فيروس قهقري داخلي المنشأ

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة
مخطط شجري لأنواع مختلفة من الفيروسات القهقرية الداخلية

الفيروسات القهقرية الداخلية ( ERVs ) هي عناصر فيروسية داخلية في الجينوم تشبه إلى حد كبير الفيروسات القهقرية ويمكن اشتقاقها منها . وهي وفيرة في جينومات الفقاريات الفكية ، وتشكل ما يصل إلى 5-8% من الجينوم البشري (تقديرات دنيا تبلغ 3%). [ 1 ] [ 2 ]

تُعدّ العناصر الفيروسية الداخلية (ERVs) تسلسلات فيروسية أولية تُورَث عموديًا ، وهي تُشكّل فئة فرعية من نوع من الجينات يُسمى العناصر المتحركة (transposons )، والتي يُمكن تغليفها ونقلها داخل الجينوم لتؤدي دورًا حيويًا في التعبير الجيني وتنظيمه . [ 3 ] [ 4 ] مع ذلك، تفتقر العناصر الفيروسية الداخلية (ERVs) إلى معظم وظائف العناصر المتحركة، وعادةً ما تكون غير مُعدية، وغالبًا ما تكون بقايا جينومية معيبة من دورة تضاعف الفيروسات القهقرية. [ 5 ] [ 6 ] وتُصنّف كعناصر فيروسية أولية جرثومية نظرًا لاندماجها ونسخها العكسي في الجينوم النووي للخلية المضيفة.

اقترح الباحثون أن الفيروسات القهقرية تطورت من نوع من العناصر المتحركة يُسمى العنصر المتحرك الرجعي ، وهو عنصر من الفئة الأولى؛ [ 7 ] يمكن لهذه الجينات أن تتحور، وبدلاً من الانتقال إلى موقع آخر في الجينوم، يمكن أن تصبح خارجية أو ممرضة. هذا يعني أنه ليس بالضرورة أن تكون جميع الفيروسات القهقرية الداخلية قد نشأت كإدخال بواسطة فيروس قهقري، ولكن قد يكون بعضها مصدرًا للمعلومات الوراثية في الفيروسات القهقرية التي تشبهها. [ 8 ] عندما يحدث اندماج الحمض النووي الفيروسي في الخلايا الجنسية، يمكن أن يؤدي ذلك إلى ظهور فيروس قهقري داخلي، والذي يمكن أن يستقر لاحقًا في الموروث الجيني للمجموعة المضيفة. [ 1 ] [ 9 ]

تشكيل

تتضمن دورة تكاثر الفيروسات القهقرية إدخال نسخة من الحمض النووي الفيروسي في الجينوم النووي للخلية المضيفة . تصيب معظم الفيروسات القهقرية الخلايا الجسدية ، ولكن قد تحدث أحيانًا إصابة الخلايا الجنسية (الخلايا المنتجة للبويضات والحيوانات المنوية). وفي حالات نادرة، قد يحدث اندماج الفيروس القهقري في خلية جنسية تتطور لاحقًا إلى كائن حي قابل للحياة. يحمل هذا الكائن الحي جينوم الفيروس القهقري المُدخل كجزء لا يتجزأ من جينومه - وهو فيروس قهقري داخلي المنشأ (ERV) قد يرثه نسله كأليل جديد. وقد استمرت العديد من الفيروسات القهقرية الداخلية المنشأ في جينوم مضيفيها لملايين السنين. ومع ذلك، اكتسب معظمها طفرات مُعطِّلة أثناء تضاعف الحمض النووي للمضيف ، ولم تعد قادرة على إنتاج الفيروس. يمكن أيضًا استئصال الفيروسات القهقرية الداخلية جزئيًا من الجينوم من خلال عملية تُعرف باسم الحذف التأشيب، حيث يؤدي إعادة التركيب بين التسلسلات المتطابقة التي تحيط بالفيروسات القهقرية المدمجة حديثًا إلى حذف المناطق الداخلية المشفرة للبروتين في الجينوم الفيروسي.

يتكون الجينوم العام للفيروسات القهقرية من ثلاثة جينات حيوية لغزو الفيروس، وتكاثره، وهروبه، وانتشاره. هذه الجينات الثلاثة هي: gag (الذي يشفر البروتينات البنيوية للنواة الفيروسية ) ، وpol (الذي يشفر إنزيم النسخ العكسي ، وإنزيم الإدماج ، وإنزيم البروتياز )، وenv (الذي يشفر بروتينات الغلاف الخارجي للفيروس). تُشفَّر هذه البروتينات الفيروسية على شكل بروتينات متعددة . ولإتمام دورة حياتها، تعتمد الفيروسات القهقرية بشكل كبير على آليات الخلية المضيفة. يقوم إنزيم البروتياز بتحليل الروابط الببتيدية للبروتينات الفيروسية المتعددة، مما يجعل البروتينات المنفصلة وظيفية. يعمل إنزيم النسخ العكسي على تخليق الحمض النووي الفيروسي من الحمض النووي الريبي الفيروسي في سيتوبلازم الخلية المضيفة قبل دخوله النواة. يوجه إنزيم الإدماج عملية دمج الحمض النووي الفيروسي في جينوم الخلية المضيفة. [ 9 ] [ 10 ]

بمرور الوقت، لا يكتسب جينوم الفيروسات القهقرية الداخلية (ERVs) طفرات نقطية فحسب ، بل يخضع أيضًا لإعادة ترتيب وتكوين مع فيروسات ERVs أخرى. [ 11 ] وتصبح الفيروسات القهقرية الداخلية ذات التسلسل المتدهور للغلاف أكثر عرضة للانتشار. [ 12 ]

دور في التطور الجينومي

رسم تخطيطي يوضح اندماج الحمض النووي الفيروسي في جينوم المضيف

يمكن للفيروسات القهقرية الداخلية أن تلعب دورًا فعالًا في تشكيل الجينومات. ركزت معظم الدراسات في هذا المجال على جينومات البشر والرئيسيات العليا، ولكن دُرست أيضًا فقاريات أخرى، مثل الفئران والأغنام، بتعمق. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] غالبًا ما تعمل تسلسلات التكرار الطرفي الطويل ( LTR ) التي تُحيط بجينومات الفيروسات القهقرية الداخلية كمحفزات ومعززات بديلة ، وغالبًا ما تُساهم في النسخ الجيني من خلال إنتاج متغيرات خاصة بالأنسجة. بالإضافة إلى ذلك، تم توظيف بروتينات الفيروسات القهقرية نفسها لأداء وظائف جديدة في الخلية المضيفة، لا سيما في التكاثر والنمو. كما ساهمت إعادة التركيب بين تسلسلات الفيروسات القهقرية المتماثلة في إعادة ترتيب الجينات وتوليد التباين الجيني. علاوة على ذلك، في حالة التأثيرات المُحتملة المُضادة لتسلسلات الفيروسات القهقرية، تطورت جينات كابحة بالتزامن معها لمكافحتها.

حوالي 90% من الفيروسات القهقرية الداخلية هي عبارة عن تكرارات طرفية طويلة منفردة (LTRs)، تفتقر إلى جميع الأطر المفتوحة للقراءة (ORFs). وقد ثبت أن التكرارات الطرفية الطويلة المنفردة، وتلك المرتبطة بتسلسلات فيروسية قهقرية كاملة، تعمل كعناصر نسخ على جينات العائل. ويتمثل نطاق عملها بشكل رئيسي في إدخالها في المناطق غير المترجمة 5' (UTRs) لجينات ترميز البروتين؛ ومع ذلك، فقد لوحظ أنها تؤثر على جينات تبعد عنها مسافة تصل إلى 70-100 كيلوبايت . [ 13 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] يتم إدخال غالبية هذه العناصر في الاتجاه الموجب (من 5' إلى 3') لجيناتها المقابلة، ولكن هناك أدلة [ 20 ] على أن التكرارات الطرفية الطويلة تعمل في الاتجاه السالب (من 3' إلى 5') وكمحفز ثنائي الاتجاه للجينات المجاورة. [ 21 ] [ 22 ] في حالات قليلة، يعمل التكرار الطرفي الطويل كمحفز رئيسي للجين.

على سبيل المثال، في البشر، يحتوي جين الأميليز ألفا 1 سي (AMY1C) على تسلسل كامل من الفيروسات القهقرية الداخلية (ERV) في منطقة المحفز الخاصة به؛ ويؤدي التكرار الطرفي الطويل (LTR) المرتبط به إلى التعبير النوعي عن إنزيم الأميليز الهاضم في اللعاب . [ 23 ] كذلك، فإن المحفز الأساسي لجين ناقل أسيل N للأحماض الأمينية إلى مرافق الإنزيم أ (BAAT)، الذي يشفر إنزيمًا أساسيًا في استقلاب الصفراء، هو من أصل LTR. [ 18 ] [ 24 ]

قد يكون إدخال عنصر ERV-9 LTR منفردًا قد أنتج إطار قراءة مفتوحًا وظيفيًا، مما أدى إلى إعادة إحياء جين GTPase المرتبط بالمناعة البشرية (IRGM). [ 25 ] كما ثبت أن إدخالات ERV تُولّد مواقع ربط بديلة إما عن طريق التكامل المباشر في الجين، كما هو الحال مع مستقبل هرمون اللبتين البشري، أو مدفوعةً بتعبير عنصر LTR في المنطقة المجاورة، كما هو الحال مع البروتين الشبيه بالفوسفوليباز A-2. [ 26 ]

في أغلب الأحيان، يعمل عنصر LTR كواحد من العديد من المحفزات البديلة، وغالبًا ما يُضفي تعبيرًا نسيجيًا خاصًا مرتبطًا بالتكاثر والنمو. في الواقع، يُعبر عن 64% من متغيرات النسخ المعروفة التي يُحفزها عنصر LTR في الأنسجة التناسلية. [ 27 ] على سبيل المثال، يُشفّر جين CYP19 إنزيم الأروماتاز ​​P450، وهو إنزيم مهم لتخليق الإستروجين، والذي يُعبر عنه عادةً في الدماغ والأعضاء التناسلية لمعظم الثدييات. [ 18 ] مع ذلك، في الرئيسيات، يُضفي متغير نسخ مُحفز بواسطة عنصر LTR التعبير على المشيمة، وهو مسؤول عن تنظيم مستويات الإستروجين أثناء الحمل. [ 18 ] علاوة على ذلك، فإن البروتين المثبط لموت الخلايا العصبية (NAIP)، المنتشر عادةً، يحتوي على عنصر LTR من عائلة ERV-P البشرية (HERV-P) يعمل كمحفز يُضفي التعبير على الخصية والبروستاتا. [ 28 ] تُنظَّم بروتينات أخرى، مثل إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز 3 ( NOS3 )، ومستقبل إنترلوكين-2 ب ( IL-2RB )، ووسيط آخر لتخليق الإستروجين، وهو HSD17B1 ، بشكل بديل بواسطة LTRs التي تُضفي التعبير المشيمي، ولكن وظائفها المحددة غير معروفة حتى الآن. [ 24 ] [ 29 ] يُعتقد أن الدرجة العالية من التعبير التناسلي هي أثر جانبي لطريقة إدخالها داخليًا؛ ومع ذلك، قد يعود ذلك أيضًا إلى نقص مثيلة الحمض النووي في الأنسجة الجرثومية. [ 24 ]

من الأمثلة على استغلال الفيروسات القهقرية الداخلية (ERV) للآليات الخلوية، جين p53 ، وهو جين كابت للأورام (TSG). يؤدي تلف الحمض النووي والإجهاد الخلوي إلى تنشيط مسار p53، مما ينتج عنه موت الخلايا المبرمج. باستخدام تقنية الترسيب المناعي للكروماتين مع التسلسل، وُجد أن 30% من مواقع ارتباط p53 تقع ضمن نسخ من عدد قليل من عائلات الفيروسات القهقرية الداخلية الخاصة بالرئيسيات. أشارت دراسة إلى أن هذا يفيد الفيروسات القهقرية لأن آلية p53 توفر تحفيزًا سريعًا للنسخ، مما يؤدي إلى خروج الحمض النووي الريبي الفيروسي من الخلية المضيفة. [ 7 ]

التثبيط (جينات أصابع الزنك)

إن إدخال عناصر الفيروسات القهقرية الداخلية (ERVs) أو عناصرها في المناطق الجينية للحمض النووي للمضيف، أو الإفراط في التعبير عن متغيراتها النسخية، ينطوي على احتمالية أكبر بكثير لإحداث آثار ضارة مقارنةً بالآثار الإيجابية. وقد أدى ظهورها في الجينوم إلى خلق ديناميكية تطورية مشتركة ساهمت في تكاثر وتوسع جينات الكابتة. ويتمثل المثال الأوضح على ذلك في التكاثر السريع والانتشار الواسع لجينات الزنك-فينجر المتتالية في جينومات الثدييات. [ 30 ]

توجد جينات الزنك-فينجر، وخاصة تلك التي تحتوي على نطاق KRAB (صندوق كروبل المرتبط) ، بأعداد كبيرة في جينومات الفقاريات، وتقتصر وظائفها على أدوار النسخ. [ 30 ] ومع ذلك، فقد ثبت في الثدييات أن تنوع هذه الجينات كان نتيجة لتكرارات وتثبيتات متعددة استجابةً لتسلسلات فيروسية رجعية جديدة أو نسخها الداخلية لكبح نسخها. [ 19 ]

كبت (الأنماط المناعية الفردية)

يُمكن أن يُؤدي إدخال العناصر الفيروسية الداخلية (ERVs) وتسلسلاتها الطرفية الطويلة (LTRs) إلى إعادة ترتيب الكروموسومات نتيجةً لإعادة التركيب بين التسلسلات الفيروسية في المواقع بين الكروموسومات. وقد ثبت أن عمليات إعادة الترتيب هذه تُحفز تضاعف الجينات وحذفها، مما يُساهم بشكل كبير في مرونة الجينوم ويُغير بشكل جذري ديناميكية وظيفة الجينات. [ 31 ] علاوة على ذلك، تنتشر العناصر الفيروسية الداخلية بشكل عام في عائلات الجينات سريعة التطور والخاصة بالثدييات، والتي ترتبط وظيفتها بشكل كبير بالاستجابة للإجهاد والمؤثرات الخارجية. [ 18 ] وعلى وجه الخصوص، تتميز جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من الفئتين الأولى والثانية لدى الإنسان بكثافة عالية من عناصر HERV مقارنةً بعائلات الجينات الأخرى متعددة المواقع. [ 26 ]

لقد ثبت أن الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs) تساهم في تكوين كتل مكررة بشكل واسع تشكل عائلة جينات مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) من الفئة الأولى. [ 32 ] وبشكل أكثر تحديدًا، تشغل هذه الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs) بشكل أساسي مناطق داخل وبين نقاط انقطاع هذه الكتل، مما يشير إلى أن أحداث التكرار والحذف الكبيرة، المرتبطة عادةً بالعبور غير المتكافئ، سهّلت تكوينها. [ 33 ] يعمل تكوين هذه الكتل، الموروثة كأنماط مناعية، كتعدد أشكال وقائي ضد مجموعة واسعة من المستضدات، مما قد يكون منح البشر ميزة على الرئيسيات الأخرى. [ 32 ]

المشيمة

إنّ أفضل مثال موثق لتعبير البروتينات المشيمية لا ينشأ من جين مضيف مُحفَّز بديلًا، بل من استغلال كامل لبروتين فيروسي قهقري. وقد كان لبروتينات الغلاف الفيروسي القهقري المُدمجة، التي تلعب دورًا في دخول الفيروس إلى الخلية المضيفة، تأثيرٌ هام على نمو مشيمة الثدييات . في الثدييات، تُعدّ بروتينات الغلاف السليمة، المسماة بالسنسيتينات، مسؤولة عن تكوين ووظيفة الخلايا المغذية المتعددة النوى . [ 15 ] هذه الخلايا متعددة النوى مسؤولة بشكل أساسي عن الحفاظ على تبادل المغذيات وفصل الجنين عن الجهاز المناعي للأم. [ 15 ] وقد اقتُرح أن اختيار هذه البروتينات وتثبيتها لهذه الوظيفة قد لعب دورًا حاسمًا في تطور الولادة الحية . [ 34 ]

يُعتقد أن خاصية كون المشيمة أعضاءً متميزة تطوريًا بين الأنواع المختلفة ناتجة عن استغلال مُحسِّنات الفيروسات القهقرية الداخلية. وتدعم الطفرات التنظيمية، بدلًا من الطفرات في الجينات التي تُشفِّر الهرمونات وعوامل النمو ، التطور المعروف لشكل المشيمة، لا سيما وأن غالبية جينات الهرمونات وعوامل النمو تُعبَّر استجابةً للحمل، وليس أثناء نمو المشيمة. [ 35 ]

درس الباحثون البيئة التنظيمية لتطور المشيمة بين الجرذ والفأر، وهما نوعان وثيقا الصلة. تم ذلك من خلال تحديد جميع العناصر التنظيمية للخلايا الجذعية للأرومة المغذية في الجرذ ومقارنتها بنظائرها في الفئران. تمت ملاحظة الخلايا الجذعية للأرومة المغذية لأنها تعكس الخلايا الأولية التي تتطور في مشيمة الجنين. وبغض النظر عن أوجه التشابه الملموسة، كانت مناطق المحفزات والمثبطات في الغالب خاصة بكل نوع. ومع ذلك، فقد حُفظت معظم تسلسلات المحفزات بين الفأر والجرذ. وفي ختام دراستهم، اقترح الباحثون أن الفيروسات القهقرية الداخلية تؤثر على تطور المشيمة الخاص بكل نوع من خلال التوسط في نمو المشيمة، وكبت المناعة ، واندماج الخلايا . [ 35 ]

دورها في المرض

معظم عناصر الفيروسات القهقرية الداخلية (ERVs) الموجودة في جينومات الفقاريات قديمة، معطلة بفعل الطفرات، ومستقرة جينيًا في أنواعها المضيفة. لهذه الأسباب، من المستبعد جدًا أن يكون لها تأثيرات سلبية على مضيفيها إلا في ظروف استثنائية. مع ذلك، يتضح من الدراسات التي أُجريت على الطيور وأنواع الثدييات غير البشرية، بما في ذلك الفئران والقطط والكوالا ، أن عناصر الفيروسات القهقرية الداخلية الأحدث (أي التي اندمجت مؤخرًا) قد ترتبط بالأمراض. [ 36 ] يرتبط عدد عناصر الفيروسات القهقرية الداخلية النشطة في جينوم الثدييات عكسيًا بحجم أجسامها، مما يشير إلى مساهمة في مفارقة بيتو من خلال التسبب في السرطان. [ 37 ] دفع هذا الباحثين إلى اقتراح دور لعناصر الفيروسات القهقرية الداخلية في العديد من أشكال السرطان البشري وأمراض المناعة الذاتية ، على الرغم من عدم وجود أدلة قاطعة. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

الاضطرابات العصبية

يُعتقد أن الفيروسات القهقرية الداخلية (ERVs) تلعب دورًا في التصلب المتعدد (MS) لدى البشر. وقد أُبلغ عن وجود ارتباط محدد بين التصلب المتعدد وجين ERVWE1 ، أو ما يُعرف بجين "السينسيتين"، المُشتق من إدخال ERV، بالإضافة إلى وجود فيروس قهقري مرتبط بالتصلب المتعدد (MSRV) لدى مرضى التصلب المتعدد. [ 42 ] [ 43 ] كما رُبطت الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs) بالتصلب الجانبي الضموري ( ALS ) [ 44 ] والإدمان. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

في عام ٢٠٠٤، أفادت التقارير بوجود أجسام مضادة للفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs) بتردد أعلى في مصل مرضى الفصام . بالإضافة إلى ذلك، احتوى السائل النخاعي الشوكي لمرضى الفصام حديثي التشخيص على مستويات من مؤشر الفيروسات القهقرية، وهو إنزيم النسخ العكسي ، أعلى بأربع مرات من مستوياته لدى الأفراد الأصحاء. [ ٤٨ ] ويواصل الباحثون دراسة وجود صلة محتملة بين الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية والفصام، مع احتمال إضافي يتمثل في أن عدوى محفزة قد تؤدي إلى الإصابة بالفصام . [ ٤٩ ]

المناعة

وُجد أن الفيروسات القهقرية الداخلية (ERVs) مرتبطة بالأمراض ليس فقط من خلال علاقاتها المسببة للمرض، بل أيضًا من خلال المناعة. من المرجح أن يرتبط تواتر هذه الفيروسات في التكرارات الطرفية الطويلة (LTRs) بتكيفات فيروسية للاستفادة من مسارات الإشارات المناعية التي تعزز نسخ الفيروس وتكاثره. وقد بحثت دراسة أُجريت عام 2016 فائدة دمج الحمض النووي الفيروسي القديم في الخلية المضيفة من خلال شبكات تنظيم الجينات التي تحفزها الإنترفيرونات ، وهي فرع من المناعة الفطرية. [ 50 ] تُعد هذه السيتوكينات أول من يستجيب للعدوى الفيروسية، كما أنها مهمة في المراقبة المناعية للخلايا الخبيثة. [ 51 ] من المتوقع أن تعمل الفيروسات القهقرية الداخلية كعناصر تنظيمية سيسية، ولكن لا يزال الكثير من عواقبها التكيفية على بعض الوظائف الفسيولوجية غير معروف. وتوجد بيانات تدعم الدور العام لهذه الفيروسات في تنظيم استجابة الإنترفيرون البشري (IFN)، وتحديدًا إنترفيرون غاما (IFN-G). على سبيل المثال، وُجد أن الجينات المحفزة بالإنترفيرون غنية بشكل كبير بالعناصر الفيروسية الداخلية المرتبطة بمحول الإشارة ومنشط النسخ 1 (STAT1) و/أو عامل تنظيم الإنترفيرون (IRF1) في البلاعم CD14+ . [ 1 ]

تؤدي الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs) أدوارًا متنوعة في تشكيل استجابة المناعة الفطرية لدى الإنسان ، حيث تعمل بعض تسلسلاتها على تنشيط الجهاز المناعي، بينما تعمل تسلسلات أخرى على تثبيطه. وقد توفر هذه الفيروسات حماية من العدوى الفيروسية القهقرية الخارجية: إذ يمكن للنسخ الشبيهة بالفيروسات تنشيط مستقبلات التعرف على الأنماط ، ويمكن للبروتينات أن تتداخل مع الفيروسات القهقرية النشطة. وقد تبين أن بروتين gag من HERV-K(HML2) يختلط مع بروتين Gag الخاص بفيروس نقص المناعة البشرية، مما يعيق تكوين غلاف فيروس نقص المناعة البشرية. [ 52 ]

تنظيم الجينات

طُرحت فكرة أخرى مفادها أن العناصر الفيروسية الداخلية المنشأ (ERVs) من نفس العائلة تلعب دورًا في استقطاب جينات متعددة إلى نفس شبكة التنظيم. وقد وُجد أن MER41 يوفر تعزيزًا تنظيميًا إضافيًا للجينات الموجودة بالقرب من مواقع ارتباط STAT1. [ 1 ]

دوره في الطب

فيروسات قهرية داخلية المنشأ في الخنازير

For humans, porcine endogenous retroviruses (PERVs) pose a concern when using porcine tissues and organs in xenotransplantation, the transplanting of living cells, tissues, and organs from an organism of one species to an organism of different species. Although pigs are generally the most suitable donors to treat human organ diseases due to practical, financial, safety, and ethical reasons,[50] PERVs previously could not be removed from pigs, due to their viral ability to integrate into the host genome and pass onto host offspring. This changed in 2017 when one lab, using CRISPR-Cas9, removed all 62 retroviruses from the pig genome.[53] The consequences of cross-species transmission remain unexplored and have dangerous potential.[54]

Researchers have indicated that infection of human tissues by PERVs is very possible, especially in immunosuppressed individuals. An immunosuppressed condition could potentially permit a more rapid and tenacious replication of viral DNA, and would later have less difficulty adapting to human-to-human transmission. Although known infectious pathogens present in the donor organ/tissue can be eliminated by breeding pathogen-free herds, unknown retroviruses can be present in the donor. These retroviruses are often latent and asymptomatic in the donor, but can become active in the recipient. Some examples of endogenous viruses that can infect and multiply in human cells are from baboons (BaEV), cats (RD114), and mice.[50]

There are three different classes of PERVs, PERV-A, PERV-B, and PERV-C. PERV-A and PERV-B are polytropic and can infect human cells in vitro, while PERV-C is ecotropic and does not replicate on human cells. The major differences between the classes is in the receptor binding domain of the env protein and the LTRs that influence the replication of each class. PERV-A and PERV-B display LTRs that have repeats in the U3 region. However, PERV-A and PERV-C show repeatless LTRs. Researchers found that PERVs in culture actively adapted to the repeat structure of their LTR in order to match the best replication performance a host cell could perform. At the end of their study, researchers concluded that repeatless PERV LTR evolved from the repeat-harboring LTR. This was likely to have occurred from insertional mutation and was proven through use of data on LTR and env/Env. It is thought that the generation of repeatless LTRs could be reflective of an adaptation process of the virus, changing from an exogenous to an endogenous lifestyle.[55]

A clinical trial study performed in 1999 sampled 160 patients who were treated with different living pig tissues and observed no evidence of a persistent PERV infection in 97% of the patients from whom a sufficient amount of DNA was available to PCR for amplification of PERV sequences. This study stated found that retrospective studies are limited to finding the true incidence of infection or associated clinical symptoms. It suggested using closely monitored prospective trials which would provide a more complete and detailed evaluation of the possible cross-species PERV transmission and a comparison of the PERV.[56]

Human endogenous retroviruses

HERVs comprise a significant part of the human genome, with approximately 98,000 ERV elements and fragments making up 5–8%.[1] According to a study published in 2005, no HERVs capable of replication had been identified; all appeared to be defective, containing major deletions or nonsense mutations (not true for HERV-K). This is because most HERVs are merely traces of original viruses, having first integrated millions of years ago. An analysis of HERV integrations is ongoing as part of the 100,000 Genomes Project.[57]

A 2023 study found HERV can become awakened from dormant states and contribute to aging which could be blocked by neutralizing antibodies.[58][59]

HERVs were originally discovered when human genomic libraries were screened under low-stringency conditions using either probes from animal retroviruses or by using oligonucleotides with similarity to virus sequences.[1]

Classification

تُصنَّف الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs) بناءً على تشابهها مع الفيروسات القهقرية الحيوانية. تتشابه العائلات المنتمية إلى الفئة الأولى في تسلسلها مع فيروسات غاما القهقرية (النوع C) وإبسيلون القهقرية (النوع E) لدى الثدييات. وتُظهر العائلات المنتمية إلى الفئة الثانية تشابهًا مع فيروسات بيتا القهقرية (النوع B) ودلتا القهقرية (النوع D) لدى الثدييات. أما العائلات المنتمية إلى الفئة الثالثة فتتشابه مع الفيروسات الرغوية . بالنسبة لجميع الفئات، إذا ظهرت أوجه تشابه محفوظة جيدًا في جينات gag و pol و env ، فإنها تُجمَّع في عائلة فائقة . وهناك المزيد من عائلات الفئة الأولى المعروفة. [ 1 ] [ 11 ] تُسمى العائلات نفسها بطريقة أقل توحيدًا، مع مزيج من التسميات القائمة على فيروس قهقري خارجي، أو الحمض النووي الريبوزي الناقل الأولي ( HERV-W ، HERV-K )، أو جين مجاور (HERV-ADP)، أو رقم المستنسخ (HERV-S71)، أو نمط حمض أميني معين (HERV-FRD). ويهدف نظام التسمية المقترح إلى توحيد المعايير التي قد تكون غير متجانسة في بعض الأحيان. [ 6 ]

أصل

في مرحلة ما من مراحل التطور البشري، اندمجت أسلاف خارجية للفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERV) في الخلايا الجرثومية، ثم تضاعفت مع جينات المضيف مستخدمةً آلياته الخلوية ومستغلةً إياها. وبسبب بنيتها الجينومية المميزة، خضعت هذه الفيروسات لعدة دورات من التضخيم والانتقال، مما أدى إلى انتشار أوسع للحمض النووي الفيروسي القهقري. [ 1 ]

مع ذلك، ظلت عائلة واحدة من الفيروسات نشطة منذ انفصال الإنسان عن الشمبانزي . تُعرف هذه العائلة باسم HERV-K (HML2)، وتشكل أقل من 1% من عناصر HERV، لكنها من أكثرها دراسة. وتشير الدلائل إلى أنها كانت نشطة حتى في مئات آلاف السنين الماضية، على سبيل المثال، يحمل بعض الأفراد من البشر نسخًا من HML2 أكثر من غيرهم. [ 60 ]

تقليديًا، تُحسب أعمار الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs) باستخدام تقنية تحديد العمر عبر تكرار الطرف الطويل المتكرر (LTR) ، والتي تعتمد على مقارنة طرفي LTR 5' و3' للفيروس. إلا أن هذه الطريقة لا تُناسب إلا الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية كاملة الطول. أما الطريقة الحديثة، المسماة تحديد العمر المقطعي [ 61 ] ، فتستخدم الاختلافات ضمن تكرار LTR واحد لتقدير أعمار مواقع إدخال الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية. وتُعد هذه الطريقة أكثر دقة في تقدير أعمار هذه الفيروسات، ويمكن استخدامها لأي موقع إدخال. وقد استُخدم تحديد العمر المقطعي للإشارة إلى أن اثنين من أعضاء HERV-K (HML2)، وهما HERV-K106 وHERV-K116، كانا نشطين خلال الـ 800,000 سنة الماضية، وأن HERV-K106 ربما يكون قد أصاب البشر المعاصرين قبل 150,000 سنة. [ 62 ] مع ذلك، فإن غياب أعضاء معدية معروفة من عائلة HERV-K (HML2)، وعدم وجود عناصر ذات قدرة ترميز كاملة ضمن تسلسل الجينوم البشري المنشور، يوحي للبعض بأن هذه العائلة أقل نشاطًا في الوقت الراهن. في عامي 2006 و2007، أعاد باحثون يعملون بشكل مستقل في فرنسا والولايات المتحدة الأمريكية إنشاء نسخ وظيفية من HERV-K (HML2). [ 63 ] [ 64 ]

التعبير عن بروتينات HERV

يُنتج التعبير عن HERV-K، وهي عائلة نشطة بيولوجيًا من HERV، بروتينات موجودة في المشيمة. علاوة على ذلك، يُنتج التعبير عن جينات الغلاف لـ HERV-W ( ERVW-1 ، مؤرشف في 19 سبتمبر 2013 على Wayback Machine ) و HERV-FRD ( ERVFRD-1 ، مؤرشف في 26 أكتوبر 2012 على Wayback Machine ) بروتينات سينسيتين، وهي مهمة لتكوين طبقة خلايا الأرومة المغذية المتعددة النوى أثناء تكوين المشيمة عن طريق تحفيز اندماج الخلايا. [ 65 ] تُقرّ لجنة تسمية الجينات البشرية (HGNC) رموز الجينات لـ ERVs البشرية المنسوخة. [ 66 ]

التأثير الوظيفي

يُعدّ MER41.AIM2 عنصرًا فيروسيًا داخليًا بشريًا (HERV) يُنظّم نسخ جين AIM2 (المفقود في الورم الميلانيني 2)، الذي يُشفّر مُستشعرًا للحمض النووي السيتوبلازمي الغريب. يعمل هذا العنصر كموقع ارتباط لجين AIM2، مما يعني أنه ضروري لنسخ هذا الجين. وقد أثبت الباحثون ذلك من خلال حذف MER41.AIM2 في خلايا هيلا باستخدام تقنية CRISPR/Cas9، مما أدى إلى انعدام مستوى نسخ جين AIM2 في خلايا هيلا المُعدّلة. أما الخلايا الضابطة، التي لا تزال تحتوي على عنصر MER41.AIM2 الفيروسي الداخلي البشري، فقد لوحظت فيها مستويات طبيعية من نسخ جين AIM2. وفيما يتعلق بالمناعة، خلص الباحثون إلى أن MER41.AIM2 ضروري للاستجابة الالتهابية للعدوى. [ 67 ]

التنشيط بواسطة الفيروسات الخارجية

تشير أدلة كثيرة إلى أن الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs) يمكن إعادة تنشيطها عن طريق العدوى الفيروسية، مثل:

أظهرت العديد من الدراسات قدرة فيروس إبشتاين-بار (EBV) على تنشيط التعبير عن بروتين الغلاف الفيروسي HERV-K18 غير النشط عادةً، وذلك من خلال التفاعل مع الخلايا البائية غير النشطة عبر مستقبل CD21 . وكشفت دراسات أخرى أن آلية التنشيط تعتمد على التعبير عن مُنشِّط الجينات المتأخرة الرئيسي لفيروس إبشتاين-بار، وهو EBNA-2 . وقد اكتملت الصورة بتحليل معمق، حيث تم تحديد بروتين الغشاء الكامن لفيروس إبشتاين-بار، LMP-2A ، كمرشح قوي لتنشيط HERV-K18. كما ورد أن HERV-K18 يمتلك نشاطًا كمستضد فائق (أي تنشيط الخلايا التائية والبائية متعددة النسائل بغض النظر عن خصوصية مستقبل المستضد الخاص بها). [ 69 ]

كما ثبت أن ارتباط بروتين gp350 الخاص بفيروس إبشتاين-بار (EBV) في المختبر يُحفز تنشيط غلاف فيروس التهاب المفاصل الروماتويدي (MSRV) وبروتين سينسيتين-1 في الخلايا البائية، والخلايا الوحيدة، والبلعميات، والخلايا النجمية - وهي خلايا تُشارك في إمراضية التصلب المتعدد . [ 70 ] ويبدو أن الخلايا الوحيدة، وخاصةً بعد تمايزها إلى بلعميات، هي الأكثر استجابةً لبروتين gp350 الخاص بفيروس إبشتاين-بار، حيث تُظهر مستويات أعلى من غلاف فيروس التهاب المفاصل الروماتويدي البشري البشري من النوع W (HERV-W ) مقارنةً بالخلايا البائية. وتتفق هذه النتيجة مع دراسة أخرى أظهرت أنه خلال داء كثرة الوحيدات العدوائي، يُحفز فيروس إبشتاين-بار أقوى تنشيط لتعبير فيروس التهاب المفاصل الروماتويدي البشري من النوع W/MSRV في الخلايا الوحيدة مقارنةً بأنواع خلايا الدم الأخرى. [ 71 ]

الاستجابة المناعية للفيروسات القهقرية الداخلية البشرية

على الرغم من اندماجها في جينومات الفقاريات لملايين السنين، تمثل الفيروسات الداخلية المنشأ (ERVs) مرحلة وسيطة بين الفيروسات الخارجية وجينوم المضيف؛ ويُعتقد أن التسامح المناعي تجاه البروتينات والببتيدات المشتقة من الفيروسات الداخلية المنشأ (HERVs) غير كامل بسبب إسكات HERVs اللاجيني في الغدة الزعترية ونخاع العظم، مما يمنع حذف جميع الخلايا التائية والبائية النوعية لـ HERVs. [ 72 ] ودليلًا على ذلك، أدى تحصين الرئيسيات غير البشرية بمستضدات مشتقة من ERVs إلى استجابة قوية للخلايا التائية السامة متعددة الوظائف ، بالإضافة إلى مستويات عالية من الأجسام المضادة. ووفقًا للدراسات التطورية، من بين 30 عائلة من HERVs الموجودة في الجينوم البشري، تُعد عناصر HERV-K (HML-2)، التي اندمجت مؤخرًا، أكثر الأشكال سلامة ونشاطًا بيولوجيًا. [ 69 ] تم اكتشاف أن HERV-K env وHERV-H env ، اللذين يُعتبران فئة جديدة من المستضدات المرتبطة بالأورام، يعززان استجابات الخلايا التائية السامة القوية لدى المرضى المصابين بأنواع مختلفة من السرطانات. [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] .

على مستوى الاستشعار المناعي الفطري للأحماض النووية، الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة ( ssRNA ) والحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة

يتم التعرف على الحمض النووي الريبي المزدوج ( dsRNA ) المشتق من الفيروسات القهقرية الداخلية بواسطة مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs).

يمكن استشعار جزيئات الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة (ssRNAs) بواسطة مستقبلات تول-لايك TLR-7 و TLR-8 ، مما يؤدي إلى إفراز إنترفيرون ألفا (IFN-α) بواسطة الخلايا المتغصنة (DCs) والخلايا البلعمية المحفزة ، وهو ما لوحظ بالنسبة لجزيئات الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة المشتقة من فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1 ). [ 75 ]

قد تكون جزيئات الحمض النووي الريبوزي المزدوجة ( dsRNAs ) من أكثر الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) قدرةً على إثارة الاستجابة المناعية، إذ لا توجد في الخلايا في حالتها الطبيعية. ويمكن التعرف على جزيئات الحمض النووي الريبوزي المزدوجة المشتقة من فيروسات HERV بواسطة مستقبلات TLR-3 و RIG-I و MDA5 ؛ ومن المعروف أن RIG-I وMDA5 يحفزان استجابة الإنترفيرون من النوع الأول . [ 75 ] [ 76 ]

عند نسخها عكسيًا إلى الحمض النووي، يمكن استشعار الفيروسات القهقرية بواسطة مسار سينثاز أحادي فوسفات الغوانوزين الحلقي (cGAS-STING) ، مما يؤدي إلى تنشيط العامل النووي كابا بي (NF-κB) وعامل تنظيم الإنترفيرون 3 (IRF3)، واللذان بدورهما يحفزان استجابة الإنترفيرون من النوع الأول. كما يمكن استشعار الحمض النووي المزدوج بواسطة منشط عوامل تنظيم الإنترفيرون المعتمد على الحمض النووي (DAI)؛ ويمكن التعرف على هجائن الحمض النووي:الرنا بواسطة مستقبل TLR-9 [ 75 ].

يُعدّ التعرّف على الأحماض النووية عبر مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) استراتيجية فعّالة للغاية لمكافحة العدوى الفيروسية، ولكنه في الوقت نفسه يُعرّض الجسم المضيف للخطر نظرًا لاحتمالية التعرّف على الأحماض النووية الذاتية وتعزيز المناعة الذاتية . [ 75 ] ليس من المستغرب أن تكون الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs) مرتبطة بأمراض المناعة الذاتية والالتهابية المختلفة، مثل التصلب المتعدد ، والتصلب الجانبي الضموري (ALS) ، والذئبة الحمامية الجهازية (SLE) ، والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA) ، ومتلازمة شوغرن (SS) . [ 69 ]

على مستوى البروتين، ثبت وجود تفاعل مباشر بين مستقبلات TLR وبعض بروتينات HERV. على سبيل المثال، وُجد أن الوحدة السطحية لبروتين HERV-W Env (المعروف أيضًا باسم عنصر الفيروس القهقري المرتبط بالتصلب المتعدد (MSRV) env) ترتبط بمستقبل TLR4 و CD14 ، مما يحفز إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهاب، بما في ذلك IL-1β و IL-6 و TNFα . يمكن لبروتين HERV-W Env أن يحفز عملية نضج الخلايا المتغصنة البشرية ، مما يمنحها القدرة على دعم تمايز الخلايا التائية المساعدة من النوع Th1 . [ 77 ]

أظهرت الدراسات المناعية بعض الأدلة على وجود استجابات مناعية للخلايا التائية ضد الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs) لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. [ 78 ] وقد أدت فرضية أن فيروس نقص المناعة البشرية يحفز التعبير عن HERVs في الخلايا المصابة إلى اقتراح أن لقاحًا يستهدف مستضدات HERVs يمكن أن يقضي تحديدًا على الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. وتكمن الميزة المحتملة لهذا النهج الجديد في أنه، باستخدام مستضدات HERVs كعلامات بديلة للخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية، يمكنه تجاوز الصعوبة الكامنة في استهداف مستضدات فيروس نقص المناعة البشرية المتنوعة للغاية وسريعة التحور بشكل مباشر. [ 78 ]

في السرطان، يمكن أن يؤدي تنشيط تسلسلات الفيروسات القهقرية الداخلية وغيرها من العناصر القابلة للنقل إلى تحفيز مسارات المناعة الفطرية عبر آلية تُعرف باسم "المحاكاة الفيروسية". وقد ارتبط التعبير عن الحمض النووي الريبي المشتق من الفيروسات القهقرية الداخلية بتنشيط مستشعرات الحمض النووي الريبي السيتوبلازمية مثل RIG-I و MDA5 ، وإشارات الإنترفيرون، وتسلل الخلايا المناعية، وزيادة مستضدية الورم. [ 79 ] [ 80 ] ولذلك، اقتُرح تنشيط الفيروسات القهقرية الداخلية كعلامة حيوية للاستجابة للعلاج المناعي وكهدف علاجي محتمل من خلال استراتيجيات إعادة التنشيط اللاجيني.

تقنيات لتوصيف العناصر الفيروسية الداخلية

تسلسل الجينوم الكامل

مثال: تم تسلسل جينوم عزلة فيروس PERV-A-BM، وهي فيروس يصيب الخنازير المصغرة المولودة في الصين، بشكل كامل، بالإضافة إلى تسلسل جينومات سلالات وخطوط خلوية مختلفة، وذلك لفهم تنوعها الجيني وتطورها. ساعد عدد استبدالات النيوكليوتيدات الملحوظة، والموجودة بين تسلسلات الجينوم المختلفة، الباحثين على تحديد العمر التقريبي لاندماج فيروس PERV-A-BM في جينوم مضيفه، والذي وُجد أنه أقدم تطوريًا من عزلات الخنازير المولودة في أوروبا. [ 54 ]

الترسيب المناعي للكروماتين مع التسلسل (ChIP-seq)

تُستخدم هذه التقنية للكشف عن علامات الهيستون الدالة على المحفزات والمعززات، وهي مواقع ارتباط بروتينات الحمض النووي، والمناطق المثبطة، والتثليث الميثيلي. [ 35 ] وقد ثبت أن مثيلة الحمض النووي ضرورية للحفاظ على إسكات الفيروسات القهقرية الداخلية في الخلايا الجسدية للفئران، بينما تُعد علامات الهيستون ضرورية للغرض نفسه في الخلايا الجذعية الجنينية وفي المراحل المبكرة من تكوين الجنين. [ 7 ]

التطبيقات

بناء السلالات التطورية

نظرًا لأن معظم الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs) عديمة الوظيفة، ومحايدة انتقائيًا، وموجودة بكثرة في جينومات الرئيسيات، فإنها تُستخدم بسهولة كعلامات تطورية لتحليل الارتباط. ويمكن استغلالها بمقارنة تعدد أشكال مواقع الإدماج أو تسلسلات النيوكليوتيدات الفيروسية المتطورة للجينات المتماثلة. ولتقدير وقت حدوث الإدماج، استخدم الباحثون المسافات من كل شجرة تطورية لتحديد معدل التطور الجزيئي في كل موقع جيني محدد. ومن المفيد أيضًا أن الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (ERVs) موجودة بكثرة في جينومات العديد من الأنواع (مثل النباتات والحشرات والرخويات والأسماك والقوارض والحيوانات الأليفة والماشية)، ويمكن استخدام هذا النهج للإجابة على مجموعة متنوعة من الأسئلة التطورية. [ 9 ]

تحديد عمر الفيروس الأولي والنقاط الزمنية لأحداث فصل الأنواع

يتحقق ذلك من خلال مقارنة أنواع الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERV) المختلفة من فترات تطورية متباينة. فعلى سبيل المثال، أُجريت هذه الدراسة على أنواع مختلفة من أشباه البشر، بدءًا من البشر وصولًا إلى القردة العليا والقرود. ويصعب القيام بذلك مع الفيروسات القهقرية الخارجية البشرية (PERV) نظرًا لتنوعها الكبير. [ 55 ]

مزيد من البحث

التباين اللاجيني

يمكن للباحثين تحليل الجينومات فوق الجينية والنسخ الجينية الفردية لدراسة إعادة تنشيط العناصر القابلة للنقل الخاملة من خلال التحرير فوق الجيني وارتباطاتها المحتملة بالأمراض البشرية واستكشاف تفاصيل شبكات تنظيم الجينات. [ 7 ]

المشاكل المناعية لزراعة الأعضاء من الحيوانات إلى البشر

لا يُعرف الكثير عن طريقة فعالة للتغلب على الرفض الحاد للغاية (HAR)، والذي يتبع تنشيط المتممة الذي تبدأه الأجسام المضادة المتفاعلة مع الأجسام الغريبة والتي تتعرف على مستضدات غالاكتوزيل-ألفا1-3غالاتوزيل (ألفا-غال) على ظهارة المتبرع. [ 50 ]

عوامل الخطر المتعلقة بالفيروسات القهقرية الداخلية البشرية في العلاج الجيني

نظراً لقدرة الفيروسات القهقرية على إعادة التركيب فيما بينها ومع تسلسلات الحمض النووي الداخلي الأخرى، فسيكون من المفيد في العلاج الجيني استكشاف المخاطر المحتملة التي قد تسببها الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs)، إن وجدت. كما يمكن التلاعب بقدرة هذه الفيروسات القهقرية على إعادة التركيب لتحقيق التكامل الموجه للموقع عن طريق تضمين تسلسلات HERV في نواقل الفيروسات القهقرية. [ 1 ]

التعبير الجيني لـ HERV

يعتقد الباحثون أنه ينبغي مواصلة استكشاف الحمض النووي الريبوزي (RNA) والبروتينات المشفرة بواسطة جينات HERV لتحديد وظائفها المحتملة في وظائف الخلايا وفي الحالات المرضية. وستدرس هذه الأبحاث الأهمية البيولوجية للبروتينات المُصنّعة وتُحددها بشكل أعمق. [ 1 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 بيلشو ر، بيريرا ف، كاتزوراكيس أ، تالبوت ج، بيسز ج، بيرت أ، تريستيم م (أبريل 2004). "إعادة العدوى طويلة الأمد للجينوم البشري بواسطة الفيروسات القهقرية الداخلية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (14): 4894-4899 . Bibcode : 2004PNAS..101.4894B . doi : 10.1073/pnas.0307800101 . PMC 387345. PMID 15044706 .  
  2. ↑ نيلسون، ب. ن.، هولي، ب.، رودن، د.، دافاري إجتيهادي، هـ.، ريلانس، ب.، وارين، ب.، وآخرون . (أكتوبر 2004). "الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية: عناصر قابلة للانتقال ذات إمكانات؟" . علم المناعة السريري والتجريبي . 138 (1): 1-9 . doi : 10.1111/j.1365-2249.2004.02592.x . PMC 1809191. PMID 15373898 .   
  3. ↑ خودوسيفيتش ك، ليبيديف ي، سفيردلوف إي (أكتوبر 2002). " الفيروسات القهقرية الداخلية وتطور الإنسان" . علم الجينوم المقارن والوظيفي . 3 (6): 494-498 . doi : 10.1002/cfg.216 . PMC 2448423. PMID 18629260 .  
  4. ↑ كيم إف جيه، باتيني جيه إل، مانيل إن، سيتون إم (يناير 2004). "ظهور الفيروسات القهقرية الفقارية والتقاط الغلاف" . علم الفيروسات . 318 (1): 183-191 . doi : 10.1016/j.virol.2003.09.026 . PMID 14972546 . 
  5. ↑ ستوي جيه بي، بوك جيه دي (1997). "العناصر المتنقلة الرجعية، والفيروسات الرجعية الداخلية، وتطور العناصر الرجعية" . الفيروسات الرجعية . كولد سبرينغ هاربور (نيويورك): مطبعة مختبر كولد سبرينغ هاربور. ص 343. ISBN  9780879695712PMID 21433351. NBK19468 . تاريخ الاسترجاع : 22-02-2021 . 
  6. 1 2 جيفورد آر جيه، بلومبيرج جيه، كوفين جيه إم، فان إتش، هايدمان تي، ماير جيه، وآخرون . (أغسطس 2018). " تسمية مواقع الفيروسات القهقرية الداخلية (ERV)" . علم الفيروسات القهقرية . 15 (1) 59. doi : 10.1186/s12977-018-0442-1 . PMC 6114882. PMID 30153831 .   
  7. ريبولو ر، رومانيش إم تي، ماجر دي إل ( 1 يناير 2012 ). "العناصر القابلة للنقل: مصدر وفير وطبيعي للتسلسلات التنظيمية لجينات المضيف". المراجعة السنوية لعلم الوراثة . 46 ( 1 ): 21-42 . doi : 10.1146/annurev-genet-110711-155621 . PMID 22905872 . 
  8. ↑ كوتون، ج. (2001). "الفيروسات القهقرية من العناصر المتنقلة القهقرية" . علم الأحياء الجينومي . 2 (2) reports0006: 6. doi : 10.1186/gb-2001-2-2-reports0006 . يبدو أن التحول من عنصر متنقل قهقري غير فيروسي إلى فيروس قهقري قد حدث بشكل مستقل ثماني مرات على الأقل، ويمكن الآن تتبع مصدر جين الغلاف المسؤول عن القدرة على العدوى إلى فيروس في أربع من هذه الحالات على الأقل. يشير هذا إلى أنه من المحتمل أن أي عنصر متنقل قهقري ذي تكرار طرفي طويل (LTR) يمكن أن يصبح فيروسًا من خلال اكتساب جينات فيروسية موجودة.
  9. 1 2 3 جونسون، دبليو إي، وكوفين، جيه إم (أغسطس 1999). "بناء السلالات التطورية للرئيسيات من تسلسلات الفيروسات القهقرية القديمة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (18): 10254-10260 . Bibcode : 1999PNAS...9610254J . doi : 10.1073/pnas.96.18.10254 . PMC 17875. PMID 10468595 .  
  10. ↑ فوجيوارا تي، ميزوتشي ك (أغسطس 1988). "اندماج الحمض النووي الفيروسي الرجعي: بنية وسيط الاندماج". الخلية . 54 (4): 497-504 . doi : 10.1016/0092-8674(88)90071-2 . PMID 3401925. S2CID 37801365 .  
  11. 1 2 فارجيو إل، رودريغيز-تومي بي، سبيربر جو، كاديددو إم، غراندي إن، بليكستاد في، وآخرون . (يناير 2016). "تصنيف وتوصيف الفيروسات القهقرية البشرية الذاتية؛ أشكال الفسيفساء شائعة" . علم الفيروسات القهقرية . 13 7. دوى : 10.1186/s12977-015-0232-y . بمك 4724089 . بميد 26800882 .   
  12. ↑ ماجيوركينيس جي، جيفورد آر جيه، كاتزوراكيس إيه، دي رانتر جيه، بيلشو آر (مايو 2012). "الفيروسات القهقرية الداخلية الخالية من الغلاف هي عوامل انتشار جينومي فائقة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 109 (19): 7385-7390 . doi : 10.1073/pnas.1200913109 . PMC 3358877. PMID 22529376 .  
  13. 1 2 لي جيه، أكاجي كيه، هو واي، تريفيت إيه إل، هلينالوك سي جيه، سوينغ دي إيه، وآخرون . (مايو 2012). " يمكن للفيروسات القهقرية الداخلية للفئران أن تحفز إنهاء النسخ المبكر عن بُعد" . أبحاث الجينوم . 22 (5): 870-884 . doi : 10.1101/gr.130740.111 . PMC 3337433. PMID 22367191 .   
  14. ↑ سبنسر، تي إي، وبالماريني، إم (2012). "الفيروسات القهقرية الداخلية للأغنام: نظام نموذجي لفهم التكيف الفسيولوجي مع جينوم المجترات المتطور" . مجلة التكاثر والتطور . 58 (1): 33-37 . doi : 10.1262/jrd.2011-026 . PMID 22450282 . 
  15. 1 2 3 بلاك إس جي، أرنو إف، بالماريني إم، سبنسر تي إي (أكتوبر 2010). "الفيروسات القهقرية الداخلية في تمايز الأرومة المغذية وتطور المشيمة" . المجلة الأمريكية لعلم المناعة التناسلية . 64 (4): 255-264 . doi : 10.1111/j.1600-0897.2010.00860.x . PMC 4198168. PMID 20528833 .  
  16. ↑ رايان، ف. ب. (ديسمبر 2004). " الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية في الصحة والمرض: منظور تكافلي" . مجلة الجمعية الملكية للطب . 97 (12): 560-565 . doi : 10.1177/014107680409701202 . PMC 1079666. PMID 15574851 .  
  17. ↑ بي دبليو، تشو إكس، وو إم، وانغ واي، فولزيل إس، إيروغلو إيه، وآخرون . (يوليو 2010). "الوظيفة بعيدة المدى لعنصر ناقل رجعي بين الجينات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (29): 12992-12997 . Bibcode : 2010PNAS..10712992P . doi : 10.1073 / pnas.1004139107 . PMC 2919959. PMID 20615953 .   
  18. 1 2 3 4 5 فان دي لاغيمات إل إن، لاندري جيه آر، ماجر دي إل، ميدستراند بي (أكتوبر 2003). "العناصر القابلة للنقل في الثدييات تعزز التباين التنظيمي وتنوع الجينات ذات الوظائف المتخصصة". اتجاهات في علم الوراثة . 19 (10): 530-536 . doi : 10.1016/j.tig.2003.08.004 . PMID 14550626 . 
  19. 1 2 كوفالسكايا إي، بوزدين أ، جوغفادزه إي، فينوغرادوفا ت، سفيردلوف إي (مارس 2006). "تقع مواقع بدء النسخ الوظيفية للفيروسات القهقرية الداخلية البشرية من نوع LTR بين منطقتي R و U5" . علم الفيروسات . 346 (2): 373-378 . doi : 10.1016/j.virol.2005.11.007 . PMID 16337666 . 
  20. ↑ هاتا ك، أوكانو م، لي هـ، لي إي (أبريل 2002). "يتعاون Dnmt3L مع عائلة Dnmt3 من إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي DNA الجديدة لتأسيس البصمات الأمومية في الفئران". التطور . 129 (8): 1983-1993 . doi : 10.1242/dev.129.8.1983 . PMID 11934864 . 
  21. ^ Dunn CA، Romanish MT، Gutierrez LE، van de Lagemaat LN، Mager DL (فبراير 2006). “نسخ جينتين بشريتين من مروج الفيروس القهقري الداخلي ثنائي الاتجاه”. الجين . 366 (2): 335-342 . دوى : 10.1016/j.gene.2005.09.003 . بميد 16288839 . 
  22. ↑ غوغفادزه إي، ستوكاتشيفا إي، بوزدين أ، سفيردلوف إي (يونيو 2009). "تعديل النشاط النسخي الخاص بالإنسان الناتج عن إدخالات الفيروسات القهقرية الداخلية" . مجلة علم الفيروسات . 83 (12): 6098-6105 . doi : 10.1128/JVI.00123-09 . PMC 2687385. PMID 19339349 .  
  23. ↑ تينغ سي إن، روزنبرغ إم بي، سنو سي إم، سامويلسون إل سي، ميسلر إم إتش (أغسطس 1992). "التسلسلات الفيروسية الداخلية ضرورية للتعبير النسيجي المحدد لجين الأميليز اللعابي البشري" . الجينات والتطور . 6 (8): 1457-1465 . doi : 10.1101/gad.6.8.1457 . PMID 1379564 . 
  24. 1 2 3 كوهين سي جيه، لوك دبليو إم، ماجر دي إل (ديسمبر 2009). "التكرارات الطرفية الطويلة الفيروسية الداخلية كمحفزات للجينات البشرية: تقييم نقدي". جين . 448 (2): 105-114 . doi : 10.1016/j.gene.2009.06.020 . PMID 19577618 . 
  25. ↑ بيكبن سي، ماركيز بونيت تي، ألكان سي، أنتوناتشي إف، ليوجراند إم بي، فينتورا إم، وآخرون . (مارس 2009). "موت وقيامة جين IRGM البشري" . بلوس علم الوراثة . 5 (3) هـ1000403. دوى : 10.1371/journal.pgen.1000403 . بمك 2644816 . بميد 19266026 .   
  26. 1 2 جيرن ب، كوفين ج م (2008). "تأثيرات الفيروسات القهقرية على وظيفة جينوم المضيف". المراجعة السنوية لعلم الوراثة . 42 : 709-732 . doi : 10.1146/annurev.genet.42.110807.091501 . PMID 18694346 . 
  27. ↑ أوليفر كيه آر، غرين دبليو كيه (مايو 2011). " الحمض النووي المتنقل وفرضية دفع العناصر المتحركة: أدلة داعمة من الرئيسيات" . الحمض النووي المتنقل . 2 (1): 8. doi : 10.1186/1759-8753-2-8 . PMC 3123540. PMID 21627776 .  
  28. ↑ رومانيش إم تي، لوك دبليو إم، فان دي لاغيمات إل إن، دان سي إيه، ماجر دي إل (يناير 2007). " التجنيد المتكرر لعناصر النسخ العكسي ذات التكرارات الطرفية الطويلة كمحفزات بواسطة الموضع المضاد للاستماتة NAIP خلال تطور الثدييات" . مجلة PLOS Genetics . 3 (1): e10. doi : 10.1371/journal.pgen.0030010 . PMC 1781489. PMID 17222062 .  
  29. ↑ هوه جيه دبليو، ها إتش إس، كيم دي إس، كيم إتش إس (يوليو 2008). "التعبير المقتصر على المشيمة عن NOS3 المشتق من LTR". المشيمة . 29 (7): 602-608 . doi : 10.1016/j.placenta.2008.04.002 . PMID 18474398 . 
  30. 1 2 توماس جيه إتش، شنايدر إس (نوفمبر 2011). "التطور المشترك للعناصر الرجعية وجينات أصابع الزنك المتتالية" . أبحاث الجينوم . 21 (11): 1800-1812 . doi : 10.1101 / gr.121749.111 . PMC 3205565. PMID 21784874 .  
  31. ↑ هيوز جيه إف، كوفين جيه إم (ديسمبر 2001). "دليل على إعادة ترتيب الجينوم بوساطة الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية خلال تطور الرئيسيات". علم الوراثة الطبيعية . 29 (4): 487-489 . doi : 10.1038/ng775 . PMID 11704760. S2CID 20262212 .  
  32. 1 2 دوكينز ر، ليلايوات س، غوديري س، تاي ج، هوي ج، كاتلي س، وآخرون . (فبراير 1999). " علم جينوم معقد التوافق النسيجي الرئيسي: الأنماط الفردية، والتضاعف، والفيروسات القهقرية، والأمراض" . مراجعات المناعة . 167 : 275-304 . doi : 10.1111/j.1600-065X.1999.tb01399.x . PMID 10319268. S2CID 9924684 .   
  33. ↑ دوكسياديس جي جي، دي غروت إن، بونتروب آر إي (يوليو 2008). "تأثير الفيروسات القهقرية الداخلية على تنوع واستقرار معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية" . مجلة علم الفيروسات . 82 (13): 6667-6677 . doi : 10.1128/JVI.00097-08 . PMC 2447082. PMID 18448532 .  
  34. ↑ فياريال إل بي، فياريال إل بي (فبراير 1997). " حول الفيروسات والجنس والأمومة" . مجلة علم الفيروسات . 71 (2): 859-865 . doi : 10.1128/JVI.71.2.859-865.1997 . PMC 191132. PMID 8995601 .  
  35. 1 2 3 تشونغ إي بي، رومي إم إيه، سواريس إم جيه، بيكر جيه سي (مارس 2013). "الفيروسات القهقرية الداخلية تعمل كعناصر مُحسِّنة خاصة بالأنواع في المشيمة" . علم الوراثة الطبيعية . 45 (3): 325-329 . doi : 10.1038/ng.2553 . PMC 3789077. PMID 23396136 .  
  36. ↑ ماكيوين حارس مرمى، ألكيزار-بلاناس دي، دايارام أ، جيليت أ، تارلينتون آر، مونجان ن، وآخرون . (فبراير 2021). "تساهم تكاملات الفيروسات القهقرية في ارتفاع معدلات الإصابة بسرطان المضيف أثناء غزو السلالة الجرثومية" . اتصالات الطبيعة . 12 (1) 1316. بيب كود : 2021NatCo..12.1316M . دوى : 10.1038/s41467-021-21612-7 . بمك 7910482 . بميد 33637755 .   
  37. ↑ كاتزوراكيس أ، ماجيوركينيس ج، ليم أ ج، غوبتا س، بيلشو ر، جيفورد ر (يوليو 2014). "يؤدي كبر حجم جسم الثدييات إلى انخفاض نشاط الفيروسات القهقرية" . مجلة PLOS للأمراض . 10 (7) e1004214. doi : 10.1371/journal.ppat.1004214 . PMC 4102558. PMID 25033295 .  
  38. ↑ بانيرت ن، كورث ر (أكتوبر 2004). "العناصر الرجعية والجينوم البشري: منظورات جديدة لعلاقة قديمة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (ملحق 2): 14572-14579 . Bibcode : 2004PNAS..10114572B . doi : 10.1073/pnas.0404838101 . PMC 521986. PMID 15310846 .  
  39. ↑ نيلسون، بي. إن.، كارنيجي، بي. آر.، مارتن، ج.، دافاري إجتيهادي، إتش.، هولي، بي.، رودن، دي.، وآخرون . (فبراير 2003). "تبسيط فهم الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية" . علم الأمراض الجزيئي . 56 (1): 11-18 . doi : 10.1136/mp.56.1.11 . PMC 1187282. PMID 12560456 .   
  40. ↑ سينغ، إس. ك. (يونيو 2007). "الفيروسات القهقرية الداخلية: المشتبه بها في عالم الأمراض". علم الأحياء الدقيقة المستقبلي . 2 (3): 269-275 . doi : 10.2217/17460913.2.3.269 . PMID 17661701 . 
  41. ^ ماجيوركينيس جي، بيلشو آر، كاتزوراكيس أ (سبتمبر 2013). "«ذهابًا وإيابًا»: إعادة النظر في الأدوار الفيزيولوجية المرضية للفيروسات القهقرية الداخلية البشرية في عصر ما بعد الجينوم . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 368 (1626 ) 20120504. doi : 10.1098/rstb.2012.0504 . PMC 3758188. PMID 23938753 .  
  42. ↑ ماملي جي، أستون في، أرو جي، ماركوني إس، لوفاتو إل، سيرا سي، وآخرون . (يناير 2007). "تُظهر أدمغة وخلايا الدم أحادية النواة الطرفية لدى مرضى التصلب المتعدد (MS) فرطًا في التعبير عن الفيروس القهقري المرتبط بالتصلب المتعدد/الفيروس القهقري الداخلي HERV-W، ولكن ليس فيروس الهربس البشري 6" . مجلة علم الفيروسات العام . 88 (الجزء 1): 264-274 . doi : 10.1099/vir.0.81890-0 . PMID 17170460 .  
  43. ↑ سيرا سي، ماملي جي، أرو جي، سوتجيو إس، روزاتي جي، دولي إيه (ديسمبر 2003). "التعديل المختبري للفيروس القهقري المرتبط بالتصلب المتعدد بواسطة السيتوكينات: دلالات على إمراضية التصلب المتعدد". مجلة علم الفيروسات العصبية . 9 (6): 637-643 . doi : 10.1080/714044485 . PMID 14602576 . 
  44. ↑ "قد يُساهم تنشيط الفيروس في الإصابة بمرض التصلب الجانبي الضموري" . 23 يناير 2016. مؤرشف من الأصل بتاريخ 26 يوليو 2011. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 أبريل 2012 .
  45. ↑ كارامتروس تي، هيرست تي، مارشي إي، كاراميشالي إي، جورجوبولو يو، مينتيس إيه، وآخرون . (أكتوبر 2018). "يرتبط اندماج الفيروس القهقري الداخلي البشري K HML-2 ضمن RASGRF2 بتعاطي المخدرات عن طريق الحقن الوريدي ويعدل عملية النسخ في نموذج خط خلوي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 115 (41): 10434-10439 . Bibcode : 2018PNAS..11510434K . doi : 10.1073/pnas.1811940115 . PMC 6187174. PMID 30249655 .   
  46. ↑ روب بيشيتا (25 سبتمبر 2018). "دراسة تقول إن الإدمان قد ينشأ من فيروس قهقري قديم" . سي إن إن . تاريخ الاسترجاع: 13 أكتوبر 2019 .
  47. ↑ "فيروس قديم قد يُساهم في انتشار الإدمان لدى الناس في العصر الحديث" . مجلة الإيكونوميست . 2018-10-02. ISSN 0013-0613 . تاريخ الاطلاع: 2019-10-13 . 
  48. ↑ يولكن ر (يونيو 2004). "الفيروسات والفصام: التركيز على فيروس الهربس البسيط" . الهربس . 11 (ملحق 2): 83أ - 88أ. PMID 15319094 . 
  49. ↑ فوكس د (2010). "فيروس الجنون" . ديسكوفر . تم الاسترجاع في 17 فبراير 2011 .
  50. 1 2 3 4 باتينس سي، تاكيوتشي واي، وايس آر إيه (مارس 1997). "إصابة الخلايا البشرية بفيروس قهقري داخلي المنشأ من الخنازير". مجلة نيتشر الطبية . 3 (3): 282-286 . doi : 10.1038/nm0397-282 . PMID 9055854. S2CID 33977939 .  
  51. ↑ بلاتانياس إل سي (مايو 2005). "آليات الإشارات التي يتوسطها الإنترفيرون من النوع الأول والنوع الثاني" . مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 5 (5): 375-386 . Bibcode : 2005NatRI...5..375P . doi : 10.1038/nri1604 . PMID 15864272 . 
  52. ↑ غراندي ن، ترامونتانو إي (2018). " الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية عناصر مكتسبة قديمة لا تزال تُشكّل الاستجابات المناعية الفطرية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 9 2039. doi : 10.3389/fimmu.2018.02039 . PMC 6139349. PMID 30250470 .  
  53. ↑ نيو د، وي هـ ج، لين ل، جورج هـ، وانغ ت، لي إ هـ، وآخرون . (سبتمبر 2017). " تعطيل الفيروس القهقري الداخلي للخنازير باستخدام تقنية كريسبر-كاس9" . مجلة ساينس . 357 (6357): 1303-1307 . Bibcode : 2017Sci...357.1303N . doi : 10.1126/science.aan4187 . PMC 5813284. PMID 28798043 .   
  54. تانغ إتش بي، أويانغ كيه، راو جي بي، ما إل، تشونغ إتش، باي إيه، وآخرون . (2016-01-01). "توصيف التسلسلات الجينومية الكاملة لفيروس قهقري داخلي خنزيري معزول من خنزير باما الصيني المصغر يكشف عن زمن تطوري أقدم من زمن العزلات من الخنازير المصغرة الأوروبية". وقائع زراعة الأعضاء . 48 (1): 222-228 . doi : 10.1016/j.transproceed.2015.12.005 . PMID 26915872 .  
  55. 1 2 تونجيس آر آر، نيبرت إم (نوفمبر 2003). "العمر النسبي لتسلسلات الفيروسات القهقرية الداخلية المنشأ للخنازير في Sus scrofa بناءً على فرضية الساعة الجزيئية" . مجلة علم الفيروسات . 77 (22): 12363-12368 . دوى : 10.1128/JVI.77.22.12363-12368.2003 . بمك 254287 . بميد 14581574 .  
  56. ↑ باراديس ك، لانغفورد ج، لونغ ز، هينين و، ساندستروم ب، سويتزر و.م، وآخرون . (أغسطس 1999). "البحث عن انتقال فيروسات القهقرية الداخلية الخنزيرية بين الأنواع لدى المرضى الذين عولجوا بأنسجة خنزير حية. مجموعة دراسة XEN 111". مجلة ساينس . 285 (5431): 1236-1241 . doi : 10.1126/science.285.5431.1236 . PMID 10455044 .  
  57. ↑ "جينوميات إنجلترا › نطاق مسببات الأمراض المتكاملة والعناصر المتنقلة GeCIP" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 13 أكتوبر 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 أكتوبر 2019 . 
  58. ↑ "الشيخوخة والفيروسات القهقرية" . مجلة ساينس . مؤرشف من الأصل في 17 فبراير 2023. تم الاطلاع عليه في 17 فبراير 2023 .
  59. ^ ليو ، شياو تشيان. ليو، زونبينج؛ وو، زيمينج؛ رن، جي؛ فان، يانلينغ؛ صن، ليانغ؛ تساو، عصابة؛ نيو، يويو؛ تشانغ، باوهو. جي، تشيانتشاو؛ جيانغ، شياو يو. وانغ، كوي؛ وانغ، كياوران؛ جي، زيجون؛ لي، لانزهو؛ إستيبان، كونسيبسيون رودريجيز؛ يان، كاوين؛ لي، وي؛ كاي، يوشينغ؛ وانغ، سي. تشنغ، أيهوا؛ تشانغ، يونغ E.؛ تان، شينغجون. كاي، يينغاو؛ سونغ موشي؛ لو فالونج. تانغ، فوتشو؛ جي، ويزي. تشو، تشي؛ بلمونت، خوان كارلوس إزبيسوا؛ تشانغ، ويكي. تشو، جينغ؛ ليو ، جوانج هوي (19 يناير 2023). "قيامة الفيروسات القهقرية الداخلية أثناء الشيخوخة يعزز الشيخوخة" . خلية . 186 (2): 287–304.e26. doi : 10.1016/j.cell.2022.12.017 . ISSN 0092-8674 . PMID 36610399 . S2CID 232060038 .   
  60. ↑ بيلشو ر، داوسون أ.ل، وولفين-ألين ج، ريدينغ ج، بيرت أ، تريستيم م (أكتوبر 2005). "يكشف الفحص الجينومي عن مستويات عالية من تعدد الأشكال الإدخالي في عائلة الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية HERV-K(HML2): الآثار المترتبة على النشاط الحالي" . مجلة علم الفيروسات . 79 (19): 12507-12514 . doi : 10.1128/JVI.79.19.12507-12514.2005 . PMC 1211540. PMID 16160178 .  
  61. ↑ جها إيه آر، بيلاي إس كيه، يورك في إيه، شارب إي آر، ستورم إي سي، واشتر دي جيه، وآخرون (نوفمبر 2009). "يشير التأريخ المقطعي للأنماط الفردية الجديدة لفيروسات HERV-K 113 وHERV-K 115 إلى أن هذه الفيروسات الأولية نشأت في أفريقيا قبل الإنسان العاقل" . علم الأحياء الجزيئي والتطور . 26 (11): 2617-2626 . doi : 10.1093/molbev/msp180 . PMC 2760466. PMID 19666991 .   
  62. ↑ جها إيه آر، نيكسون دي إف، روزنبرغ إم جي، مارتن جيه إن، ديكس إس جي، هدسون آر آر، وآخرون (مايو 2011). "كان الفيروس القهقري الداخلي البشري K106 (HERV-K106) معديًا بعد ظهور الإنسان الحديث تشريحيًا" . PLOS ONE . 6 (5) e20234. Bibcode : 2011PLoSO...620234J . doi : 10.1371/ journal.pone.0020234 . PMC 3102101. PMID 21633511 .   
  63. ↑ لي واي إن، بينياز بي دي (يناير 2007). "إعادة تكوين فيروس قهقري بشري داخلي معدٍ" . مجلة PLOS للأمراض . 3 (1): e10. doi : 10.1371/journal.ppat.0030010 . PMC 1781480. PMID 17257061 .  
  64. ↑ ديوانيو إم، هاربر إف، ريشو إيه، ليتزيلتر سي، ريبيه دي، بييرون جي، هايدمان تي (ديسمبر 2006). " تحديد سلف مُعدٍ للعناصر الوراثية الداخلية البشرية HERV-K متعددة النسخ" . أبحاث الجينوم . 16 (12): 1548-1556 . doi : 10.1101/gr.5565706 . PMC 1665638. PMID 17077319 .  
  65. ↑ موروزوف، ف. أ.، داو ثي، ف. ل.، دينر، ج. (2013). "البروتين الغشائي للفيروس القهقري الداخلي البشري - ك (HERV-K) ينظم إطلاق السيتوكينات والتعبير الجيني" . PLOS ONE . 8 (8) e70399. Bibcode : 2013PLoSO...870399M . doi : 10.1371/journal.pone.0070399 . PMC 3737193. PMID 23950929 .  
  66. ↑ ماير ج، بلومبيرغ ج، سيل ر.ل. (مايو 2011). "تسمية منقحة لمواقع الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية المنسوخة" . الحمض النووي المتنقل . 2 (1) 7. doi : 10.1186/1759-8753-2-7 . PMC 3113919. PMID 21542922 .  
  67. ↑ تشونغ إي بي، إلد إن سي، فيشوت سي (مارس 2016). "التطور التنظيمي للمناعة الفطرية من خلال استغلال الفيروسات القهقرية الداخلية" . مجلة ساينس . 351 (6277): 1083-1087 . Bibcode : 2016Sci...351.1083C . doi : 10.1126/science.aad5497 . PMC 4887275. PMID 26941318 .  
  68. ↑ لي ي، فان ت، كوي ج (مارس 2022). "الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية في الأمراض الفيروسية والعلاج" . الاكتشاف السريري والتحويلي . 2 (1) e38. doi : 10.1002/ctd2.38 . ISSN 2768-0622 . S2CID 247750447 .  
  69. 1 2 3 غروغر ف، سينيس هـ (2018-02-20). "الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية ودورها المحتمل في تطور اضطرابات المناعة الذاتية مثل التصلب المتعدد" . مجلة فرونتيرز في علم الأحياء الدقيقة . 9 265. doi : 10.3389/fmicb.2018.00265 . PMC 5826199. PMID 29515547 .  
  70. ↑ ماملي ج، بوديغي ل، مي أ، أوليري إ، سوتجيو س، سيرا س، وآخرون . (27-09-2012). "التعبير عن فيروس إبشتاين بار وتنشيطه للفيروسات القهقرية الداخلية البشرية-W في خلايا الدم والخلايا النجمية: استنتاج للتصلب المتعدد" . PLOS ONE . 7 (9) e44991. Bibcode : 2012PLoSO...744991M . doi : 10.1371/journal.pone.0044991 . PMC 3459916. PMID 23028727 .   
  71. ↑ ماملي ج، ماديدو ج، مي أ، أوليري إ، بوديغي ل، ديلوغو ل ج، وآخرون . (13-11-2013). "تنشيط الفيروسات القهقرية الداخلية من نوع MSRV أثناء داء كثرة الوحيدات العدوائية وكمون فيروس إبشتاين-بار: الحلقة المفقودة مع التصلب المتعدد ؟ " . PLOS ONE . 8 (11) e78474. Bibcode : 2013PLoSO...878474M . doi : 10.1371/journal.pone.0078474 . PMC 3827255. PMID 24236019 .   
  72. بانيرت ن ، هوفمان هـ، بلوك أ، هون أ (13 فبراير 2018). "دور جديد للفيروسات القهقرية الداخلية البشرية في السرطان: من متهمين إلى حماة" . مجلة فرونتيرز في علم الأحياء الدقيقة . 9 178. doi : 10.3389/fmicb.2018.00178 . PMC 5816757. PMID 29487579 .  
  73. ↑ ريكاج ك، بلامر جيه بي، ين بي، لي إم، غارزا جيه، رادفاني إل، وآخرون . (يناير 2015). "السمية الخلوية للخلايا التائية النوعية لفيروس K الداخلي البشري تجاه خلايا سرطان المبيض الذاتية" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 21 (2): 471-483 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-14-0388 . PMID 25370465. S2CID 2651471 .   
  74. ↑ مولينز سي إس، لينيباخر إم (يوليو 2012). "تسلسلات الفيروسات القهقرية الداخلية كفئة جديدة من المستضدات الخاصة بالأورام: مثال على غلاف HERV-H الذي يشفر محددات مستضدية قوية للخلايا التائية السامة للخلايا" . علم المناعة السرطانية، العلاج المناعي . 61 (7): 1093-1100 . doi : 10.1007/s00262-011-1183-3 . PMC 11029769. PMID 22187063. S2CID 28485656 .   
  75. 1 2 3 4 ألكازير ف، بونافنتورا ب، ديبيل س (مارس 2020). "الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs ) : تشكيل الاستجابة المناعية الفطرية في السرطانات" . السرطانات . 12 (3): 610. doi : 10.3390/cancers12030610 . PMC 7139688. PMID 32155827 .  
  76. ↑ هيرست تي بي، ماجيوركينيس جي (يونيو 2015). "تنشيط الاستجابة المناعية الفطرية بواسطة الفيروسات القهقرية الداخلية" . مجلة علم الفيروسات العام . 96 (الجزء 6): 1207-1218 . doi : 10.1099/jgv.0.000017 . PMID 26068187 . 
  77. ↑ رولاند أ، جوفان-مارش إي، فيريت سي، فور إم، بيرون إتش، مارش بي إن (يونيو 2006). "ينشط البروتين الغلافي لفيروس قهقري بشري داخلي من عائلة W المناعة الفطرية عبر CD14/TLR4 ويعزز الاستجابات الشبيهة بالخلايا التائية المساعدة من النوع الأول" . مجلة علم المناعة . 176 (12): 7636-7644 . doi : 10.4049/jimmunol.176.12.7636 . PMID 16751411. S2CID 24492010 .  
  78. 1 2 غاريسون كيه إي، جونز آر بي، ميكليجون دي إيه، أنور إن، ندلوفو إل سي، تشابمان جيه إم، وآخرون . (نوفمبر 2007). "استجابات الخلايا التائية للفيروسات القهقرية الداخلية البشرية في عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول" . مجلة PLOS للأمراض . 3 (11): e165. doi : 10.1371/journal.ppat.0030165 . PMC 2065876. PMID 17997601 .   
  79. ↑ كونغ واي، روز سي إم، كاس إيه إيه، وآخرون (2019). "يرتبط التعبير عن العناصر القابلة للنقل في الأورام بالتسلل المناعي وزيادة المستضدية" . نيتشر كوميونيكيشنز . 10 (1) 5228. Bibcode : 2019NatCo..10.5228K . doi : 10.1038/s41467-019-13035-2 . PMC 6864081. PMID 31745090 .   
  80. ↑ روسو م، موريللي س، كابرانيكو ج (2023). "يرتبط التعبير عن عناصر ERV LTR المثبطة بتنشيط المناعة في سرطانات الرئة ذات الخلايا الصغيرة لدى الإنسان" . الحمض النووي المتنقل . 14 (1) 2. doi : 10.1186/s13100-023-00290-w . PMC 10012523. PMID 36918931 .  

للمزيد من القراءة