرز دراسة أُجريت على الفئران أهمية استخدام نواقل فيروسية بطيئة خاصة بسلالات معينة للتعبير عن نسخة طبيعية من أحد بروتينات داء الورم الحبيبي المزمن الطافرة، مما يسمح لخلايا الدم البيضاء بإنتاج نسخة وظيفية من NADPH oxidase. طوّر العلماء هذه السلالة من الفيروس البطيء عن طريق نقل عدوى فيروس مُعدّل وراثيًا يحمل بروتين G لالتهاب الفم الحويصلي إلى خلايا 293T . تمثلت مهمة الناقل الفيروسي في زيادة إنتاج جين NADPH oxidase الوظيفي في هذه الخلايا البلعمية. لقد فعلوا ذلك لخلق انجذاب للخلايا النخاعية. ^{[ 23 ]}

في سرطان البروستاتا، يتحول الفيروس البطيء عن طريق ارتباطه بالتراستوزوماب ليلتصق بخلايا سرطان البروستاتا البشرية LNCaP الحساسة للأندروجين وC4-2 المقاومة للإخصاء. هاتان الخليتان مسؤولتان بشكل أساسي عن إفراز كميات زائدة من مستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 ( HER-2 )، وهو هرمون مرتبط بسرطان البروستاتا. من خلال الالتصاق بهذه الخلايا وتغيير جينومها، يستطيع الفيروس البطيء إبطاء نمو الخلايا السرطانية، بل وحتى قتلها. وقد عزز الباحثون خصوصية الناقل عن طريق التلاعب بمنطقة Fab من الجينوم الفيروسي، ثم قاموا بتغليفه بفيروس سندبيس. ^{[ 24 ]}

تمت دراسة الهيموفيليا أ أيضًا في العلاج الجيني باستخدام ناقل فيروسي بطيء في الفئران. يستهدف هذا الناقل الخلايا المكونة للدم لزيادة كمية العامل الثامن، الذي يتأثر في الهيموفيليا أ. إلا أن هذا الأمر لا يزال قيد الدراسة نظرًا لعدم نجاح الناقل الفيروسي البطيء بشكل كامل في تحقيق هذا الهدف. وقد تم ذلك عن طريق نقل الفيروس إلى خلية 293T، مما أدى إلى إنتاج فيروس يُعرف باسم 2bF8، وهو جيل جديد من النواقل الفيروسية. ^{[ 25 ]}

أظهرت الدراسات أيضًا أن حقن الفئران داخل الرحم بناقل فيروسي عدسي يحمل جينات معبرة عن إنترلوكين-10 (IL-10) يمكن أن يثبط التهاب المفاصل الروماتويدي ويمنعه، ويُحفز تكوين خلايا جديدة ذات تعبير جيني ثابت. يُسهم هذا في تعزيز البيانات المتعلقة بالخلايا الجذعية وحقن النواقل الفيروسية داخل الرحم لأغراض العلاج الجيني. كانت الخلايا الزلالية هي الهدف من استخدام الناقل الفيروسي في هذه الدراسة. تُنتج الخلايا الزلالية السليمة عامل نخر الورم ألفا (TNFα) وإنترلوكين -1 (IL-1) . ^{[ 26 ]}

كما هو الحال في العديد من الدراسات التي أُجريت على الأجنة داخل الرحم، فإن العلاج الجيني باستخدام ناقل فيروسي بطيء لمرض السكري يكون أكثر فعالية داخل الرحم، حيث تقوم الخلايا الجذعية المتأثرة بالعلاج الجيني بتكوين خلايا جديدة تحمل الجين الجديد الناتج عن التدخل الفيروسي. يستهدف الناقل الخلايا داخل البنكرياس لإضافة جينات إفراز الأنسولين للمساعدة في السيطرة على مرض السكري. تم استنساخ النواقل باستخدام محفز الفيروس المضخم للخلايا ، ثم تم نقلها بالعدوى المشتركة إلى خلايا 293T. ^{[ 27 ]}

بما أن الخلايا العصبية الناضجة لا تنقسم، فإن الفيروسات البطيئة تُعد مثالية للعلاج الجيني غير المعتمد على الانقسام. وقد أُجريت دراسات على العلاج الجيني باستخدام الفيروسات البطيئة على مرضى باركنسون المتقدم ^{[ 28 ]} وضمور الخلايا العصبية المرتبط بالشيخوخة لدى الرئيسيات ^{[ 29 ] .}