LDL receptor

يقع جين مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDLR) على الكروموسوم 19 في النطاق 19p13.2، ويتكون من 18 إكسونًا . ^{[ 8 ]} يحتوي الإكسون 1 على تسلسل إشارة يُحدد موقع المستقبل في الشبكة الإندوبلازمية لنقله إلى سطح الخلية. بعد ذلك، تُشفّر الإكسونات من 2 إلى 6 منطقة ارتباط الليجاند؛ وتُشفّر الإكسونات من 7 إلى 14 نطاق عامل نمو البشرة (EGF)؛ ويُشفّر الإكسون 15 المنطقة الغنية بالسكريات قليلة التعدد؛ ويُشفّر الإكسون 16 (وجزء من الإكسون 17) المنطقة العابرة للغشاء؛ ويُشفّر الإكسون 18 (مع باقي الإكسونات 17) النطاق السيتوبلازمي.

ينتج هذا الجين 6 أشكال متماثلة من خلال التضفير البديل. ^{[ 14 ]}

ينتمي هذا البروتين إلى عائلة مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDLR) ويتكون من عدد من المجالات المتميزة وظيفيًا ، بما في ذلك 3 مجالات شبيهة بعامل نمو البشرة (EGF)، و7 مجالات من الفئة A لمستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-R)، و6 تكرارات من الفئة B لمستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-R). ^{[ 14 ]}

يتكون النطاق الطرفي الأميني لمستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، المسؤول عن ارتباط الليجاند، من سبعة تكرارات متسلسلة (متطابقة بنسبة 50% تقريبًا). يحتوي كل تكرار، يُشار إليه بتكرار الفئة A أو LDL-A ، على ما يقارب 40 حمضًا أمينيًا، بما في ذلك 6 بقايا سيستين تُشكل روابط ثنائية الكبريتيد داخل التكرار. بالإضافة إلى ذلك، يحتوي كل تكرار على بقايا حمضية محفوظة للغاية، يستخدمها لتنسيق أيون كالسيوم واحد في شبكة ثمانية السطوح. تُعد كل من روابط ثنائية الكبريتيد وتنسيق الكالسيوم ضرورية للسلامة الهيكلية للنطاق أثناء رحلات المستقبل المتكررة إلى البيئة الداخلية شديدة الحموضة للجسيم الداخلي . الآلية الدقيقة للتفاعل بين تكرارات الفئة A والليجاند (LDL) غير معروفة، ولكن يُعتقد أن التكرارات تعمل كـ"مُمسكات" لحمل LDL. يتطلب ارتباط ApoB التكرارات من 2 إلى 7، بينما يتطلب ارتباط ApoE التكرار 5 فقط (الذي يُعتقد أنه التكرار الأصلي).

بجوار نطاق ارتباط الليجاند يوجد نطاق تماثلي مع طليعة عامل نمو البشرة (نطاق EGFP). يُظهر هذا النطاق تماثلاً بنسبة 30% تقريبًا مع جين طليعة عامل نمو البشرة. توجد ثلاثة تكرارات لعامل النمو: A وB وC. يرتبط التكراران A وB ارتباطًا وثيقًا، بينما يفصل التكرار C منطقة تكرار YWTD ، التي تتخذ شكل مروحة بيتا ( نطاق LDL-R من الفئة B ). يُعتقد أن هذه المنطقة مسؤولة عن التحول التكويني المعتمد على الرقم الهيدروجيني، والذي يؤدي إلى إطلاق LDL المرتبط في الإندوسوم .

يحتوي نطاق ثالث من البروتين على نسبة عالية من السكريات قليلة الوحدات المرتبطة بروابط O، ولكنه يبدو ذا وظيفة محدودة. وقد أكدت تجارب تعطيل الجينات عدم حدوث فقدان ملحوظ للنشاط في غياب هذا النطاق. ويُعتقد أن هذا النطاق ربما كان يعمل في الأصل كفاصل لدفع المستقبل إلى ما وراء المصفوفة خارج الخلوية .

يعبر المجال الوحيد عبر الغشاء المكون من 22 (معظمها) بقايا غير قطبية غشاء البلازما في حلزون ألفا واحد .

يحتوي النطاق الطرفي الكربوكسيلي السيتوبلازمي على حوالي 50 حمضًا أمينيًا، بما في ذلك تسلسل إشارة مهم لتحديد موقع المستقبلات في الحفر المغلفة بالكلاثرين ولتحفيز عملية الإدخال الخلوي بوساطة المستقبل بعد الارتباط. وقد وُجدت أجزاء من التسلسل السيتوبلازمي في مستقبلات بروتينية دهنية أخرى ، وكذلك في مستقبلات أخرى ذات صلة أبعد. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

من المعروف أن الطفرات التي تؤدي إلى فقدان الوظيفة في الجين الذي يرمز لمستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة تسبب فرط كوليسترول الدم العائلي.

هناك 5 فئات رئيسية من طفرات مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL):

• تؤثر الطفرات من الفئة 1 على تخليق المستقبل في الشبكة الإندوبلازمية (ER).
• تمنع الطفرات من الفئة 2 النقل السليم إلى جهاز جولجي اللازم لإجراء تعديلات على المستقبل.
  • على سبيل المثال، يؤدي حذف جزء من بروتين المستقبل عند الحمض الأميني رقم 660 إلى فقدان النطاقات 3 و4 و5 من نطاق طليعة عامل نمو البشرة (EGF). وهذا يمنع انتقال المستقبل من الشبكة الإندوبلازمية إلى جهاز جولجي، ويؤدي إلى تحلل بروتين المستقبل.
• تؤدي الطفرات من الفئة 3 إلى إيقاف ارتباط البروتين الدهني منخفض الكثافة بالمستقبل.
  • على سبيل المثال، يتم حذف التكرار 6 من نطاق ربط الليجاند (الطرف الأميني، السائل خارج الخلية).
• تمنع الطفرات من الفئة 4 عملية استدخال معقد المستقبل-الرابط.
  • على سبيل المثال، ينتج الطفرة "JD" عن طفرة نقطية واحدة في نطاق NPVY (الطرف الكربوكسيلي، السيتوبلازمي؛ حيث يتحول الحمض الأميني C إلى Y، رقم الحمض الأميني 807). يقوم هذا النطاق بتجنيد الكلاثرين وبروتينات أخرى مسؤولة عن عملية الإدخال الخلوي لبروتين LDL، وبالتالي فإن هذه الطفرة تثبط عملية الإدخال الخلوي لبروتين LDL.
• تؤدي الطفرات من الفئة 5 إلى ظهور مستقبلات لا يمكنها إعادة التدوير بشكل صحيح. وهذا يؤدي إلى نمط ظاهري معتدل نسبيًا حيث لا تزال المستقبلات موجودة على سطح الخلية (ولكن يجب تصنيعها جميعًا من جديد). ^{[ 18 ]}

تؤدي الطفرات المكتسبة للوظيفة إلى خفض مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) وتُعد هدفًا للبحوث لتطوير علاج جيني لعلاج فرط كوليسترول الدم المقاوم للعلاج. ^{[ 19 ]}

حددت دراسةٌ لتقييم المخاطر الجينية متعددة المواقع، استنادًا إلى مزيج من 27 موقعًا جينيًا، بما في ذلك جين LDLR، أفرادًا أكثر عرضةً لخطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي، سواءً كانت جديدة أو متكررة، بالإضافة إلى استفادة سريرية أكبر من العلاج بالستاتينات . واستندت الدراسة إلى دراسة جماعية مجتمعية (دراسة مالمو للنظام الغذائي والسرطان) وأربع تجارب سريرية عشوائية مضبوطة إضافية لمجموعات الوقاية الأولية (JUPITER وASCOT) ومجموعات الوقاية الثانوية (CARE وPROVE IT-TIMI 22). ^{[ 36 ]}