عائلة الإنترلوكين-1

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

عائلة الإنترلوكين -1 ( عائلة IL-1 ) هي مجموعة من 11 سيتوكين تلعب دورًا محوريًا في تنظيم الاستجابات المناعية والالتهابية للعدوى أو الإصابات المعقمة.

اكتشاف

بدأ اكتشاف هذه السيتوكينات بدراساتٍ حول آلية حدوث الحمى . أجرى هذه الدراسات إيلي مينكين وبول بيسون بين عامي 1943 و1948، حيث بحثا في خصائص البروتينات المُفرزة من خلايا النضح البريتوني للأرانب في إحداث الحمى . تلت هذه الدراسات مساهماتٌ من باحثين آخرين، انصبّ اهتمامهم بالدرجة الأولى على العلاقة بين الحمى والعدوى/الالتهاب. [ 1 ] كان الهدف من تسمية "إنترلوكين" هو تبسيط العدد المتزايد من الخصائص البيولوجية المنسوبة إلى عوامل ذائبة من البلاعم والخلايا اللمفاوية . أُطلق اسم IL-1 على ناتج البلاعم، بينما استُخدم IL-2 لوصف ناتج الخلايا اللمفاوية. في ذلك الوقت، لم تكن تحليلات تسلسل الأحماض الأمينية معروفة، ولذلك استُخدمت هذه المصطلحات لوصف الخصائص البيولوجية.

في عام 1985، تم الإبلاغ عن عزل نوعين متميزين، ولكنهما متباعدان في الصلة، من الحمض النووي التكميلي (cDNA) من مكتبة الحمض النووي التكميلي للخلايا البلعمية، مما أدى إلى تحديد عضوين منفصلين من عائلة IL-1 - وهما IL-1α و IL-1β . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

عائلة الإنترلوكين-1 الفائقة

تُعدّ عائلة IL-1 مجموعة من 11 سيتوكينًا، تحفز شبكة معقدة من السيتوكينات الالتهابية، ومن خلال التعبير عن الإنتغرينات على الكريات البيضاء والخلايا البطانية، تنظم وتبدأ الاستجابات الالتهابية. [ 5 ] [ 6 ]

يُعدّ كلٌّ من IL-1α وIL-1β من أكثر أعضاء عائلة IL-1 دراسةً، نظرًا لاكتشافهما أولًا ولامتلاكهما تأثيرات التهابية قوية. ولكلٍّ منهما مُضادٌّ طبيعيٌّ هو IL-1Ra (مُضاد مُستقبل IL-1). تشترك جميع هذه الإنترلوكينات الثلاثة في بنية ثلاثية الفصوص بيتا ، وترتبط بمُستقبل IL-1 (IL-1R) وتُفعّل الإشارات عبر مُكيّف MyD88، الموصوف في قسم الإشارات في هذه الصفحة. يُنظّم IL-1Ra النشاط الالتهابي لكلٍّ من IL-1α وIL-1β من خلال التنافس معهما على مواقع الارتباط في المُستقبل. [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ]

توجد تسعة أعضاء من عائلة IL-1 الفائقة في مجموعة واحدة على الكروموسوم البشري الثاني؛ وتشير أدلة التسلسل والتشريح الكروموسومي إلى أنها تشكلت من خلال سلسلة من تضاعفات الجينات لربيطة أولية لـ IL-1β. [ 9 ] وبهذه الطريقة، من المرجح جدًا أن تكون IL-1β وIL-1α وIL-36α وIL-36β وIL-36γ وIL-36RA وIL-37 وIL-38 وIL-1RA أعضاءً أسلافًا من نفس العائلة تشترك في سلالة مشتركة. [ 9 ] ومع ذلك، فإن IL-18 وIL-33 موجودان على كروموسومات مختلفة، ولا توجد أدلة كافية من التسلسل أو التشريح الكروموسومي تشير إلى أنهما يشتركان في أصل مشترك مع أعضاء عائلة IL-1 الفائقة الآخرين. تم إدراج IL-33 وIL-18 ضمن عائلة IL-1 الفائقة نظرًا للتشابهات البنيوية، والتداخل في الوظيفة، والمستقبلات المشاركة في إشاراتهما. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

توليف

تُصنّع جميع أفراد عائلة IL-1، باستثناء IL-1Ra ، في البداية كبروتين طليعي ، أي أنها تُصنّع كشكل طويل من البروتين الذي يجب أن يُشطر إنزيميًا إلى جزيء أقصر وأكثر نشاطًا، يُسمى عمومًا بالبروتين الناضج . لا تحتوي سلائف عائلة IL-1 على ببتيد إشارة واضح للمعالجة والإفراز ، ولا يوجد أي منها في جهاز جولجي ؛ فهي تنتمي إلى ما يُسمى بمجموعة البروتينات الإفرازية عديمة الإشارة. في الأبحاث، يمكن استخدام المؤشرات الفلورية لتحليل الانقسام داخل الخلايا للبروتين إلى شكله النشط. [ 12 ] السمة المشتركة بين IL-1α و IL-33 هي أن أشكالهما الطليعية قادرة على الارتباط بمستقبلاتها الخاصة وتنشيط نقل الإشارة. لكن هذه ليست سمة مشتركة لجميع أفراد عائلة IL-1، حيث أن الأشكال الأولية لـ IL-1β و IL-18 لا ترتبط بمستقبلاتها وتتطلب انقسامًا بروتينيًا بواسطة كاسبيز-1 داخل الخلايا أو بروتيازات العدلات خارج الخلايا . [ 5 ]

التسمية

تضم عائلة الإنترلوكين-1 الفائقة 11 عضوًا، تتشابه في تركيبها الجيني ، مع أنها كانت في الأصل تضم أربعة أعضاء فقط هي: IL-1α و IL-1β و IL-1Ra و IL-18 . بعد اكتشاف خمسة أعضاء آخرين، تم اعتماد التسمية المُحدثة التي شملت جميع أعضاء عائلة السيتوكينات IL-1 . وأُعيد تسمية أعضاء IL-1 القديمة إلى IL-1F1 وIL-1F2 وIL-1F3 وIL-1F4. [ 13 ]

لكن وفقًا للاتجاهات الجديدة في التسمية ، عادت الأسماء القديمة لعائلة IL-1. في عام 2010، اتفقت المختبرات في جميع أنحاء العالم على أن IL-1α وIL-1β وIL-1Ra وIL-18 أكثر شيوعًا في المعرفة العلمية العامة. وبناءً على ذلك، اقترحوا أن تُسمى IL-1F6 وIL-1F8 وIL-1F9 بأسماء جديدة هي IL-36α و IL-36β و IL-36γ ، على الرغم من أنها مُشفّرة بواسطة جينات مختلفة ، إلا أنها تستخدم نفس مُركّب المُستقبل IL-1Rrp2 والمُستقبل المُساعد IL-1RAcP ، وتُرسل إشارات مُتطابقة تقريبًا. يقترح نظام التسمية أيضًا إعادة تسمية IL-1F5 إلى IL-36Ra ، لأنه يعمل كمضاد لـ IL-36α وIL-36β وIL-36γ، على غرار عمل IL-1Ra مع IL-1α وIL-1β. كما تم تعديل تسمية IL-1F7 إلى IL-37، نظرًا لوجود العديد من المتغيرات الناتجة عن التضفير لهذا السيتوكين المثبط ، والتي يُفترض أن تُسمى IL-37a وIL-37b وهكذا. أما IL-1F10، فله اسم محجوز هو IL-38. [ 14 ]

اسماسم العائلةمستقبلمستقبل مساعدملكيةالموقع الكروموسومي
IL-1αIL-1F1IL-1RIIL-1RAcPمحفز للالتهاب2q14.1
IL-1βIL-1F2IL-1RIIL-1RAcPمحفز للالتهاب2q14.1
IL-1RaIL-1F3IL-1RIغير متوفرمضاد لـ IL-1α و IL-1β2q14.1
IL-18IL-1F4IL-18RαIL-18Rβمحفز للالتهاب11q23.1
IL-36RaIL-1F5IL-1Rrp2غير متوفرمضاد لـ IL-36α، IL-36β، IL-36γ2q14.1
IL-36αIL-1F6IL-1Rrp2IL-1RAcPمحفز للالتهاب2q14.1
IL-37IL-1F7مجهولمجهولمضاد التهاب2q14.1
IL-36βIL-1F8IL-1Rrp2IL-1RAcPمحفز للالتهاب2q14.1
IL-36γIL-1F9IL-1Rrp2IL-1RAcPمحفز للالتهاب2q14.1
IL-38IL-1F10IL-1Rrp2مجهولمضاد التهاب2q14.1
IL-33IL-1F11ST2IL-1RAcPاستجابات Th2 ، التهابية9p24.1

[ 5 ] [ 15 ] [ 16 ]

الإشارات

يرتبط كل من الإنترلوكين-1α والإنترلوكين -1β بنفس جزيء المستقبل، والذي يُسمى مستقبل الإنترلوكين-1 من النوع الأول ( IL-1R I). يوجد ربيطة ثالثة لهذا المستقبل، وهي مضاد مستقبل الإنترلوكين-1 (IL-1Ra)، الذي لا يُفعّل الإشارات اللاحقة، لذا فهو يعمل كمثبط لإشارات الإنترلوكين-1α والإنترلوكين-1β من خلال التنافس معهما على مواقع الارتباط بالمستقبل . [ 5 ] [ 17 ]

يرتبط IL-1α أو IL-1β أولاً بالسلسلة الخارجية الأولى من IL-1RI، والتي تستقطب البروتين المساعد لمستقبل IL-1 (IL-1RAcP)، والذي يعمل كمستقبل مساعد وهو ضروري لنقل الإشارة، كما أنه ضروري لتنشيط IL-1RI بواسطة IL-18 و IL-33 . [ 17 ]

بعد تكوين معقد مستقبلات غير متجانس يتم تجميعه بواسطة IL-1α أو IL-1β، IL-1RI و IL-1RAcP، يتم تجميع بروتينين محولين داخل الخلايا بواسطة مناطق سيتوبلازمية محفوظة تسمى مجالات Toll و IL-1R-like (TIR) . تُعرف هذه البروتينات باسم جين الاستجابة الأولية لتكوين الخلايا النخاعية 88 ( MYD88 ) وكينيز البروتين المنشط بمستقبل الإنترلوكين-1 (IRAK4). يتبع فسفرة IRAK4 فسفرة كل من IRAK1 و IRAK2 والعامل المرتبط بمستقبل عامل نخر الورم (TRAF6). يُعد TRAF6 إنزيم يوبيكويتين E3 ليغاز ، حيث يقوم، بالاشتراك مع مُركب إنزيم ربط اليوبيكويتين (يوبيكويتين E2 ليغاز)، بربط سلاسل متعددة من اليوبيكويتين المرتبطة بـ K63 ببعض وسائط إشارات الإنترلوكين-1، مثل كينيز البروتين المنشط بـ TGF-β ( TAK-1 ). يُسهل ذلك ارتباط TAK-1 مع TRAF6 ومع MEKK3 . [ 17 ] تؤدي مسارات الإشارات هذه إلى تنشيط العديد من عوامل النسخ، مثل NF-κB و AP-1 و c-Jun N-terminal kinase (JNK) و p38 MAPK . [ 17 ] [ 18 ]

يفتقر كل من طليعة IL-1α و IL-1β الناضج إلى ببتيد إشارة من شأنه أن يوجههما إلى مسار الإفراز المعتمد على الشبكة الإندوبلازمية / جهاز جولجي ، ويتم إفرازهما عبر مسار إفراز بروتيني غير تقليدي ، لم تُعرف آليته وتنظيمه بعد. [ 19 ]

النشاط البيولوجي

يُنتَج الإنترلوكين-1 (IL-1) بكثافة من قِبَل الخلايا البلعمية النسيجية ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا الليفية ، والخلايا المتغصنة ، ولكنه يُفرَز أيضًا من قِبَل الخلايا اللمفاوية البائية ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والخلايا الدبقية الصغيرة ، والخلايا الظهارية . تُشكِّل هذه السيتوكينات جزءًا هامًا من الاستجابة الالتهابية للجسم ضد العدوى . تزيد هذه السيتوكينات من التعبير عن عوامل الالتصاق على الخلايا البطانية لتمكين هجرة الخلايا المناعية، مثل الخلايا البلعمية والخلايا اللمفاوية وغيرها، إلى مواقع العدوى. كما أنها تؤثر على نشاط منطقة ما تحت المهاد ، مركز تنظيم الحرارة، مما يؤدي إلى ارتفاع درجة حرارة الجسم ( الحمى ). لهذا السبب يُطلق على الإنترلوكين-1 اسم مولد الحمى الداخلي . بالإضافة إلى الحمى، يُسبِّب الإنترلوكين-1 أيضًا فرط التألم (زيادة حساسية الألم)، وتوسع الأوعية الدموية ، وانخفاض ضغط الدم . [ 19 ]

IL-1α

يُعدّ IL-1α سيتوكينًا مزدوج الوظيفة، أي أنه يؤدي دورًا في النواة من خلال التأثير على عملية النسخ ، بالإضافة إلى تأثيراته خارج الخلية التي تتوسطها المستقبلات ، كما هو الحال في السيتوكينات التقليدية . وينتمي IL-33 أيضًا إلى هذه المجموعة. [ 20 ]

يُصنّع الإنترلوكين-1α كبروتين طليعي، ويُخزّن باستمرار في سيتوبلازم الخلايا ذات الأصل اللحمي المتوسط ​​والخلايا الظهارية . في المقابل، لا تحتوي الخلايا الوحيدة والخلايا البلعمية على سلائف الإنترلوكين -1 α مُصنّعة مسبقًا، بل تعتمد على تصنيعها من الصفر. يُعالَج طليعة الإنترلوكين-1α إلى شكله الناضج بوزن 17 كيلو دالتون بواسطة إنزيم الكالبين ، وهو بروتين مُنشّط بالكالسيوم . تُحرّر هذه المعالجة ناتج انقسام الطرف الأميني (ppIL-1α) بوزن 16 كيلو دالتون، والذي يحتوي على تسلسل التوطين النووي (NLS)، وينتقل إلى النواة ، حيث يعمل كعامل نسخ . يعمل الشكل الطليعي للإنترلوكين-1α، الذي يحتوي على نطاقي تفاعل مع المستقبلات في كل من الطرف الأميني والطرف الكربوكسيلي، كجزيء نمط جزيئي مرتبط بالضرر (DAMP). تُعرف جزيئات الإنذار الخلوي ( DAMPs )، أو ما يُسمى أيضًا بالألارمينات ، بأنها إشارات خطر تُطلقها خلايا المناعة الفطرية عبر مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs)، وتعمل هذه الجزيئات كإشارات إنذار للجهاز المناعي . باختصار، تُطلق جزيئات الإنذار الخلوي من الخلايا المُجهدة التي تخضع للنخر أو موت الخلايا الالتهابي ، وتُطلق مكوناتها داخل الخلايا إلى الفضاء خارج الخلوي. ونظرًا لتشوه هذه الجزيئات وتغيراتها التأكسدية الأخرى في سياق تغير درجة الحموضة ، يتعرف عليها الجهاز المناعي الفطري كجزيئات لا ينبغي أن تتواجد في الفضاء خارج الخلوي. قد يكون إجهاد الخلايا ناتجًا عن العدوى ، أو الإصابة ، أو نقص التروية ، أو نقص الأكسجة ، أو الحماض ، أو تحلل المُتممة . يعمل جزيء طليعة الإنترلوكين-33 بطريقة مشابهة لجزيء الإنذار الخلوي. [ 20 ]

تعتمد الاستجابات الالتهابية في غياب العدوى (مثل نقص التروية) فقط على إشارات إنترلوكين-1α عبر مستقبل إنترلوكين-1 (IL-1R)، وليس على إشارات مستقبلات تول لايك (TLRs). كما يحفز إنترلوكين-1α نسخ وإفراز إنترلوكين -1β من الخلايا الوحيدة ، لذا يُرجح أن يكون طليعة إنترلوكين-1α هو مُحفز الاستجابات المناعية عن طريق تحفيز ارتشاح العدلات. ويبدو أن إنترلوكين-1β يُضخّم الالتهاب عن طريق استقطاب البلاعم في سياق الالتهاب غير الجرثومي. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

IL-1β

يُصنّع إنترلوكين-1β كبروتين طليعي فقط بعد التحفيز، على عكس إنترلوكين-1α. ويُحفّز التعبير عنه بواسطة عامل النسخ NF-κB بعد تعريض خلايا المناعة الفطرية لجزيئات الإنذار . يحدث هذا، على سبيل المثال، بعد تعريض البلاعم والخلايا المتغصنة للليبوساكاريد ( LPS )، الذي يرتبط بمستقبل TLR4 ويعمل كنمط جزيئي مرتبط بمسببات الأمراض ، وهو مجموعة أخرى من جزيئات الإنذار. [ 19 ] [ 22 ]

يُحفز تخليق طليعة الإنترلوكين-1β (والإنترلوكين -18 ) عن طريق تنشيط خلايا المناعة الفطرية بواسطة مستقبلات شبيهة بمستقبلات تول (TLRs) أو مستقبلات شبيهة بمستقبلات RIG (RLRs)، ولكن لكي تتمكن طليعة الإنترلوكين-1β من الارتباط بمستقبل الإنترلوكين-1، يجب شطرها بواسطة بروتياز سيستين يُسمى كاسبيز-1 . يحتاج كاسبيز-1 إلى التنشيط بواسطة مُركّب يُسمى الإنفلاماسوم، والذي يتوسطه إشارات مستقبلات التعرف على الأنماط السيتوبلازمية. لذا، يتطلب إفراز الإنترلوكين-1β هاتين الخطوتين وتنشيط مستقبلات مختلفة. في ظروف خاصة، يمكن معالجة الإنترلوكين-1β أيضًا بواسطة بروتيازات أخرى، كما هو الحال أثناء الالتهاب النيوتروفيلي المرتفع. [ 19 ] [ 23 ]

يتم أيضًا تصنيع IL-18 كطليعة يتم شطرها بواسطة كاسبيز-1. [ 19 ]

تشير الدلائل إلى أن الإنترلوكين-1، وخاصةً الإنترلوكين-1 بيتا، ذو أهمية بالغة في تنظيم استقلاب الطاقة. فعلى سبيل المثال، تتوسط تأثيرات اللبتين على تناول الطعام ودرجة حرارة الجسم بواسطة الإنترلوكين-1 على مستوى الجهاز العصبي المركزي [ 24 ] . علاوة على ذلك، يؤدي غياب النشاط البيولوجي الذي يتوسطه مستقبل الإنترلوكين-1 من النوع الأول في فئران معدلة وراثيًا تفتقر إلى مستقبلات الإنترلوكين-1 إلى الإصابة بالسمنة في مرحلة البلوغ [ 25 ] .

IL-1ra

يُنتَج IL-1ra بواسطة الخلايا الوحيدة، والبلعميات، والعدلات، والخلايا الليفية، والخلايا الظهارية، وخلايا سيرتولي، والخلايا الدبقية الصغيرة. يُصنَّع IL-1ra كبروتين أولي يحتوي على تسلسل إشارة كلاسيكي مكون من 25 حمضًا أمينيًا، يسمح بإفرازه عبر الشبكة الإندوبلازمية/جهاز جولجي. يُظهر IL-1ra في الفئران والجرذان والأرانب تشابهًا في التسلسل بنسبة 77% و75% و78% على التوالي مع IL-1ra البشري. [ 26 ] يُظهر L-1ra تشابهًا بنسبة 30% تقريبًا مع IL-1β على مستوى البروتين. تم تحديد عدة أشكال من IL-1ra: الشكل ذو الوزن الجزيئي 17 كيلو دالتون، والذي يُسمى sIL-1ra (s = قابل للذوبان) أو أيضًا IL-1ra1. يحتوي هذا الشكل على تسلسل الإشارة الكلاسيكي، وهو شكل مُفرَز من IL-1ra. [ 27 ] أما الشكلان الآخران، واللذان يُشار إليهما عادةً باسم icIL-1ra أو IL-1ra2 وIL-1ra3، فلا يحتويان على تسلسل إشارة، ولا يُفرزان، ويظلان داخل الخلايا فقط. [ 28 ] يُنتَج الشكل الذائب بواسطة خلايا الكبد، ويُنظَّم بواسطة السيتوكينات المُحفِّزة للالتهاب (IL-1β ومزيج من IL-1β وIL-6) وبروتينات الطور الحاد الأخرى. وُجِد الشكل داخل الخلايا في الخلايا الليفية، والخلايا الوحيدة، والعدلات، والخلايا الكيراتينية، وخلايا الظهارة الشعبية. يُعد IL-1ra مُنظِّمًا هامًا للتعبير المُحفَّز بواسطة IL-1 والاستجابات الفيزيولوجية التي يُثيرها IL-1. يعمل IL-1ra كمثبط تنافسي لمستقبل IL-1 في الجسم الحي وفي المختبر، ويُعاكس تأثيرات كلٍّ من IL-1α وIL-1β. عند ارتباط IL-1ra، لا ينقل مستقبل IL-1 إشارةً إلى الخلية. يثبط IL-1ra إطلاق كلٍ من IL-1α وIL-1β، وإفراز IL-2، وتعبير مستقبل IL-2 على سطح الخلية. كما يمنع تحفيز تخليق البروستاجلاندين E2 في الخلايا الزلالية وتكاثر الخلايا التائية. يثبط أيضًا إطلاق الليكوترين B4 من الخلايا الوحيدة بعد تحفيزها بالليبوساكاريد البكتيري. ويمنع إطلاق الأنسولين من خلايا البنكرياس المعزولة.

يرتبط تعدد أشكال هذا الجين بزيادة خطر الإصابة بكسور هشاشة العظام. [ 29 ] يُعد نقص مضاد مستقبلات IL-1ra (DIRA) مرضًا خلقيًا نادرًا. يعاني الأطفال المصابون من التهاب حاد في الجلد والعظام، وقد تتأثر أعضاء أخرى مثل الرئتين. [ 30 ] يُستخدم IL-1ra في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي. يُنتج تجاريًا كشكل مُعاد التركيب من IL-1ra ويُسمى أناكينرا .

IL-18

يُعرف الإنترلوكين-18 (IL-18) بأنه عامل يحفز إنتاج الإنترفيرون غاما (IFN-γ). [ 31 ] وهو سيتوكين مُحفز للالتهاب، يشترك في تأثيرات بيولوجية مماثلة للإنترلوكين-12 (IL-12) وفي أشكال بنيوية مع عائلة الإنترلوكين-1. ويتوسط، بالاشتراك مع الإنترلوكين-12، المناعة الخلوية. ويرتبط بمستقبل IL-18Rα. ويتم إنتاجه بواسطة الخلايا الوحيدة، والبلعميات، والخلايا العظمية، والخلايا الكيراتينية. ويُصنّع كطليعة غير نشطة تُشطر إنزيميًا إلى الشكل النشط بوزن 18 كيلو دالتون. [ 32 ] ويحفز الإنترلوكين-18 إنتاج الإنترفيرون غاما بواسطة الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية. ويعمل إما بشكل مستقل أو بالتآزر مع الإنترلوكين-12، مما قد يؤدي إلى تنشيط سريع لجهاز الخلايا الوحيدة/البلعميات. [ 33 ] يثبط اجتماع هذا السيتوكين مع إنترلوكين-12 إنتاج الغلوبولين المناعي E (IgE) والغلوبولين المناعي G1 (IgG1) المعتمد على إنترلوكين-4، ويعزز بدوره إنتاج الغلوبولين المناعي G2 (IgG2) بواسطة الخلايا البائية. [ 34 ] بالإضافة إلى هذه الوظائف الفيزيولوجية، يشارك إنترلوكين-18 في العديد من التفاعلات الالتهابية الخطيرة. وقد لوحظ ارتفاع ملحوظ في كمية الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) لمستقبل إنترلوكين-18 في بطانة الرحم، وكذلك نسبة كمية البروتين الرابط إلى الإنترلوكين، لدى المرضى المصابين بانتباذ بطانة الرحم مقارنةً بالأفراد غير المصابين به. [ 35 ] كما يزداد مستوى إنترلوكين-18 في التهاب الغدة الدرقية لهاشيموتو. [ 36 ] وقد ثبت أن هذا الإنترلوكين يزيد من إنتاج بروتين بيتا أميلويد في الخلايا العصبية في مرض الزهايمر. [ 37 ]

IL-33

يُصنّع الإنترلوكين -33 (IL-33) على هيئة طليعة بوزن 31 كيلو دالتون، ويرتبط بمستقبل ST2 والمستقبل المساعد IL-1RAcP، مما يحفز إشارات تنشط عوامل النسخ مثل NF-κB و ERK و p38 و JNK MAPKs. يمكن أن تُحفز هذه الإشارات بواسطة طليعة IL-33 بنفس طريقة تنشيط طليعة IL-1α للإشارات عبر مستقبل IL-1. من جهة أخرى، تُعدّ الأشكال الناضجة IL-3395-270 وIL-3399-270 وIL- 33109-270 ، التي تُعالَج من طليعة بواسطة بروتيازات السيرين كاتيبسين G وإيلاستاز ، مُنشطات أقوى للاستجابات الالتهابية. على عكس IL-1، تؤدي المعالجة بواسطة الكاسبازات ، مثل كاسباز-1، إلى تعطيل IL-33. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]

يُعدّ الإنترلوكين-33 (IL-33) سيتوكينًا ذا وظيفة مزدوجة . فإلى جانب وظيفته المرتبطة بالكروماتين ، يُعبّر عنه بشكلٍ دائم في الخلايا البطانية السليمة ، لأنه يعمل كجزيء منبه للضرر (DAMPs) بعد إطلاقه إلى الفضاء خارج الخلوي في سياق موت الخلايا المناعي غير الصامت (النخر أو موت الخلايا الالتهابي )، ويحفز إنتاج السيتوكينات في الخلايا المساعدة الطبيعية، والخلايا الجديدة ، والخلايا اللمفاوية التائية المساعدة من النوع الثاني ( Th2) ، والخلايا البدينة ، والخلايا القاعدية ، والخلايا الحمضية ، والخلايا القاتلة الطبيعية الثابتة، والخلايا التائية القاتلة الطبيعية . كما أنه يشارك في الاستجابات الالتهابية الناتجة عن الحساسية والطفيليات. [ 38 ] [ 39 ]

IL-36α

يُعبَّر عن IL-36α في الطحال، والعقد اللمفاوية، واللوزتين، ونخاع العظم، والخلايا البائية. يتميز هذا العضو بكونه يُصنَّع أيضًا بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية. وهو الأقرب صلةً بـ IL-37 وIL-36β. [ 41 ]

IL-36β

يُعبَّر عن IL-36β في اللوزتين، ونخاع العظم، والقلب، والمشيمة، والرئة، والخصيتين، والأمعاء، والخلايا الوحيدة، والخلايا اللمفاوية البائية. وهو الأكثر شبهاً بـ IL-36α (IL-1F6). وقد وُصِفَت نسختان بديلتان تُشفِّران نفس البروتين. [ 42 ]

IL-36γ

يُنتَج الإنترلوكين-36γ بكثرة من قِبَل الخلايا الكيراتينية. يُنشِّط هذا الإنترلوكين عامل النسخ NF-κB عبر مستقبل الإنترلوكين-1 الشبيه 2 (IL-1Rrp2)، ويُثبَّط إنتاجه تحديدًا بواسطة IL-36ra. [ 43 ] يزداد إنتاجه بعد التحفيز بالإنترلوكين-1β وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، ولكنه لا يزداد بعد التحفيز بالإنترلوكين-18 أو الإنترفيرون غاما (IFN-γ). يلعب الإنترلوكين-36γ دورًا هامًا في مناعة الجلد والالتهاب. يزداد التعبير عنه خلال فرط الحساسية التلامسية المزمنة، وعدوى فيروس الهربس البسيط [ 44 ] ، والصدفية. [ 41 ]

IL-36ra

يُعبر عن IL-36ra بكثافة عالية في الخلايا الكيراتينية، وفي الجلد المصاب بالصدفية، والمشيمة، والرحم، والدماغ، والكليتين، والخلايا الوحيدة، والخلايا اللمفاوية البائية، والخلايا المتغصنة. يتكون IL-36ra من 155 حمضًا أمينيًا، ويفتقر إلى تسلسل الإشارة. يتشارك IL-36ra مع IL-1ra في 52% من تسلسل الأحماض الأمينية. يعمل IL-36ra كمثبط غير نوعي للالتهاب والمناعة الفطرية، حيث يثبط تنشيط NF-κB الناتج عن IL-36α. [ 45 ]

IL-37

يُعبَّر عن الإنترلوكين-37 في معظم الأنسجة. وهو أول عضو من عائلة الإنترلوكين-1 يُشكِّل ثنائيات متجانسة. [ 46 ] يُثبِّط الإنترلوكين-37 الاستجابة الالتهابية والمناعة الفطرية بشكل غير نوعي. كما وُجِد الإنترلوكين-1F7 في النواة حيث يعمل كعامل نووي. قد يرتبط هذا السيتوكين بمستقبل الإنترلوكين-18 (IL18R1 / IL-1Rrp) أو قد يكون هو نفسه ربيطة له. يرتبط الإنترلوكين-18 ببروتين ربط الإنترلوكين-18 (IL18BP)، مُشكِّلاً مُركَّباً مع الوحدة الفرعية بيتا لمستقبل الإنترلوكين-18 (IL-1F4)، وبالتالي يُثبِّط نشاطه. وُصِفَت خمسة نسخ بديلة تُشفِّر أشكالاً مختلفة من الإنترلوكين-37. [ 47 ]

IL-38

يُعبَّر عن الإنترلوكين-38 في الجلد واللوزتين، وهو يُنظِّم المناعة الفطرية والمكتسبة. ويرتبط بمستقبل الإنترلوكين-1 القابل للذوبان. وقد وُصِفَت نسختان بديلتان تُشفِّران البروتين نفسه. [ 48 ]

إنتاج السيتوكينات المؤثرة المحفزة بالسايتوكينات

يلعب الإنترلوكين-33 دورًا في ما يُعرف بإنتاج السيتوكينات المؤثرة المُحفَّز بالسايتوكينات، ما يعني أن إنتاج هذه السيتوكينات بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية المساعدة المتمايزة يعتمد على السايتوكينات، ويمكن أن يحدث دون تحفيز المستضد بواسطة مستقبلات الخلايا التائية لهذه الخلايا. يُحفِّز الإنترلوكين-33، بالاشتراك مع بعض مُنشِّطات STAT5 ، مثل الإنترلوكين-2 ، والإنترلوكين-7 ، أو TSLP ، التعبير عن مستقبلاته الخاصة على الخلايا اللمفاوية التائية المساعدة من النوع Th2 المتمايزة، لأن الخلايا التائية المساعدة الساذجة ، وكذلك الخلايا التائية المساعدة من النوع Th1 وTh17، لا تحتوي على مستقبلات STAT5. يعمل هذا التحفيز كآلية تغذية راجعة إيجابية تُؤدي إلى تنشيط أقوى لمسارات الإشارات المعتمدة على الإنترلوكين-33 في الخلية اللمفاوية. يتم التحكم في هذا التحفيز مباشرةً بواسطة عامل النسخ GATA3 . كما يُحفِّز الإنترلوكين-33، بالاشتراك مع الإنترلوكين-2، والإنترلوكين-7، أو TSLP، تكاثر الخلايا. السيتوكين المؤثر الذي يُفرز من خلايا Th2 المحفزة بواسطة IL-33 ومنشط STAT5 هو IL-13 ، وهو يعتمد على NF-κB . يتشابه IL-13 إلى حد كبير مع IL-4 في تسلسل الأحماض الأمينية والبنية. كما استُخدم نفس مستقبل IL-4 من النوع الثاني لتنشيط STAT6 . [ 40 ]

تؤدي الإنترلوكين-1 وظائف مماثلة لخلايا Th17 ، والإنترلوكين -18 لخلايا Th1 اللمفاوية . يُظهر الإنترلوكين-1، عند اقترانه ببعض مُنشطات STAT3 ، مثل الإنترلوكين-6 ، والإنترلوكين-21 ، والإنترلوكين-23 ، المهمة لتكوين خلايا Th17 اللمفاوية، آلية تغذية راجعة إيجابية مماثلة في خلايا Th17، تمامًا كما يفعل الإنترلوكين-33 ومُنشطات STAT5 في خلايا Th2. إذ تُحفز هذه الإنترلوكينات بشدة التعبير عن مستقبل الإنترلوكين-1 و RORγt على سطح خلايا Th17 اللمفاوية المُحفزة. وتشمل السيتوكينات المؤثرة التي تتوسطها هذه الإشارة الإنترلوكين-17A ، والإنترلوكين-4 ، والإنترلوكين-6 . أما الإنترلوكين-18 ، عند اقترانه بالإنترلوكين-12 ، وهو مُنشط STAT4 ، فيُحدث تأثيرات مماثلة على خلايا Th1 من خلال زيادة التعبير عن مستقبل الإنترلوكين-18R1 و T-bet . [ 40 ] [ 49 ]

إنترلوكين-1 في المرض وأهميته السريرية

يلعب الإنترلوكين-1 دورًا رئيسيًا في الالتهاب العصبي. [ 50 ] أثناء الالتهاب، ترتفع مستويات عامل نخر الورم (TNF) والإنترلوكين-1 في الدماغ، [ 51 ] [ 52 ] وقد يؤدي وجودهما إلى انهيار الحاجز الدموي الدماغي. [ 51 ] وقد وُجد أن تعدد الأشكال الجينية في جينات الإنترلوكين-1 يُسهم في الاستعداد الوراثي لبعض أنواع السرطان، [ 53 ] والتهاب الفقار اللاصق ، [ 54 ] وداء غريفز . [ 55 ]

من الناحية السريرية، ونظرًا لخصائصه كعامل مُحفز لتكوين الدم ، تم إعطاء الإنترلوكين-1 (IL-1) للمرضى بعد زراعة نخاع العظم لتحسين عملية الالتصاق. ولكن سرعان ما تبين أن المرضى يعانون من أعراض التهاب جهازي . ولذلك، تم البحث عن حجب دوائي لهذه المستقبلات لتخفيف الأعراض. ​​وقد جُرِّب مُضاد مستقبلات الإنترلوكين-1 الداخلي (IL-1Ra)، المعروف أيضًا باسم أناكينرا ، في تجارب سريرية لتقليل الالتهاب الجهازي، ولكنه لم يُظهر فرقًا ذا دلالة إحصائية عن الدواء الوهمي . [ 5 ]

يُعدّ تثبيط نشاط الإنترلوكين-1 (وخاصةً الإنترلوكين-1 بيتا ) علاجًا قياسيًا لمرضى أمراض المناعة الذاتية أو الأورام اللمفاوية . وقد حصل دواء أناكينرا (مثبط مستقبلات الإنترلوكين-1) على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كعلاج لمرضى التهاب المفاصل الروماتويدي ، [ 56 ] نظرًا لقدرته على تخفيف الأعراض وإبطاء تدمير المفاصل في هذا المرض الالتهابي. كما يُوصف أيضًا لمرضى المايلوما الخاملة أو البطيئة النمو المعرضين لخطر كبير للتطور إلى المايلوما المتعددة . وبالتزامن مع أدوية أخرى، يُحسّن مثبط مستقبلات الإنترلوكين-1 بشكل ملحوظ عدد سنوات خلو المرضى من تطور المرض. ومن مزايا هذا العلاج تركيبته الطبيعية وعدم وجود سمية أو اضطرابات هضمية . [ 5 ]

مراجع

  1. ↑ ديناريلو، سي. أ. (2015). "تاريخ الحمى، ومولدات الحمى الكريات البيضاء، والإنترلوكين-1" . درجة الحرارة . 2 (1): 8-16 . doi : 10.1080/23328940.2015.1017086 . PMC 4843879. PMID 27226996 .  
  2. ↑ مارش سي جيه، موسلي بي، لارسن إيه، سيريتي دي بي، برايدت جي، برايس في، وآخرون (أغسطس 1985). "استنساخ وتسلسل وتعبير اثنين من الحمض النووي التكميلي المتميز للإنترلوكين-1 البشري". نيتشر . 315 ( 6021): 641-7 . Bibcode : 1985Natur.315..641M . doi : 10.1038/315641a0 . PMID 2989698. S2CID 4240002 .   
  3. ↑ أورون، بي. إي.، ويب، إيه. سي.، روزنواسير، إل. جيه.، موتشي، إس. إف.، ريتش، إيه.، وولف، إس. إم.، ديناريلو، سي. إيه. (ديسمبر 1984). "تسلسل النيوكليوتيدات لـ cDNA السلائف للإنترلوكين 1 في الخلايا الوحيدة البشرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 81 (24): 7907-11 . Bibcode : 1984PNAS...81.7907A . doi : 10.1073/pnas.81.24.7907 . PMC 392262. PMID 6083565 .  
  4. ↑ ديناريلو ، سي. أ. (ديسمبر 1994). "عائلة الإنترلوكين-1: 10 سنوات من الاكتشاف" . مجلة FASEB . 8 (15): 1314-1325 . doi : 10.1096/fasebj.8.15.8001745 . PMID 8001745. S2CID 10404996 .  
  5. 1 2 3 4 5 6 7 ديناريلو، سي. أ. (أبريل 2011). "إنترلوكين-1 في نشأة الأمراض الالتهابية وعلاجها" . مجلة الدم . 117 (14): 3720-3732 . doi : 10.1182/blood-2010-07-273417 . PMC 3083294. PMID 21304099 .  
  6. ↑ ماكلويد، ت؛ بيريكميري، أ؛ بريدجوود، س؛ ستايسي، م؛ ماكغوناغل، د؛ ويتمان، م (2021). " التأثير المناعي لسيتوكينات عائلة IL-1 على الحاجز الجلدي" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 12 808012. doi : 10.3389/fimmu.2021.808012 . PMC 8733307. PMID 35003136 .  
  7. ↑ مورزين إيه جي، ليسك إيه إم، تشوثيا سي (يناير 1992). "طية بيتا-تريفول. أنماط البنية والتسلسل في مثبطات كونيتز، الإنترلوكين-1 بيتا و1 ألفا وعوامل نمو الخلايا الليفية". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 223 (2): 531-43 . doi : 10.1016/0022-2836(92)90668-A . PMID 1738162 . 
  8. ↑ غوسافي إس، ويتفورد بي سي، جينينغز بي إيه، أونوشيك جيه إن (يوليو 2008). "استخلاص الوظيفة من نمط طي بيتا-تريفول" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (30): 10384-9 . Bibcode : 2008PNAS..10510384G . doi : 10.1073/pnas.0801343105 . PMC 2492465. PMID 18650393 .  
  9. 1 2 3 ريفرز-أوتي جيه، دانيلز إم جيه، كوليفير آي، روبرتسون دي إل، بروف دي (مارس 2018). " إعادة تعريف الأصول السلفية لعائلة الإنترلوكين-1 الفائقة" . نيتشر كوميونيكيشنز . 9 (1) 1156. Bibcode : 2018NatCo...9.1156R . doi : 10.1038/s41467-018-03362-1 . PMC 5861070. PMID 29559685 .  
  10. ↑ شميتز ج، أويانغ أ، أولدهام إي، سونغ واي، مورفي إي، ماكلاناهان تي كي، وآخرون . (نوفمبر 2005). "IL-33، سيتوكين شبيه بالإنترلوكين-1 يُرسل إشارات عبر البروتين ST2 المرتبط بمستقبل IL-1 ويحفز السيتوكينات المرتبطة بالخلايا التائية المساعدة من النوع 2" . المناعة . 23 (5): 479-90 . doi : 10.1016/j.immuni.2005.09.015 . PMID 16286016 .  
  11. ↑ داو تي، أوهاشي كيه، كايانو تي، كوريموتو إم، أوكامورا إتش (نوفمبر 1996). "عامل تحفيز إنترفيرون غاما، وهو سيتوكين جديد، يعزز السمية الخلوية التي تتوسطها رابطة فاس في الخلايا التائية المساعدة 1 الفأرية". علم المناعة الخلوية . 173 (2): 230-235 . doi : 10.1006/cimm.1996.0272 . PMID 8912881 . 
  12. ↑ ماجوبالي، فينكات جيري؛ نيغرو، روبرتو؛ تيان، يوزي؛ هاوينشتاين، آرثر ف.؛ دي كابريو، جوزيبي؛ سكيلرن، ويسلي؛ دينغ، تشيوفانغ؛ أورنينغ، بونتوس؛ علم، حسن ب.؛ ماليغا، زولتان؛ شريف، همايون؛ هو، جون جاكوب؛ إيفافولد، تشارلز ل.؛ كاغان، جوناثان س.؛ شميدت، فلوريان إ. (2020-09-18). "يُساهم HDAC6 في آلية شبيهة بآلية التجمع البروتيني لتفعيل NLRP3 والبيرين الالتهابي" . مجلة ساينس . 369 (6510) eaas8995. doi : 10.1126/science.aas8995 . ISSN 1095-9203 . PMC 7814939. PMID 32943500 .   
  13. ↑ سيمز جيه إي، نيكلين إم جيه، بازان جيه إف، بارتون جيه إل، بوسفيلد إس جيه، فورد جيه إي، وآخرون . (أكتوبر 2001). "تسمية جديدة لجينات عائلة إنترلوكين-1". اتجاهات في علم المناعة . 22 (10): 536-537 . doi : 10.1016/S1471-4906(01)02040-3 . PMID 11574262 .  
  14. ↑ ديناريلو سي، أريند دبليو، سيمز جيه، سميث دي، بلومبرغ إتش، أونيل إل، وآخرون . (نوفمبر 2010). "تسمية عائلة إنترلوكين-1" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . 11 (11): 973. doi : 10.1038/ni1110-973 . PMC 4174560. PMID 20959797 .   
  15. ↑ فان دي فيردونك، ف. ل.، ستوكمان، أ. ك.، وو، ج.، بوكرمان، أ. ن.، عزام، ت.، نيتيا، م. ج.، وآخرون . (فبراير 2012). "يرتبط الإنترلوكين-38 بمستقبل الإنترلوكين-36 وله تأثيرات بيولوجية على الخلايا المناعية مشابهة لتأثيرات مضاد مستقبل الإنترلوكين-36" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 109 (8): 3001-3005 . Bibcode : 2012PNAS..109.3001V . doi : 10.1073/pnas.1121534109 . PMC 3286950. PMID 22315422 .   
  16. ↑ "الإنترلوكينات ومستقبلات الإنترلوكين - لجنة تسمية الجينات التابعة لمنظمة HUGO" . www.genenames.org . مؤرشف من الأصل بتاريخ 15 يوليو 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 3 مايو 2018 .
  17. 1 2 3 4 ويبر أ، واسيليو ب، كراخت م (يناير 2010). "مسار إنترلوكين-1 (IL-1)". ساينس سيغنالينغ . 3 (105): cm1. doi : 10.1126/scisignal.3105cm1 . PMID 20086235. S2CID 10388683 .  
  18. ↑ 1. سيمي أ، تساكيري ن، وانغ ب، روثويل ن ج. إنترلوكين-1 والتنكس العصبي الالتهابي. معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية. 2007 أكتوبر 1؛35(5):1122-6.
  19. 1 2 3 4 5 كونتاسو إي، بير إتش دي، فرينش إل إي (مايو 2012). "إنترلوكين-1، الإنفلاماسومات، الالتهاب الذاتي والجلد" . المجلة الطبية السويسرية الأسبوعية . 142 : w13590. doi : 10.4414/smw.2012.13590 . PMID 22653747 . 
  20. 1 2 3 كوهين، آي.، رايدر، ب.، كارمي، ي.، برايمان، أ.، دوتان، س.، وايت، م. ر.، وآخرون . (فبراير 2010). "يُميّز الإطلاق التفاضلي للإنترلوكين-1 ألفا المرتبط بالكروماتين بين موت الخلايا النخرية والاستماتية من خلال قدرته على إحداث التهاب عقيم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (6): 2574-2579 . Bibcode : 2010PNAS..107.2574C . doi : 10.1073/pnas.0915018107 . PMC 2823886. PMID 20133797 .   
  21. ↑ رايدر ب، كارمي ي، غوتمان أ، برايمان أ، كوهين إ، فورونوف إ، وآخرون . (نوفمبر 2011). "يستقطب كل من إنترلوكين-1α وإنترلوكين-1β خلايا نخاعية مختلفة ويعززان مراحل مختلفة من الالتهاب العقيم" . مجلة علم المناعة . 187 (9): 4835-4843 . doi : 10.4049/jimmunol.1102048 . PMID 21930960 .  
  22. 1 2 ماتزينجر ب (مايو 2012). "تطور نظرية الخطر. مقابلة أجرتها لورين كونستابل، محررة التكليف" . مراجعة الخبراء لعلم المناعة السريرية . 8 (4): 311-317 . doi : 10.1586 / eci.12.21 . PMC 4803042. PMID 22607177 .  
  23. ↑ ساهو م، سيبايوس-أولفيرا إ، ديل باريو ل، ري ف (2011). "دور الإنفلاماسوم، والإنترلوكين-1β، والإنترلوكين-18 في العدوى البكتيرية" . مجلة العالم العلمي . 11 : 2037-2050 . doi : 10.1100/2011/212680 . PMC 3217589. PMID 22125454 .  
  24. ↑ (Luheshi GN, Gardner JD, Rushforth DA, Loudon AS, Rothwell NJ: Leptin actions on food intake and body temperature are mediated by IL-1. Proc Natl Acad Sci USA 96:7047–7052, 1999)
  25. ^ غارسيا، ماريا سي. فيرنستيدت، إنغريد؛ بيرندتسون، آنا؛ إنجي ماريا. بيل، ميشال؛ هولتغرين، أولوف؛ هورن، مايكل. أهرين، بو؛ إنيرباك، سفين؛ أولسون، كلايس. والينيوس، فيل؛ يانسون ، جون أولوف (2006-05-01). "السمنة الناضجة في مستقبلات إنترلوكين -1 I القاضية بالفئران" . السكري . 55 (5): 1205-1213 . دوى : 10.2337/db05-1304 . ISSN 0012-1797 . 
  26. ↑ كومينيلي إف، بورتولامي إم، بيزارو تي تي، مونساكي إل، فيريتي إم، بروير إم تي، وآخرون . (مارس 1994). "مضاد مستقبلات إنترلوكين-1 في الأرانب: الاستنساخ، والتعبير، والخصائص الوظيفية، والتنظيم أثناء التهاب الأمعاء" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 269 (9): 6962-71 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)37468-9 . PMID 7509813 .  
  27. ↑ موزيو م، بولينتاروتي ن، سيروني م، بولي ج، دي جويا ل، إنترونا م، وآخرون . (أغسطس 1995). " استنساخ وتوصيف نظير جديد لمضاد مستقبلات الإنترلوكين 1" . مجلة الطب التجريبي . 182 (2): 623-628 . doi : 10.1084/jem.182.2.623 . PMC 2192137. PMID 7629520 .   
  28. ^ Muzio M، Polentarutti N، Facchetti F، Peri G، Doni A، Sironi M، et al. (مارس 1999). "توصيف النوع الثاني من مضادات مستقبلات IL-1 داخل الخلايا (IL-1ra3): مستودع IL-1ra" . المجلة الأوروبية لعلم المناعة . 29 (3): 781– 8. دوى : 10.1002/(SICI)1521-4141(199903)29:03 < 781::AID-IMMU781 > 3.0.CO ; 2-0 . بميد 10092080 .  
  29. ↑ لانغدال، ب. ل.، لوك، إ.، كارستنز، م.، ستينكير، ل. ل.، إريكسن، إ. ف. (مارس 2000). "ترتبط كسور هشاشة العظام بتعدد أشكال تكرار 86 زوجًا قاعديًا في جين مضاد مستقبلات الإنترلوكين-1، ولكن ليس بتعدد الأشكال في جين الإنترلوكين-1 بيتا" . مجلة أبحاث العظام والمعادن . 15 (3): 402-414 . doi : 10.1359/jbmr.2000.15.3.402 . PMID 10750554 . 
  30. ↑ أكسينتييفيتش، آي.، ماسترز، إس. إل.، فيرغسون، بي. جيه.، دانسي، بي.، فرينكل، جيه.، فان رويين-كيركوف، إيه.، وآخرون . (يونيو 2009). "مرض التهابي ذاتي مصحوب بنقص في مضاد مستقبلات الإنترلوكين-1" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 360 (23): 2426-37 . doi : 10.1056/NEJMoa0807865 . PMC 2876877. PMID 19494218 .   
  31. ↑ أوكامورا هـ، تسوتسي هـ، كوماتسو ت، يوتسودو م، هاكورا أ، تانيموتو ت، وآخرون (نوفمبر 1995). "استنساخ سيتوكين جديد يحفز إنتاج إنترفيرون غاما بواسطة الخلايا التائية". نيتشر . 378 ( 6552): 88-91 . Bibcode : 1995Natur.378...88O . doi : 10.1038/378088a0 . PMID 7477296. S2CID 4323405 .   
  32. ↑ أوشيو إس، نامبا إم، أوكورا تي، هاتوري ك، نوكادا واي، أكيتا ك، وآخرون . (يونيو 1996). “استنساخ [كدنا] لعامل تحفيز غاما الإنترفيرون البشري، والتعبير في الإشريكية القولونية، ودراسات على الأنشطة البيولوجية للبروتين”. مجلة علم المناعة . 156 (11): 4274– 9. دوى : 10.4049/جيمونول.156.11.4274 . بميد 8666798 . S2CID 30629282 .   
  33. ↑ بيليو أ (1996). "إنترفيرون غاما: بيولوجيته ودوره في التسبب بالأمراض". إنترفيرون غاما: بيولوجيته ودوره في التسبب بالأمراض . التقدم في علم المناعة. المجلد 62. الصفحات 61-130 . doi : 10.1016/s0065-2776(08)60428-9 . ISBN   978-0-12-022462-3PMID 8781267​​ 
  34. ↑ يوشيموتو تي، أوكامورا إتش، تاغاوا واي آي، إيواكورا واي، ناكانيشي كيه (أبريل 1997). "يُثبِّط الإنترلوكين 18 مع الإنترلوكين 12 إنتاج الغلوبولين المناعي E عن طريق تحفيز إنتاج الإنترفيرون غاما من الخلايا البائية المُنشَّطة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (8): 3948-53 . Bibcode : 1997PNAS...94.3948Y . doi : 10.1073 / pnas.94.8.3948 . PMC 20548. PMID 9108085 .  
  35. ↑ هوانغ إتش واي، يو إتش تي، تشان إس إتش، لي سي إل، وانغ إتش إس، سونغ واي كيه (يونيو 2010). "التعبير عن الحمض النووي الريبوزي المرسال والبروتين لنظام إنترلوكين-18 في بطانة الرحم الطبيعية عند مستوى التداخل بين بطانة الرحم وعضل الرحم لدى مريضات داء البطانة الرحمية" . الخصوبة والعقم . 94 (1): 33-39 . doi : 10.1016/j.fertnstert.2009.01.132 . PMID 19394601 . 
  36. ↑ ليو ز، وانغ هـ، شياو و، وانغ س، ليو غ، هونغ ت (أكتوبر 2010). "يزداد التعبير عن إنترلوكين-18 في خلايا الغدة الدرقية بفعل إنترفيرون-γ، وقد يُسهم في تدمير الغدة الدرقية في التهاب الغدة الدرقية لهاشيموتو" . المجلة الدولية لعلم الأمراض التجريبي . 91 (5): 420-425 . doi : 10.1111/j.1365-2613.2010.00715.x . PMC 3003839. PMID 20586818 .  
  37. ^ سوتينين إم، بيرتيلا تي، أندرسون جي، سالمينين أ، أوجالا جو (أغسطس 2012). "يزيد الإنترلوكين 18 المؤيد للالتهابات من إنتاج الأميلويد - بيتا المرتبط بمرض الزهايمر في الخلايا الشبيهة بالخلايا العصبية البشرية" . مجلة الالتهاب العصبي . 9 (1) 199. دوى : 10.1186/1742-2094-9-199 . بمك 3458954 . بميد 22898493 .  
  38. 1 2 ليفرانسيز إي، روغا إس، غوتييه في، غونزاليس دي بيريدو إيه، مونزارات بي، جيرارد جيه بي، كايرول سي (يناير 2012). "يتم تحويل IL-33 إلى أشكال نشطة بيولوجيًا ناضجة بواسطة إيلاستاز العدلات وكاتيبسين G" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 109 (5): 1673-1678 . Bibcode : 2012PNAS..109.1673L . doi : 10.1073/pnas.1115884109 . PMC 3277172. PMID 22307629 .  
  39. 1 2 كايرول سي، جيرارد جيه بي (يونيو 2009). "يتم تعطيل السيتوكين الشبيه بـ IL-1، وهو IL-33، بعد نضجه بواسطة كاسبيز-1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (22): 9021-9026 . Bibcode : 2009PNAS..106.9021C . doi : 10.1073/pnas.0812690106 . PMC 2690027. PMID 19439663 .  
  40. 1 2 3 غو إل، وي جي، تشو جي، لياو دبليو، ليونارد دبليو جي، تشاو كيه، بول دبليو (أغسطس 2009). "تحفز أفراد عائلة إنترلوكين-1 ومنشطات STAT إنتاج السيتوكينات بواسطة خلايا Th2 وTh17 وTh1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (32): 13463-8 . Bibcode : 2009PNAS..10613463G . doi : 10.1073/pnas.0906988106 . PMC 2726336. PMID 19666510 .  
  41. 1 2 سميث دي إي، رينشو بي آر، كيتشيم آر آر، كوبين إم، غاركا كي إي، سيمز جيه إي (يناير 2000). "أربعة أعضاء جدد يوسعون عائلة الإنترلوكين-1 الفائقة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (2): 1169-1175 . doi : 10.1074/jbc.275.2.1169 . PMID 10625660 . 
  42. ↑ "IL36B إنترلوكين 36 بيتا [ الإنسان العاقل ] - جين - المركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية" . www.ncbi.nlm.nih.gov . تاريخ الاسترجاع: 31 أغسطس 2019 .
  43. ↑ ديبيتس ر، تيمانس جيه سي، هومي ب، زورافسكي س، سانا تي آر، لو س، وآخرون . (أغسطس 2001). "عضوان جديدان من عائلة إنترلوكين-1، وهما إنترلوكين-1 دلتا وإنترلوكين-1 إبسيلون، يعملان كمضاد ومحفز لتفعيل عامل النسخ النووي كابا بي عبر البروتين 2 المرتبط بمستقبل إنترلوكين-1 اليتيم" . مجلة علم المناعة . 167 (3): 1440-1446 . doi : 10.4049/jimmunol.167.3.1440 . PMID 11466363 .  
  44. ↑ كومار إس، ماكدونيل بي سي، لير آر، تيرني إل، تزيماس إم إن، غريسولد دي إي، وآخرون . (أبريل 2000). "تحديد وتوصيف أولي لأربعة أعضاء جدد من عائلة الإنترلوكين-1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (14): 10308-10314 . doi : 10.1074/jbc.275.14.10308 . PMID 10744718 .  
  45. ↑ "عائلة الإنترلوكين-1: الروابط والمستقبلات" . www.rndsystems.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 أغسطس 2019 .
  46. ↑ كومار إس، هانينغ سي آر، بريغهام-بيرك إم آر، ريمان دي جيه، لير آر، خانديكار إس، وآخرون (أبريل 2002). "يتم معالجة إنترلوكين-1F7B (IL-1H4/IL-1F7) بواسطة كاسبيز-1، ويرتبط إنترلوكين-1F7B الناضج بمستقبل IL-18 ولكنه لا يحفز إنتاج إنترفيرون غاما". سيتوكين . 18 (2): 61-71 . doi : 10.1006/cyto.2002.0873 . PMID 12096920 .  
  47. ↑ "IL37 إنترلوكين 37 [ الإنسان العاقل ] - جين - المركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية" . www.ncbi.nlm.nih.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 أغسطس 2019 .
  48. ↑ "IL1F10 إنترلوكين 1 عضو 10 من عائلة [ الإنسان العاقل ] - جين - المركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية" . www.ncbi.nlm.nih.gov . تاريخ الاسترجاع: 31 أغسطس 2019 .
  49. ↑ بن ساسون إس زد، هو لي جيه، كويل جيه، كوشيتو إس، راتنر إم، شابيرا آي، وآخرون (أبريل 2009). "يعمل الإنترلوكين-1 مباشرةً على خلايا CD4 التائية لتعزيز تكاثرها وتمايزها المُحفَّز بالمستضد" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (17): 7119-24 . Bibcode : 2009PNAS..106.7119B . doi : 10.1073/pnas.0902745106 . PMC 2678417. PMID 19359475 .   
  50. ↑ مويناغ، ب. ن. (سبتمبر 2005). "مسار إشارات الإنترلوكين-1 في الخلايا النجمية: عامل رئيسي في التهاب الدماغ" . مجلة التشريح . 207 (3): 265-269 . doi : 10.1111/j.1469-7580.2005.00445.x . PMC 1571539. PMID 16185251 .  
  51. هوفمان إف إم ، فون هانوير آر آي، ديناريلو سي إيه، ميزل إس بي، هينتون دي، ميريل جيه إي (مايو 1986). " تحديد جزيئات تنظيم المناعة ومستقبلات إنترلوكين 2 في دماغ مرضى التصلب المتعدد" . مجلة علم المناعة . 136 (9): 3239-45 . doi : 10.4049/jimmunol.136.9.3239 . PMID 3082983. S2CID 39751767 .  
  52. ↑ تشو هـ، وانغ ز، يو ج، يانغ إكس، هي ف، ليو ز، تشي ف، تشين إكس، رين هـ، هونغ م، وانغ ج (مارس 2019). "دور وآليات السيتوكينات في إصابة الدماغ الثانوية بعد النزف الدماغي". بروغ . نيوروبيول . 178 101610. doi : 10.1016/j.pneurobio.2019.03.003 . PMID 30923023. S2CID 85495400 .  
  53. ↑ دورايس سي، مونيوز إكس، بونيت سي، غارسيا إن، فينسيسلا إيه، كارنيرو إف، وآخرون . (سبتمبر 2014). "تساهم المتغيرات الجينية في منطقة جين IL1A في قابلية الإصابة بسرطان المعدة من النوع المعوي لدى السكان الأوروبيين". المجلة الدولية للسرطان . 135 (6): 1343-1355 . doi : 10.1002/ijc.28776 . PMID 24615437. S2CID 667280 .   
  54. ↑ تيمز إيه إي، كرين إيه إم، سيمز إيه إم، كورديل إتش جيه، برادبري إل إيه، أبوت إيه، وآخرون . (أكتوبر 2004). "تحتوي مجموعة جينات الإنترلوكين 1 على موقع جيني رئيسي للاستعداد للإصابة بالتهاب الفقار اللاصق" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 75 (4): 587-95 . doi : 10.1086/424695 . PMC 1182046. PMID 15309690 .   
  55. ↑ ليو ن، لي إكس، ليو سي، تشاو واي، تسوي بي، نينغ جي (أبريل 2010). "ارتباط تعدد أشكال إنترلوكين-1 ألفا وإنترلوكين-1 بيتا بخطر الإصابة بداء غريفز في دراسة حالة-مراقبة وتحليل تجميعي". علم المناعة البشرية . 71 (4): 397-401 . doi : 10.1016/j.humimm.2010.01.023 . PMID 20116409 . 
  56. ↑ "أناكينرا" . قاعدة بيانات الأدوية، الإصدار 4.1 . مؤرشفة من الأصل بتاريخ 29 يناير 2014. تم الاطلاع عليها بتاريخ 29 يناير 2014 .