الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي ( LMWH ) هو فئة من الأدوية المضادة للتخثر . [ 1 ] يتم استخدامها في الوقاية من الجلطات الدموية ، وفي علاج الخثار الوريدي ( الخثار الوريدي العميق والانسداد الرئوي )، وعلاج احتشاء عضلة القلب .

الهيبارين هو عديد سكاريد طبيعي يثبط التخثر ، مانعًا بذلك تكوّن الجلطات. يتكون الهيبارين الطبيعي من سلاسل جزيئية متفاوتة الطول أو الوزن الجزيئي . وتتكون سلاسل الهيبارين الصيدلاني متعدد التشتت من أوزان جزيئية متفاوتة، تتراوح من 5000 إلى أكثر من 40000 دالتون (Da). [ 2 ] في المقابل، تتكون الهيبارينات منخفضة الوزن الجزيئي (LMWHs) من سلاسل قصيرة فقط من عديدات السكاريد. تُعرَّف الهيبارينات منخفضة الوزن الجزيئي بأنها أملاح هيبارين ذات وزن جزيئي متوسط ​​أقل من 8000  دالتون، حيث يكون 60% على الأقل من جميع السلاسل ذات وزن جزيئي أقل من 8000  دالتون. ويتم الحصول على هذه الهيبارينات من خلال طرق تجزئة أو إزالة بلمرة مختلفة للهيبارين البوليمري.

يمكن استخدام الهيبارين المستخلص من مصادر طبيعية، وخاصة أمعاء الخنازير أو رئات الأبقار، كعلاج للوقاية من التخثر. ومع ذلك، فإن تأثيرات الهيبارين الطبيعي أو غير المجزأ أقل قابلية للتنبؤ من تأثيرات الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي. [ 3 ]

الاستخدامات الطبية

نظرًا لأنه يمكن إعطاؤه تحت الجلد ولا يتطلب مراقبة APTT ، فإن LMWH يسمح بعلاج المرضى الخارجيين لحالات مثل تجلط الأوردة العميقة أو الانصمام الرئوي التي كانت تتطلب سابقًا دخول المستشفى لتلقي الهيبارين غير المجزأ.

نظرًا لأن الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH) يتميز بحركية دوائية وتأثيرات مضادة للتخثر أكثر قابلية للتنبؤ ، يُوصى باستخدامه بدلًا من الهيبارين غير المجزأ للمرضى المصابين بالانسداد الرئوي الضخم [ 4 ] وللعلاج الأولي لتجلط الأوردة العميقة [ 5 ] . وبالمقارنة مع العلاج الوهمي أو عدم التدخل، فإن العلاج الوقائي للمرضى الداخليين باستخدام الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي ومضادات التخثر المماثلة يقلل من خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية ، وخاصة الانسداد الرئوي [ 6 ] [ 7 ] .

في الآونة الأخيرة، تم تقييم هذه العوامل كمضادات للتخثر في متلازمة الشريان التاجي الحادة (ACS) وإدارتها عن طريق التدخل عن طريق الجلد (PCI). [ 8 ] [ 9 ]

يجب مراقبة استخدام الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH) عن كثب لدى المرضى الذين يعانون من أوزان مفرطة أو قصور كلوي. قد يكون قياس نشاط العامل العاشر (Xa) مفيدًا لمراقبة فعالية مضادات التخثر. ونظرًا لسرعة تصفية الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي عن طريق الكلى، فقد لا يكون مناسبًا لمرضى الفشل الكلوي في مراحله النهائية . كما يمكن استخدامه للحفاظ على سالكية القنيات والوصلات في مرضى غسيل الكلى .

يُعدّ مرضى السرطان أكثر عرضةً لخطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية، وتُستخدم الهيبارينات منخفضة الوزن الجزيئي (LMWH) للحدّ من هذا الخطر. [ 10 ] أظهرت دراسة CLOT، التي نُشرت عام 2003، أن الدالتيبارين كان أكثر فعالية من الوارفارين في تقليل خطر تكرار الجلطات الدموية لدى مرضى الأورام الخبيثة المصابين بالجلطات الدموية الوريدية الحادة. [ 11 ] يُوصى باستخدام الهيبارينات منخفضة الوزن الجزيئي (LMWH) لدى مرضى السرطان لمدة 3 إلى 6 أشهر على الأقل من العلاج طويل الأمد في العديد من الإرشادات، ويُعتبر الآن معيارًا للرعاية. [ 10 ]

موانع الاستخدام

ينبغي تجنب استخدام الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH) لدى المرضى الذين لديهم حساسية معروفة تجاهه، أو تجاه الهيبارين، أو الكبريتيت، أو كحول البنزيل ، أو لدى المرضى الذين يعانون من نزيف حاد نشط، أو لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من انخفاض عدد الصفائح الدموية الناجم عن الهيبارين (المعروف أيضًا باسم نقص الصفيحات الناجم عن الهيبارين أو HIT). يُمنع استخدام جرعات علاجية عالية في حالات النزيف الحاد مثل النزيف الدماغي أو نزيف الجهاز الهضمي. يعتمد إخراج الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي على وظائف الكلى أكثر من الهيبارين غير المجزأ، لذا قد يطول عمر النصف البيولوجي له لدى مرضى الفشل الكلوي . لذلك، قد يلزم تجنب استخدامه لدى المرضى الذين تقل لديهم نسبة تصفية الكرياتينين ( CrCl ) عن 30 مل/دقيقة. [ 12 ] بالإضافة إلى استخدام الهيبارين غير المجزأ، قد يكون من الممكن تقليل الجرعة و/أو مراقبة نشاط العامل المضاد Xa لتوجيه العلاج. [ 3 ] 

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا النزيف، الذي قد يكون حادًا أو حتى مميتًا، وردود الفعل التحسسية، وتفاعلات موضع الحقن، وارتفاع إنزيمات الكبد، وعادةً ما يكون ذلك بدون أعراض. ​​[ 13 ] قد يتسبب الهيبارين والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي أحيانًا في انخفاض عدد الصفائح الدموية، وهي مضاعفة تُعرف باسم نقص الصفيحات الناجم عن الهيبارين. [13] وُصِفَ شكلان: شكل حميد سريريًا، غير مناعي، وقابل للعكس (النوع  الأول)، وشكل نادر وأكثر خطورة ذو وساطة مناعية (النوع  الثاني). ينتج نقص الصفيحات الناجم عن الهيبارين من النوع الثاني عن تكوّن أجسام مضادة ذاتية تتعرف على المركبات بين الهيبارين وعامل الصفيحات 4 (PF4)، وبالتالي، يرتبط بخطر كبير لحدوث مضاعفات تخثرية. يصعب تقدير نسبة حدوثه، ولكنها قد تصل إلى 5% من المرضى الذين عولجوا بالهيبارين غير المجزأ أو حوالي 1% مع الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي. [ 13 ]

ترياق

في الحالات السريرية التي تتطلب تحييد التأثير المضاد للتخثر للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي، يُستخدم البروتامين لتحييد الهيبارين عن طريق الارتباط به. [ 9 ] وقد أظهرت الدراسات على الحيوانات وفي المختبر أن البروتامين يُحيد نشاط مضاد الثرومبين للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي، مما يُعيد زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط (aPTT) وزمن الثرومبين إلى طبيعتهما. مع ذلك، يبدو أن البروتامين يُحيد جزئيًا فقط نشاط مضاد العامل Xa للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي. ولأن الوزن الجزيئي للهيبارين يؤثر على تفاعله مع البروتامين، فمن المرجح أن يكون عدم التحييد الكامل لمضاد العامل Xa ناتجًا عن انخفاض ارتباط البروتامين بجزيئات الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي في المستحضر. يُعد البروتامين دواءً يتطلب توخي الحذر الشديد عند استخدامه.

احتياطات

عادةً ما تستبعد التجارب السريرية للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي الأفراد ذوي الخصائص الدوائية غير المتوقعة. ونتيجةً لذلك، يُظهر المرضى المعرضون لمخاطر، مثل البدناء بشدة أو المصابين بمراحل متقدمة من الفشل الكلوي، انخفاضًا في الفوائد بسبب زيادة نصف عمر الهيبارين المجزأ. [ 14 ] ينبغي استخدام الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي بحذر شديد لدى المرضى الذين يخضعون لأي إجراء يتضمن تخديرًا نخاعيًا / بزلًا ، أو في الحالات التي تزيد فيها مخاطر النزيف، أو لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من نقص الصفيحات الناجم عن الهيبارين.

علم الأدوية

آلية العمل

تُعدّ سلسلة التخثر عملية فسيولوجية طبيعية لمنع فقدان الدم أو النزيف الحاد بعد إصابة الأوعية الدموية. مع ذلك، قد تتكوّن جلطة دموية ( خثرة ) في بعض الأحيان دون داعٍ. على سبيل المثال، قد تزيد بعض الحالات عالية الخطورة، مثل التثبيت لفترات طويلة، أو الخضوع لعملية جراحية، أو الإصابة بالسرطان، من خطر الإصابة بجلطة دموية، مما قد يؤدي إلى عواقب وخيمة.

تتألف سلسلة التخثر من عدة خطوات يقوم فيها إنزيم البروتياز بفصل وتنشيط البروتياز التالي في التسلسل. [ 2 ] وبما أن كل بروتياز قادر على تنشيط عدة جزيئات من البروتياز التالي في السلسلة، فإن هذه السلسلة البيولوجية تتضاعف. وتؤدي هذه التفاعلات إلى تحويل الفيبرينوجين ، وهو بروتين قابل للذوبان، إلى خيوط غير قابلة للذوبان من الفيبرين. وتشكل خيوط الفيبرين ، مع الصفائح الدموية ، جلطة دموية مستقرة.

يُعدّ مضاد الثرومبين (AT)، وهو مثبط لبروتياز السيرين، المثبط الرئيسي لبروتيازات التخثر في البلازما. [ 15 ] تعمل الهيبارينات منخفضة الوزن الجزيئي (LMWH) على تثبيط عملية التخثر عن طريق الارتباط بمضاد الثرومبين عبر تسلسل خماسي السكاريد. يؤدي هذا الارتباط إلى تغيير في بنية مضاد الثرومبين، مما يزيد من معدل تثبيطه للعامل العاشر المنشط ( العامل Xa ). بمجرد انفصاله، يصبح الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي حرًا للارتباط بجزيء آخر من مضاد الثرومبين، وبالتالي تثبيط المزيد من العامل العاشر المنشط. على عكس مضاد الثرومبين المنشط بواسطة الهيبارين ، فإن مضاد الثرومبين المنشط بواسطة الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي لا يستطيع تثبيط الثرومبين (العامل IIa)، ولكنه يستطيع فقط تثبيط العامل العاشر المنشط للتخثر.

لا يمكن قياس تأثيرات الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH) بدقة باستخدام اختبارات زمن الثرومبوبلاستين الجزئي (PTT) أو زمن التخثر المنشط (ACT). [ 16 ] بدلاً من ذلك، تتم مراقبة علاج LMWH عن طريق فحص مضاد العامل Xa ، الذي يقيس نشاط مضاد العامل Xa بدلاً من زمن التخثر. تعتمد منهجية فحص مضاد العامل Xa على إضافة بلازما المريض إلى كمية معروفة من العامل X المؤتلف الزائد ومضاد الثرومبين الزائد. إذا كان الهيبارين أو LMWH موجودًا في بلازما المريض، فسيرتبط بمضاد الثرومبين ويشكل مركبًا مع العامل X، مما يمنعه من التحول إلى العامل Xa. [ 17 ] تتناسب كمية العامل Xa المتبقية عكسيًا مع كمية الهيبارين/LMWH في البلازما. يُكشف عن كمية العامل Xa المتبقي بإضافة ركيزة مُلوِّنة تُحاكي الركيزة الطبيعية للعامل Xa، مما يدفع العامل Xa المتبقي إلى شطرها، مُطلقًا مُركبًا مُلوَّنًا يُمكن لجهاز قياس الطيف الضوئي الكشف عنه. [ 17 ] لا يؤثر نقص مضاد الثرومبين لدى المريض على الفحص، نظرًا لتوفير كميات زائدة من مضاد الثرومبين في التفاعل. [ 17 ] تُعطى النتائج بوحدات/مل من مضاد العامل Xa، بحيث تُشير القيم المرتفعة إلى مستويات عالية من منع التخثر، بينما تُشير القيم المنخفضة إلى مستويات منخفضة من منع التخثر في عينة البلازما. [ 17 ]

تتراوح الجرعة العلاجية المستهدفة للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي بين 0.6 و1.2  وحدة دولية/مل تقريبًا. ويبلغ نشاطه المضاد للعامل Xa 70 وحدة/ملغ، ونسبة نشاطه المضاد للعامل Xa إلى نشاطه المضاد للثرومبين أكبر من 1.5. [ 18 ] (انظر الجدول 1)

الهيبارين منخفض الوزن الجزيئيمتوسط ​​الوزن الجزيئينسبة نشاط مضاد العامل Xa/مضاد العامل IIa
بيميبارين36009.7
نادروبرين43003.3
ريفيبارين44004.2
إينوكسابارين45003.9
بارنابارين50002.3
سيرتوبارين54002.4
دالتيبارين60002.5
تينزابارين65001.6

الجدول 1: بيانات الوزن الجزيئي (MW) والفعالية المضادة للتخثر لمنتجات الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH) المتوفرة حاليًا. مقتبس من Gray E et al. 2008. [ 19 ]

عملية التصنيع

الشكل 1: يمكن اختزال الأنهيدرومانوز في IdoA(2S)-أنهيدرومانوز إلى أنهيدرومانيتول.

تُستخدم طرقٌ مختلفةٌ لإزالة بلمرة الهيبارين في تصنيع الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي. [ 2 ] وهي مُدرجةٌ أدناه:

  • إزالة البلمرة التأكسدية باستخدام بيروكسيد الهيدروجين. يُستخدم في تصنيع أرديبارين (نورميفلو).
  • الانشطار المزيل للأمين باستخدام نتريت إيزوأميل. يُستخدم في تصنيع سيرتوبارين (ساندوبارين).
  • الانشطار القلوي بيتا لإستر البنزيل للهيبارين. يُستخدم في تصنيع الإينوكسابارين (لوفينوكس وكليكسان).
  • إزالة البلمرة التأكسدية باستخدام أيونات النحاس الثنائي (Cu2 +) وبيروكسيد الهيدروجين. تُستخدم في تصنيع بارنابارين (فلوكسوم).
  • الانشطار بيتا الاستبعادي بواسطة إنزيم الهيبارينيز. يُستخدم في تصنيع التينزابارين (إينوهيب ولوجيبارين).
  • الانشطار المزيل للأمين باستخدام حمض النيتروز. يُستخدم في تصنيع دالتيبارين (فراغمين)، وريفيبارين (كليفارين)، ونادروبارين (فراكسيبارين).

يؤدي التحلل بحمض النيتروز إلى تكوين بقايا أنهيدرومانوز غير طبيعية عند الطرف المختزل للسكريات قليلة الوحدات الناتجة. ويمكن تحويل هذه البقايا لاحقًا إلى أنهيدرومانيتول باستخدام عامل اختزال مناسب، كما هو موضح في الشكل 1.

الشكل 2: UA(2S)-GlcNS(6S)

وبالمثل، ينتج عن الإزالة الكيميائية والإنزيمية بيتا بقايا يورونات غير مشبعة غير طبيعية (UA) في الطرف غير المختزل، كما هو موضح في الشكل 2.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن أيضًا تصنيع الهيبارين ذي الوزن الجزيئي المنخفض كيميائيًا وإنزيميًا من ثنائيات السكاريد البسيطة. [ 20 ]

الاختلافات بين الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي

تختلف المقارنات بين الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي المُحضّر بعمليات متشابهة. فعلى سبيل المثال، تشير المقارنة بين دالتيبارين ونادروبارين إلى تشابههما أكثر من المنتجات المُحضّرة بعمليات مختلفة. ومع ذلك، تُظهر المقارنة بين إينوكسابارين وتينزابارين اختلافًا كبيرًا بينهما من حيث الخصائص الكيميائية والفيزيائية والبيولوجية.

كما هو متوقع، تختلف المنتجات المُحضّرة بعمليات مختلفة تمامًا في خصائصها الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية. [ 2 ] [ 15 ] لذا، فإن تغييرًا طفيفًا في عملية إزالة البلمرة قد يؤدي إلى اختلاف كبير في بنية أو تركيب مادة الهيبارين منخفضة الوزن الجزيئي.

لذا، يتطلب كل نوع من أنواع الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH) إجراءً دقيقًا لإزالة البلمرة لضمان تجانس المنتج النهائي وإمكانية التنبؤ بالنتائج السريرية. وبما أن الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي منتجات بيولوجية المنشأ، فإنه يعتمد على إجراءات تصنيع صارمة لضمان خلوه من أي تلوث بيولوجي أو كيميائي. ولذلك، من الضروري اعتماد ممارسات تصنيع صارمة من خلال خطوات دقيقة لضمان الجودة لضمان أعلى جودة للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي المُنتَج وضمان سلامة المرضى. ولضمان فعالية هذه الخطوات، يجب تطبيقها بدءًا من جمع المادة الخام (الهيبارين الخام) وحتى المنتج النهائي.

نظراً لهذه الاختلافات المحددة والمحتملة، تعتبر العديد من المنظمات، بما في ذلك إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، ووكالة الأدوية الأوروبية ، ومنظمة الصحة العالمية ، الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي منتجات فردية لا ينبغي اعتبارها متكافئة سريرياً، إذ تختلف في العديد من الجوانب الحاسمة مثل الخصائص الجزيئية والبنيوية والفيزيائية والكيميائية والبيولوجية. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] ووفقاً للإرشادات الدولية، ينبغي أن يستند اختيار الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي إلى سلامته وفعاليته السريرية المثبتة لكل حالة مرضية. [ 13 ] لذلك، لا يُنصح بالتحول من نوع هيبارين منخفض الوزن الجزيئي إلى آخر أثناء العلاج في الممارسة السريرية. [ 24 ]

الاختلافات عن الهيبارين غير المجزأ

تشمل الاختلافات عن الهيبارين (أي " الهيبارين غير المجزأ ") ما يلي:

  • متوسط ​​الوزن الجزيئي: يبلغ وزن الهيبارين حوالي 15  كيلو دالتون، ويبلغ وزن الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي حوالي 4.5  كيلو دالتون. [ 25 ]
  • جرعات تحت الجلد أقل تكرارًا من الهيبارين للوقاية من الجلطات الدموية الوريدية بعد الجراحة .
  • حقن تحت الجلد مرة أو مرتين يومياً لعلاج الخثار الوريدي والذبحة الصدرية غير المستقرة بدلاً من التسريب الوريدي للهيبارين بجرعات عالية.
  • لا داعي لمراقبة معيار التخثر APTT كما هو مطلوب عند استخدام جرعات عالية من الهيبارين. [ 26 ]
  • ربما يكون خطر النزيف أقل .
  • انخفاض خطر الإصابة بهشاشة العظام عند الاستخدام طويل الأمد.
  • انخفاض خطر الإصابة بنقص الصفيحات الدموية الناجم عن الهيبارين ، وهو أحد الآثار الجانبية المحتملة للهيبارين .
  • عادة ما تكون تأثيرات الهيبارين المضادة للتخثر قابلة للعكس باستخدام كبريتات البروتامين ، في حين أن تأثير البروتامين على الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي محدود.
  • إن تأثير الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي على الثرومبين أقل من تأثير الهيبارين، ولكنه له نفس التأثير تقريبًا على العامل Xa.
  • بسبب تصفية الكلى له، فإن الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي ممنوع استخدامه في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى والذين يمكنهم استخدام الهيبارين غير المجزأ بأمان.

الأدوية الجنيسة والأدوية الحيوية المماثلة

عند انتهاء صلاحية براءة الاختراع التجارية للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH)، يُمكن تسويق بديل جنيس أو حيوي مماثل له . وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أول بديل جنيس للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي في يوليو 2010. واستخدمت الإدارة خمسة معايير تحليلية ودوائية للتحقق من صحة البديل الجنيس للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي دون اشتراط إجراء دراسات سريرية على المرضى. [ 27 ]

من وجهة نظر تنظيمية، تعتبر إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA ) الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (وكذلك الأنسولين والجلوكاجون والسوماتوتروبين ) أدوية "جنيسة"، حتى وإن كانت مشتقة من مواد بيولوجية. أما وكالة الأدوية الأوروبية ( EUMA) فتعتبر الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي منتجات بيولوجية، لذا فإن الموافقة التنظيمية عليها - باعتبارها أدوية حيوية مماثلة - تتم بشكل مختلف عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. [ 28 ] [ 29 ]

مراجع

  1. ↑ ويتز ، جي آي (سبتمبر 1997). "الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 337 (10): 688-698 . doi : 10.1056/NEJM199709043371007 . PMID 9278467. S2CID 28932857 .  
  2. 1 2 3 4 لينهاردت آر جيه، جوناي إن إس (1999). "إنتاج ومعالجة الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي كيميائياً". ندوات في التخثر والإرقاء . 25 (ملحق 3): 5-16 . PMID 10549711 . 
  3. 1 2 غارسيا د.أ، باغلين ت.ب، ويتز ج.إ، ساماما م.م (فبراير 2012). "مضادات التخثر الوريدية: العلاج المضاد للتخثر والوقاية من التجلط، الطبعة التاسعة: المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية القائمة على الأدلة الصادرة عن الكلية الأمريكية لأطباء الصدر" . مجلة الصدر . 141 (2 ملحق): e24S–e43S. doi : 10.1378/chest.11-2291 . PMC 3278070. PMID 22315264 .  
  4. ↑ هول، آر دي (مارس 2008). "علاج الانصمام الرئوي: استخدام الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي في أقسام المرضى الداخليين والخارجيين". التخثر والإرقاء . 99 (3): 502-510 . doi : 10.1160/TH07-08-0500 . PMID 18327398. S2CID 25247285 .  
  5. ↑ سنو، في.، قاسم، أ.، باري، ب.، هورنبيك، إي. آر.، رودنيك، جيه. إي.، توبوليك، ت.، وآخرون . (فبراير 2007). "إدارة الخثار الوريدي: دليل إرشادي للممارسة السريرية من الكلية الأمريكية للأطباء والأكاديمية الأمريكية لأطباء الأسرة" . حوليات الطب الباطني . 146 (3): 204-210 . doi : 10.7326/0003-4819-146-3-200702060-00149 . PMID 17261857 .  
  6. ↑ دوكيتيس، جيه دي، وموين الدين، آي (أبريل 2008). "الوقاية من الجلطات الدموية الوريدية لدى المرضى المنومين في المستشفيات: نهج عملي قائم على الأدلة" . المجلة الطبية البولندية . 118 (4): 209-215 . PMID 18575420 . 
  7. ↑ دنتالي إف، دوكيتيس جيه دي، جياني إم، ليم دبليو، كروثر إم إيه (فبراير 2007). "تحليل تلوي: الوقاية بمضادات التخثر لمنع الانصمام الخثاري الوريدي المصحوب بأعراض لدى المرضى الداخليين". حوليات الطب الباطني . 146 (4): 278-288 . CiteSeerX 10.1.1.694.4563 . doi : 10.7326/0003-4819-146-4-200702200-00007 . PMID 17310052. S2CID 27605124 .   
  8. ↑ مونتاليسكوت جي، إليس إس جي، دي بيلدر إم إيه، جانسينز إل، كاتز أو، بلوتا دبليو، وآخرون . (فبراير 2010). "إينوكسابارين في التدخل التاجي الأولي والمُيسَّر عن طريق الجلد: دراسة فرعية رسمية مستقبلية غير عشوائية من تجربة FINESSE (التدخل المُيسَّر مع سرعة إعادة التروية المُحسَّنة لإيقاف الأحداث)" . مجلة الكلية الأمريكية لأمراض القلب. التدخلات القلبية الوعائية . 3 (2): 203-212 . doi : 10.1016/j.jcin.2009.11.012 . PMID 20170878 .  
  9. دومين وآخرون (ديسمبر 2007). "مقارنة الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي المُعطى عن طريق الوريد بالهيبارين غير المُجزأ في التدخل التاجي عن طريق الجلد: مراجعة كمية للتجارب العشوائية" . مجلة أرشيف الطب الباطني . 167 ( 22 ): 2423-2430 . doi : 10.1001/archinte.167.22.2423 . PMID 18071163 .  
  10. 1 2 نيشيوكا ج، وجودين س (يونيو 2007). "الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي في التخثر المرتبط بالسرطان: العلاج، والوقاية الثانوية، والبقاء على قيد الحياة". مجلة ممارسة الصيدلة في علم الأورام . 13 (2): 85-97 . doi : 10.1177/1078155207079169 . PMID 17873108. S2CID 39517086 .  
  11. ↑ لي أي واي، ليفين إم إن، بيكر آر آي، باودن سي، كاكار إيه كيه، برينس إم، وآخرون . (يوليو 2003). "الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي مقابل الكومارين للوقاية من الجلطات الدموية الوريدية المتكررة لدى مرضى السرطان" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 349 (2): 146-153 . doi : 10.1056/NEJMoa025313 . PMID 12853587. S2CID 19280602 .   
  12. ↑ ليم و، دنتالي ف، إيكلبوم جيه دبليو، كروثر إم إيه (مايو 2006). "تحليل تلوي: الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي والنزيف لدى المرضى الذين يعانون من قصور كلوي حاد". حوليات الطب الباطني . 144 (9): 673-684 . doi : 10.7326/0003-4819-144-9-200605020-00011 . PMID 16670137. S2CID 29713358 .  
  13. ١ ٢ ٣ صندوق البحوث التعليمية لأمراض القلب والأوعية الدموية، قبرص. صندوق البحوث التعليمية لأمراض القلب والأوعية الدموية، المنتدى الدولي لجراحة الخثار، الاتحاد الدولي لعلم الأوعية الدموية، الاتحاد الدولي لعلم الأوردة (يونيو ٢٠٠٦). "الوقاية من الخثار الوريدي وعلاجه. بيان توافق دولي (إرشادات وفقًا للأدلة العلمية)". علم الأوعية الدموية الدولي . ٢٥ (٢): ١٠١-١٦١ . PMID ١٦٧٦٣٥٣٢ . 
  14. ↑ هيتزل جي آر، ساكر سي (أكتوبر 2005). "الهيبارين: كل ما يجب أن يعرفه أخصائي أمراض الكلى" . أمراض الكلى، غسيل الكلى، زراعة الأعضاء . 20 (10): 2036-2042 . doi : 10.1093/ndt/gfi004 . PMID 16030035 . 
  15. 1 2 جيسكي دبليو، والينغا جيه، فريد جيه. التمييز بين الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي المستخدم لعلاج والوقاية من الجلطات الوريدية. مجلة Thromb Clin. 2008؛2(3)
  16. ↑ enotes.com > موسوعة التمريض والمهن الصحية المساعدة > اختبارات التخثر مؤرشفة بتاريخ 18-09-2010 في Wayback Machine تم الاطلاع عليها بتاريخ 5 أبريل 2010
  17. 1 2 3 4 massgeneral.org > اختبار الهيبارين المضاد للعامل Xa ( رابط قديم، مؤرشف بتاريخ 8 أغسطس 2009 على archive.today ) تاريخ تحديث الصفحة: 18 سبتمبر 2009
  18. ↑ لجنة موسوعة الأدوية الأوروبية (أكتوبر 1991). "FEPAFUNS ذات الكتلة الجزيئية المنخفضة". Pharmeuropa . 3 : 161-165 .
  19. ↑ غراي إي، مولوي بي، باروكليف تي دبليو. الهيبارين والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي. Thromb Haemost 2008؛ 99: 807–818.
  20. ↑ شو واي، ماسوكو إس، تقي الدين إم، شو إتش، ليو آر، جينغ جي، وآخرون . (أكتوبر 2011). "التوليف الكيميائي الإنزيمي للهيبارينات المتجانسة ذات الوزن الجزيئي المنخفض للغاية" . علوم . 334 (6055): 498– 501. بيب كود : 2011Sci...334..498X . دوى : 10.1126/science.1207478 . بمك 3425363 . بميد 22034431 .   
  21. ↑ فريق العمل التابع لمنظمة الصحة العالمية والمعني بالتوحيد القياسي البيولوجي للهيبارين غير المجزأ، مقر منظمة الصحة العالمية، جنيف، سويسرا، 7-8 سبتمبر 1999
  22. ↑ EMA/CHMP/BMWP/118264/2007. دليل إرشادي حول التطوير غير السريري والسريري للمنتجات الطبية البيولوجية المماثلة التي تحتوي على الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي. مارس 2009.
  23. ↑ نايتنجيل، إس. إل. (أكتوبر 1993). "من إدارة الغذاء والدواء". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 270 (14): 1672. CiteSeerX 10.1.1.170.9453 . doi : 10.1001/jama.270.14.1672 . PMID 8411485 .  
  24. ↑ ميرلي جي جي، غروس جي بي (فبراير 2010). " الاختلافات الدوائية والسريرية بين الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي: آثارها على ممارسة وصف الأدوية والتبادل العلاجي" . P & T. 35 ( 2): 95-105 . PMC 2827912. PMID 20221326 .  
  25. ↑ مايكل د. راندال؛ كارين إي. نيل (2004). إدارة الأمراض. الطبعة الثانية. لندن: دار النشر الصيدلانية. 186.
  26. ↑ هيرش ج، واركنتين تي إي، شونيسي إس جي، أناند إس إس، هالبرين جيه إل، راشكه آر، وآخرون . (يناير 2001). "الهيبارين والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي: آليات العمل، والحركية الدوائية، والجرعات، والمراقبة، والفعالية، والسلامة". مجلة الصدر . 119 (1 ملحق): 64S– 94S. doi : 10.1378/chest.119.1_suppl.64s . PMID 11157643 .  
  27. ↑ هارنبرغ ج. نظرة عامة على الإرشادات والتوصيات الخاصة بالهيبارين منخفض الوزن الجزيئي العام. أبحاث التخثر 127 ملحق 3 (2011) S100–S104
  28. ↑ جيسكي دبليو، والينغا جيه إم، هوبنستيدت دي، فريد جيه (2013). "تحديث حول سلامة وتكافؤ الأدوية الحيوية المماثلة - التركيز على إينوكسابارين" . سلامة الأدوية والرعاية الصحية والمرضى . 5 : 133-141 . doi : 10.2147/DHPS.S28813 . PMC 3684140. PMID 23788840 .  
  29. ^ بلانك تي، نيتزر تي، هيلدبراندت دبليو، فوجت-إيزيل أ، كاسزكين بيتاغ إم (2013). "سلامة وسمية البدائل الحيوية - تنظيم الاتحاد الأوروبي مقابل تنظيم الولايات المتحدة" . مجلة مبادرة الأدوية العامة والبدائل الحيوية . 2 (3): 144– 150. دوى : 10.5639/gabij.2013.0203.039 .