فرط كوليسترول الدم العائلي

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

فرط كوليسترول الدم العائلي ( FH ) هو اضطراب وراثي يتميز بارتفاع مستويات الكوليسترول ، وتحديدًا ارتفاع مستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) في الدم، بالإضافة إلى أمراض القلب والأوعية الدموية المبكرة . تؤدي الطفرات الأكثر شيوعًا إلى تقليل عدد مستقبلات LDL الوظيفية في الكبد، أو إنتاج مستقبلات LDL غير طبيعية لا تصل إلى سطح الخلية لتؤدي وظيفتها بشكل صحيح (خلل في النقل الخلوي). [ 1 ] نظرًا لاختلاف التركيب الكيميائي الحيوي للجسم لدى الأفراد المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي، فإن مستويات الكوليسترول المرتفعة لديهم أقل استجابة لأساليب التحكم في الكوليسترول التي عادةً ما تكون أكثر فعالية لدى الأشخاص غير المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي (مثل تعديل النظام الغذائي وأقراص الستاتين ). ومع ذلك، فإن العلاج (بما في ذلك جرعات أعلى من الستاتين ومثبطات PCSK9 ) يكون فعالًا في الغالب.

يُصنف فرط كوليسترول الدم العائلي (FH) ضمن النوع الثاني من اضطرابات شحوم الدم العائلية . [ 2 ] يوجد خمسة أنواع من اضطرابات شحوم الدم العائلية (دون احتساب الأنواع الفرعية)، ويُصنف كل نوع بناءً على كلٍ من تغيرات مستوى الدهون في الدم والخلل الجيني. على سبيل المثال، يُعد ارتفاع مستوى البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) (والذي غالبًا ما ينتج عن خلل في مستقبلات LDL) من النوع الثاني. وتشمل الأنواع الأخرى عيوبًا في استقلاب الكيلوميكرونات ، واستقلاب الدهون الثلاثية ، واستقلاب جزيئات أخرى تحتوي على الكوليسترول، مثل البروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا (VLDL) والبروتين الدهني متوسط ​​الكثافة (IDL).

يُعاني ما يقارب شخص واحد من بين كل 100 إلى 200 شخص من طفرات في جين LDLR الذي يُشفّر بروتين مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة ( LDL)، المسؤول عادةً عن إزالة البروتين الدهني منخفض الكثافة من الدورة الدموية، أو في جين APOB الذي يُشفّر البروتين الشحمي B (ApoB)، وهو الجزء من جزيئات البروتين الدهني منخفض الكثافة الذي يرتبط بمستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة. تُعدّ الطفرات في الجينات الأخرى نادرة، ولكن من المهم معرفتها، بما في ذلك طفرات اكتساب الوظيفة في جين PCSK9 الذي يُشفّر إنزيم PCSK9 (الذي يُحلّل مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة)، مما يؤدي إلى انخفاض عدد مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة المتاحة. تُسبّب طفرات PCSK9 أقل من 5% من حالات فرط كوليسترول الدم العائلي، وفقًا لمعظم الدراسات الوبائية. [ 3 ] قد يُصاب الأشخاص الذين لديهم نسخة واحدة غير طبيعية ( متغايرو الزيجوت ) من جين LDLR بأمراض القلب والأوعية الدموية في سن مبكرة، بين 30 و40 عامًا. أما وجود نسختين غير طبيعيتين (متماثلي الزيجوت ) فقد يُسبّب أمراضًا قلبية وعائية خطيرة في مرحلة الطفولة. يُعد فرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس اضطرابًا وراثيًا شائعًا، ينتقل بنمط وراثي سائد ، ويحدث في 1:250 شخصًا في معظم البلدان؛ [ 4 ] أما فرط كوليسترول الدم العائلي المتجانس فهو نادر الحدوث، حيث يحدث في 1 من كل 300000 شخص.

يُعالج فرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس عادةً بالستاتينات ، أو مُرتبطات الأحماض الصفراوية ، أو غيرها من الأدوية الخافضة للدهون التي تُخفض مستويات الكوليسترول. ويُقدم للمرضى الجدد استشارة وراثية . أما فرط كوليسترول الدم العائلي المتجانس، فغالباً لا يستجيب للعلاج الدوائي، وقد يتطلب علاجات أخرى، بما في ذلك فصل البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (إزالة البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة بطريقة مشابهة لغسيل الكلى )، وفي بعض الأحيان زراعة الكبد . [ 5 ]

العلامات والأعراض

العلامات الجسدية

لا تُسبب المستويات المرتفعة من الكوليسترول عادةً أي أعراض. ​​وقد تظهر ترسبات صفراء من الدهون الغنية بالكوليسترول في أماكن مختلفة من الجسم، مثل حول الجفون (وتُعرف باسم الورم الأصفر الجفني )، والحافة الخارجية للقزحية ( وتُعرف باسم قوس القرنية الشيخوخي )، وفي أوتار اليدين والمرفقين والركبتين والقدمين، وخاصةً وتر أخيل (وتُعرف باسم الورم الأصفر الوتر ). [ 5 ] [ 6 ]

أمراض القلب والأوعية الدموية

يؤدي التراكم المتسارع للكوليسترول في جدران الشرايين إلى تصلب الشرايين ، وهو السبب الرئيسي لأمراض القلب والأوعية الدموية. أكثر المشاكل شيوعًا لدى المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي هي الإصابة بمرض الشريان التاجي (تصلب الشرايين التاجية التي تغذي القلب ) في سن أصغر بكثير من المتوقع لدى عامة الناس. قد يؤدي ذلك إلى الذبحة الصدرية (ألم أو ضيق في الصدر عند بذل مجهود) أو النوبات القلبية . وفي حالات أقل شيوعًا، تتأثر شرايين الدماغ ، مما قد يؤدي إلى نوبات نقص تروية عابرة (نوبات قصيرة من الضعف في جانب واحد من الجسم أو عدم القدرة على الكلام) أو السكتة الدماغية في بعض الأحيان . يحدث مرض انسداد الشرايين الطرفية (انسداد شرايين الساقين) بشكل رئيسي لدى المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي المدخنين ؛ وقد يسبب ذلك ألمًا في عضلات ربلة الساق أثناء المشي يزول بالراحة ( العرج المتقطع )، ومشاكل ناتجة عن انخفاض تدفق الدم إلى القدمين (مثل الغرغرينا ). [ 7 ] يزداد خطر الإصابة بتصلب الشرايين مع التقدم في السن، ولدى المدخنين، ومرضى السكري ، ومرضى ارتفاع ضغط الدم ، ومن لديهم تاريخ عائلي لأمراض القلب والأوعية الدموية. [ 5 ] [ 8 ]

تشخبص

معايير تشخيص فرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس المحتمل

(98% خصوصية) [ 9 ]

قريب من الدرجة الأولىعامة السكان
عمرالكوليسترولملغم/ديسيلترمليمول/لترملغم/ديسيلترمليمول/لتر
أقل من 18المجموع> 220> 5.7> 270> 7.0
كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة> 155> 4.0> 200> 5.2
20–29المجموع> 240> 6.2> 290> 7.5
كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة> 170> 4.4> 220> 5.7
30-39المجموع> 270> 7.0> 340> 8.8
كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة> 190> 5.0> 240> 6.2
≥ 40المجموع> 290> 7.5> 360> 9.3
كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة> 205> 5.3> 260> 6.7
الأقارب من الدرجة الأولى هم الآباء والأبناء والإخوة والأخوات

لم يتم تشخيص حوالي 85% من الأفراد المصابين بهذا الاضطراب، وبالتالي لا يتلقون علاجات خفض الدهون. [ 10 ] يمكن أن تساعد نتائج الفحص السريري الطبيب في تشخيص فرط كوليسترول الدم العائلي. تُلاحظ الأورام الصفراء في الأوتار لدى 20-40% من المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي، وهي علامة مميزة للمرض. [ 10 ] قد يُلاحظ أيضًا وجود ورم أصفر في الجفن أو قوس قرني. تُعد هذه العلامات الشائعة داعمة للتشخيص، ولكنها غير نوعية. [ 10 ]

قياسات الدهون

قد يتم تحديد مستويات الكوليسترول كجزء من الفحص الصحي لأغراض التأمين الصحي أو الصحة المهنية ، عند ملاحظة علامات جسدية خارجية مثل الزانثلازما، والورم الأصفر، والقوس، أو ظهور أعراض أمراض القلب والأوعية الدموية، أو عند تشخيص إصابة أحد أفراد العائلة بفرط كوليسترول الدم العائلي. ويُلاحظ عادةً نمط يتوافق مع فرط بروتينات الدم الشحمية من النوع الثاني أ وفقًا لتصنيف فريدريكسون : ارتفاع مستوى الكوليسترول الكلي، وارتفاع ملحوظ في مستوى البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، ومستوى طبيعي للبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL)، ومستوى طبيعي للدهون الثلاثية . تتراوح مستويات الكوليسترول الكلي بين 350 و550  ملغم/ديسيلتر في حالة فرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس، بينما  تتراوح بين 650 و1000 ملغم/ديسيلتر في حالة فرط كوليسترول الدم العائلي المتجانس. [ 10 ] ويكون مستوى البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) عادةً أعلى من النسبة المئوية 75 ، أي أن 75% من الأفراد الأصحاء لديهم مستوى أقل من البروتين الدهني منخفض الكثافة. [ 5 ] يمكن أن تكون مستويات الكوليسترول أعلى بكثير لدى الأشخاص المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي والذين يعانون أيضًا من السمنة . [ 7 ]

تحليل الطفرات

استنادًا إلى ارتفاع مستوى الكوليسترول الضار (LDL) المعزول والمعايير السريرية (التي تختلف باختلاف البلدان)، يمكن إجراء اختبارات جينية للكشف عن طفرات مستقبلات الكوليسترول الضار، وطفرات البروتين الشحمي B (ApoB) ، وجين PCSK9 . تُكتشف الطفرات في ما بين 50 و80% من الحالات؛ أما أولئك الذين لا يحملون طفرات، فغالبًا ما يكون لديهم مستويات أعلى من الدهون الثلاثية، وقد يكون لديهم في الواقع أسباب أخرى لارتفاع الكوليسترول، مثل فرط شحميات الدم المختلط الناتج عن متلازمة التمثيل الغذائي . [ 11 ]

التشخيص التفريقي

يجب التمييز بين فرط كوليسترول الدم العائلي وفرط شحميات الدم العائلي المختلط وفرط كوليسترول الدم متعدد الجينات . يمكن تأكيد التشخيص من خلال مستويات الدهون ووجود الأورام الصفراء. يُعدّ كلٌّ من داء ستيرول الدم وداء الورم الأصفر المخيخي الوترية حالتين نادرتين قد تترافقان مع تصلب الشرايين المبكر والأورام الصفراء. عمومًا، لا يُفرّق قياس الكوليسترول بين مرضى فرط كوليسترول الدم العائلي وداء ستيرول الدم، حيث يتراكم ستانول النبات بدلًا من الكوليسترول ذي المصدر الحيواني. يُعدّ علاج هذه الحالة فعالًا للغاية باستخدام فئة من الأدوية الخافضة للدهون، مثل إيزيتيميب. قد يُصاحب فرط كوليسترول الدم متعدد الجينات أيضًا أعراض عصبية أو نفسية، وإعتام عدسة العين ، والإسهال ، وتشوهات هيكلية. [ 12 ] لا تُصاحب هذه الحالة زيادة في كوليسترول الدم، ولكن تراكم مشتقات الكوليسترول في الوتر قد يُشابه فرط كوليسترول الدم العائلي.

علم الوراثة

أكثر العيوب الوراثية شيوعًا في فرط كوليسترول الدم العائلي هي طفرات فقدان وظيفة مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDLR) ( بنسبة انتشار 1 من كل 250، حسب السكان)، [ 4 ] وطفرات فقدان وظيفة البروتين الشحمي B (ApoB) (بنسبة انتشار 1 من كل 1000)، وطفرات اكتساب وظيفة PCSK9 (بنسبة انتشار أقل من 1 من كل 2500)، و LDLRAP1 . أما مرض سيتوستيروليميا ، وهو مرض ذو صلة، ويتشابه مع فرط كوليسترول الدم العائلي في العديد من الجوانب، ويتميز أيضًا بتراكم الكوليسترول في الأنسجة، فيُعزى إلى طفرات في جيني ABCG5 و ABCG8 . [ 5 ]

مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة

مسار مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة
تمثيل تخطيطي لبروتين مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL).

يقع جين مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) على الذراع القصير للكروموسوم 19 ( 19p13.1-13.3 ). [ 10 ] يتكون من 18 إكسونًا ويمتد على مسافة 45 كيلوبايت ، ويحتوي ناتج البروتين على 839 حمضًا أمينيًا في صورته الناضجة. تسبب نسخة واحدة غير طبيعية (متغاير الزيجوت) من جين فرط كوليسترول الدم العائلي (FH) أمراض القلب والأوعية الدموية بحلول سن الخمسين في حوالي 40% من الحالات. أما وجود نسختين غير طبيعيتين (متماثل الزيجوت) فيؤدي إلى تسارع تصلب الشرايين في مرحلة الطفولة، بما في ذلك مضاعفاته. ترتبط مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة في البلازما عكسيًا بنشاط مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDLR). يمتلك متماثلو الزيجوت نشاطًا لمستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة أقل من 2%، بينما يعاني متغايرو الزيجوت من خلل في معالجة البروتين الدهني منخفض الكثافة، حيث يتراوح نشاط المستقبل بين 2% و25%، وذلك تبعًا لطبيعة الطفرة. وقد تم التعرف على أكثر من 1000 طفرة مختلفة. [ 5 ]

هناك خمس فئات رئيسية من فرط كوليسترول الدم العائلي الناتج عن طفرات مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة : [ 13 ]

  • الفئة الأولى: لا يتم تصنيع مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة على الإطلاق.
  • الفئة الثانية: لا يتم نقل مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة بشكل صحيح من الشبكة الإندوبلازمية إلى جهاز جولجي للتعبير عنها على سطح الخلية.
  • الفئة الثالثة: لا يرتبط مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDLR) بشكل صحيح بالبروتين الدهني منخفض الكثافة على سطح الخلية بسبب خلل إما في البروتين الشحمي B100 (R3500Q) أو في مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-R).
  • الفئة الرابعة: لا يتجمع مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة المرتبط بالبروتين الدهني منخفض الكثافة بشكل صحيح في الحفر المغلفة بالكلاثرين من أجل عملية الإدخال الخلوي بوساطة المستقبلات (الخطوة 2 من المسار).
  • الفئة الخامسة: لا يتم إعادة تدوير LDLR إلى سطح الخلية (الخطوة 5 من المسار).

أبوليبوبروتين ب

يُعدّ البروتين الشحمي B ، في شكله ApoB100، البروتين الشحمي الرئيسي ، أو الجزء البروتيني من جسيم البروتين الشحمي. يقع جينه على الكروموسوم الثاني (2p24-p23) ويبلغ طوله 46.2 كيلوبايت . غالبًا ما يرتبط فرط كوليسترول الدم العائلي بطفرة R3500Q، التي تُسبب استبدال الأرجينين بالجلوتامين في الموضع 3500. تقع هذه الطفرة في جزء من البروتين يرتبط عادةً بمستقبل البروتين الشحمي منخفض الكثافة (LDL)، ويقلّ الارتباط نتيجةً لهذه الطفرة. ومثل مستقبل البروتين الشحمي منخفض الكثافة (LDLR) ، يُحدد عدد النسخ غير الطبيعية شدة فرط كوليسترول الدم. [ 5 ] [ 14 ] 

PCSK9

ربط تقرير نُشر عام 2003 طفرات في جين بروتين كونفيرتاز سوبتيليسين/كيكسين من النوع 9 ( PCSK9 ) بفرط كوليسترول الدم العائلي السائد (أي الذي يتطلب نسخة واحدة غير طبيعية فقط). [ 5 ] [ 15 ] يقع هذا الجين على الكروموسوم الأول (1p34.1-p32) ويُشفّر بروتينًا مكونًا من 666 حمضًا أمينيًا يُعبَّر عنه في الكبد. وقد أشارت الدراسات إلى أن PCSK9 يُسبب فرط كوليسترول الدم العائلي بشكل رئيسي عن طريق تقليل عدد مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) على خلايا الكبد. [ 16 ]

LDLRAP1

تم الإبلاغ لأول مرة عن وجود خلل في جين ARH ، المعروف أيضًا باسم LDLRAP1 ، في عائلة عام 1973. [ 17 ] على عكس الأسباب الأخرى، يتطلب تطور فرط كوليسترول الدم العائلي (وراثة متنحية) وجود نسختين غير طبيعيتين من الجين. تميل الطفرات في البروتين إلى التسبب في إنتاج بروتين أقصر. وظيفته الحقيقية غير واضحة، ولكن يبدو أنه يلعب دورًا في العلاقة بين مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) والحفر المغلفة بالكلاثرين. يميل الأشخاص المصابون بفرط كوليسترول الدم الوراثي المتنحي إلى الإصابة بمرض أكثر حدة من حاملي طفرة LDLR- غير المتماثلة، ولكنه أقل حدة من حاملي طفرة LDLR- المتماثلة. [ 5 ]

الفيزيولوجيا المرضية

يتم تصنيع الكوليسترول في مسار إنزيم HMG-CoA reductase .

يدور الكوليسترول الضار (LDL) عادةً في الجسم لمدة 2.5 يوم، وبعد ذلك، يرتبط جزء البروتين الشحمي B من كوليسترول LDL بمستقبلات LDL على خلايا الكبد ، مما يحفز امتصاصه وهضمه . [ 10 ] تؤدي هذه العملية إلى إزالة LDL من الدورة الدموية. يتم تثبيط تصنيع الكوليسترول في الكبد عبر مسار إنزيم HMG-CoA reductase . [ 18 ] في حالة فرط كوليسترول الدم العائلي (FH)، تنخفض وظيفة مستقبلات LDL أو تنعدم، [ 10 ] ويدور LDL في الدم لمدة 4.5 يوم في المتوسط، مما يؤدي إلى ارتفاع ملحوظ في مستوى كوليسترول LDL في الدم مع مستويات طبيعية للبروتينات الشحمية الأخرى. [ 7 ] في طفرات ApoB ، يؤدي انخفاض ارتباط جزيئات LDL بالمستقبلات إلى ارتفاع مستوى كوليسترول LDL. لا يُعرف كيف تُسبب الطفرة خللًا في وظيفة مستقبلات LDL في طفرات PCSK9 و ARH . [ 5 ]

على الرغم من أن تصلب الشرايين يحدث بدرجة معينة لدى جميع الأشخاص، إلا أن الأشخاص المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي قد يُصابون بتصلب شرايين متسارع نتيجة ارتفاع مستوى البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL). وتعتمد درجة تصلب الشرايين تقريبًا على عدد مستقبلات LDL التي لا تزال موجودة ووظيفة هذه المستقبلات. في العديد من الحالات غير المتجانسة لفرط كوليسترول الدم العائلي، تكون وظيفة المستقبلات متأثرة بشكل طفيف فقط، وتبقى مستويات LDL منخفضة نسبيًا. أما في الحالات المتجانسة الأكثر خطورة، فلا يتم التعبير عن المستقبلات على الإطلاق. [ 5 ]

تشير بعض الدراسات التي أجريت على مجموعات من مرضى فرط كوليسترول الدم العائلي إلى وجود عوامل خطر إضافية تلعب دورًا في تطور تصلب الشرايين. [ 19 ] [ 20 ] بالإضافة إلى عوامل الخطر التقليدية كالتدخين وارتفاع ضغط الدم والسكري، أظهرت الدراسات الجينية أن خللًا شائعًا في جين البروثرومبين (G20210A) يزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى مرضى فرط كوليسترول الدم العائلي. [ 21 ] ووجدت عدة دراسات أن ارتفاع مستوى البروتين الدهني (أ) يُعد عامل خطر إضافيًا للإصابة بمرض القلب الإقفاري. [ 22 ] [ 23 ] كما وُجد أن الخطر أعلى لدى الأشخاص الذين يحملون نمطًا جينيًا محددًا من إنزيم تحويل الأنجيوتنسين (ACE). [ 24 ]

الفحص

يُعد فحص الكوليسترول والاختبارات الجينية لأفراد عائلات الأشخاص المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي إجراءً فعالاً من حيث التكلفة . [ 25 ] وقد اقتُرحت استراتيجيات أخرى، مثل الفحص الشامل في سن 16 عامًا، في عام 2001. [ 26 ] [ 27 ] إلا أن هذا النهج الأخير قد يكون أقل فعالية من حيث التكلفة على المدى القصير. [ 28 ] إذ يُعتقد أن الفحص في سن أقل من 16 عامًا من المرجح أن يؤدي إلى معدل مرتفع غير مقبول من النتائج الإيجابية الكاذبة . [ 7 ]

أظهرت دراسة تحليلية شاملة أجريت عام 2007 أن "الاستراتيجية المقترحة لفحص الأطفال وأولياء أمورهم للكشف عن فرط كوليسترول الدم العائلي قد يكون لها تأثير كبير في الوقاية من العواقب الطبية لهذا الاضطراب في جيلين في آن واحد." [ 29 ] "قد يكون استخدام مستوى الكوليسترول الكلي وحده هو الأنسب للتمييز بين الأشخاص المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي وغير المصابين به، وذلك في الفئة العمرية من سنة إلى تسع سنوات." [ 30 ] [ 29 ]

تم اقتراح فحص الأطفال الصغار، ونُشرت نتائج تجربة أُجريت على 10000 طفل في عمر السنة الواحدة عام 2016. وكان من الضروري إجراء دراسات لتحديد ما إذا كان الفحص فعالاً من حيث التكلفة ومقبولاً لدى العائلات. [ 31 ] [ 32 ] ويمكن للاستشارة الوراثية أن تساعد في إجراء الاختبارات الجينية بعد ظهور نتيجة إيجابية في فحص الكوليسترول لفرط كوليسترول الدم العائلي. [ 33 ]

علاج

FH غير متجانس

يُعالج فرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس (HeFH) عادةً بالستاتينات . [ 10 ] تعمل الستاتينات عن طريق تثبيط إنزيم مختزلة هيدروكسي ميثيل غلوتاريل CoA (HMG-CoA-reductase) في الكبد. ونتيجةً لذلك، يُنتج الكبد المزيد من مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، التي تُزيل LDL من الدم. تُخفض الستاتينات مستويات الكوليسترول وLDL بفعالية، على الرغم من أنه قد يلزم أحيانًا إضافة أدوية أخرى، مثل مُرتبطات الأحماض الصفراوية ( كوليستيرامين أو كوليستيبول )، أو مُستحضرات حمض النيكوتينيك، أو الفايبرات. [ 34 ] [ 5 ] من الضروري السيطرة على عوامل الخطر الأخرى لأمراض القلب والأوعية الدموية، حيث يبقى الخطر مرتفعًا إلى حد ما حتى عند السيطرة على مستويات الكوليسترول. تُوصي الإرشادات الطبية بعدم الاعتماد على أدوات التنبؤ بالمخاطر المعتادة (مثل تلك المُستمدة من دراسة فرامنغهام للقلب ) عند اتخاذ قرار علاج الشخص المُصاب بفرط كوليسترول الدم العائلي بالستاتينات، لأنها قد تُقلل من تقدير خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. على عكس بقية السكان، يعاني الأشخاص المصابون بفرط كوليسترول الدم العائلي من ارتفاع مستويات الكوليسترول منذ الولادة، مما يزيد على الأرجح من خطر إصابتهم بالمرض. [ 35 ] قبل ظهور الستاتينات، كان يُستخدم الكلوفيبرات (وهو نوع قديم من الفايبرات كان يسبب في كثير من الأحيان حصى المرارة )، والبروبوكول (خاصة في حالات الأورام الصفراء الكبيرة)، والثيروكسين لخفض مستويات الكوليسترول الضار (LDL).

أما إضافة الإيزيتيميب ، الذي يثبط امتصاص الكوليسترول في الأمعاء، فهي أكثر إثارة للجدل. فبينما يخفض مستوى الكوليسترول الضار (LDL)، لا يبدو أنه يحسن مؤشر تصلب الشرايين المعروف باسم سماكة الطبقة الداخلية والمتوسطة للشريان. ولا يُعرف ما إذا كان هذا يعني أن الإيزيتيميب لا يُقدم أي فائدة عامة في علاج فرط كوليسترول الدم العائلي. [ 36 ]

لا توجد دراسات تدخلية تُظهر بشكل مباشر فائدة خفض الكوليسترول في خفض معدل الوفيات لدى مرضى فرط كوليسترول الدم العائلي. بل إن الأدلة على هذه الفائدة مستمدة من عدة تجارب أُجريت على أشخاص مصابين بفرط كوليسترول الدم متعدد الجينات (حيث يلعب العامل الوراثي دورًا أقل). ومع ذلك، أظهرت دراسة رصدية أُجريت عام 1999 على سجل بريطاني كبير أن معدل الوفيات لدى مرضى فرط كوليسترول الدم العائلي بدأ في التحسن في أوائل التسعينيات مع بدء استخدام الستاتينات. [ 37 ]

أشارت دراسة جماعية إلى أن علاج فرط كوليسترول الدم العائلي بالستاتينات يؤدي إلى انخفاض بنسبة 48% في الوفيات الناجمة عن أمراض القلب التاجية، بحيث لا يكون احتمال وفاة الأفراد بأمراض القلب التاجية أعلى من احتمال وفاة عامة السكان. مع ذلك، إذا كان الشخص مصابًا بالفعل بأمراض القلب التاجية، فإن نسبة الانخفاض تصل إلى 25%. تؤكد هذه النتائج على أهمية التشخيص المبكر لفرط كوليسترول الدم العائلي والعلاج بالستاتينات. [ 38 ]

يُستخدم كل من أليراكوماب وإيفولوكوماب ، وهما أجسام مضادة وحيدة النسيلة ضد PCSK9 ، على وجه التحديد كعلاج مساعد للنظام الغذائي والعلاج بالستاتين بأقصى جرعة يتحملها المريض لعلاج البالغين المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس، والذين يحتاجون إلى خفض إضافي لمستوى الكوليسترول الضار (LDL) . [ 39 ]

وفي الآونة الأخيرة، تمت الموافقة على استخدام دواء إنكليسيران لعلاج فرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس.

على الرغم من أن الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ضد PCSK9 فعالة للغاية لمرضى فرط كوليسترول الدم العائلي، إلا أن إعطاءها عن طريق الحقن يجعلها أقل قبولاً لدى المريض. وتجري حاليًا العديد من الدراسات السريرية (المرحلتين الثانية والثالثة) حول PCSK9 الذي يُعطى عن طريق الفم، ومن المتوقع اعتماده قريبًا كعلاج لارتفاع الكوليسترول في الدم.

FH متماثل الزيجوت

يُعدّ فرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل الجينات (HoFH) أكثر صعوبة في العلاج. إذ تكون مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) فيه ضعيفة الوظيفة، إن وُجدت أصلاً. ولا تُحقق سوى جرعات عالية من الستاتينات، غالباً بالاشتراك مع أدوية أخرى، فعالية متواضعة في تحسين مستويات الدهون. [ 40 ] ويُستخدم البروبوكول ، الذي يُعزز إزالة البروتين الدهني منخفض الكثافة بشكل مستقل عن مستقبلاته، حالياً في اليابان أيضاً، على الرغم من أن التجارب السريرية على هذا الاستخدام قديمة (1988). [ 41 ] إذا لم يُفلح العلاج الدوائي في خفض مستويات الكوليسترول، يُمكن اللجوء إلى فصل البروتين الدهني منخفض الكثافة عن طريق البلازما ؛ حيث يُرشّح هذا الإجراء البروتين الدهني منخفض الكثافة من مجرى الدم في عملية تُشبه غسيل الكلى . [ 5 ] وفي الحالات الشديدة جداً، يُمكن النظر في زراعة الكبد ؛ إذ تُوفّر هذه العملية كبداً بمستقبلات بروتين دهني منخفض الكثافة تعمل بشكل طبيعي، وتؤدي إلى تحسّن سريع في مستويات الكوليسترول، ولكن مع خطر حدوث مضاعفات من أي عملية زراعة أعضاء صلبة (مثل رفض الجسم للعضو المزروع ، أو العدوى ، أو الآثار الجانبية للأدوية اللازمة لكبح الرفض). [ 42 ] [ 43 ] تشمل التقنيات الجراحية الأخرى جراحة تحويل مسار الأمعاء الدقيقة الجزئية ، حيث يتم تجاوز جزء من الأمعاء الدقيقة لتقليل امتصاص العناصر الغذائية وبالتالي الكوليسترول، وجراحة تحويل مسار الوريد البابي الأجوف ، حيث يتم توصيل الوريد البابي بالوريد الأجوف للسماح للدم المحمل بالعناصر الغذائية من الأمعاء بتجاوز الكبد. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]

تمت الموافقة على دواء لوميتابيد ، وهو مثبط لبروتين نقل الدهون الثلاثية الميكروسومي ، [ 47 ] من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في ديسمبر 2012 كدواء يتيم لعلاج فرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل. [ 48 ] وفي يناير 2013، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أيضًا على دواء ميبوميرسين ، الذي يثبط عمل جين البروتين الشحمي B ، لعلاج فرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] ويُعد العلاج الجيني بديلاً محتملاً في المستقبل. [ 52 ]

تمت الموافقة على إيفيناكوماب ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة يثبط البروتين الشبيه بالأنجيوبويتين 3 ، في عام 2021 كعلاج مساعد . [ 53 ]

أطفال

نظرًا لأن فرط كوليسترول الدم العائلي موجود منذ الولادة، وقد تبدأ التغيرات التصلبية في وقت مبكر من العمر، [ 54 ] فإنه من الضروري أحيانًا علاج المراهقين، أو حتى الأطفال الصغار، بأدوية طُوِّرت في الأصل للبالغين. ونظرًا لمخاوف تتعلق بالسلامة، يُفضِّل العديد من الأطباء استخدام مُرتبطات الأحماض الصفراوية والفينوفايبرات، لأنها مُرخَّصة للأطفال. [ 55 ] ومع ذلك، تبدو الستاتينات آمنة وفعّالة، [ 56 ] [ 57 ] ويمكن استخدامها لدى الأطفال الأكبر سنًا كما تُستخدم لدى البالغين. [ 7 ] [ 55 ]

أوصت لجنة من الخبراء في عام 2006 بالعلاج المبكر المركب باستخدام فصل البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة، والستاتينات، ومثبطات امتصاص الكوليسترول لدى الأطفال المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل الجينات الأكثر عرضة للخطر. [ 58 ]

علم الأوبئة

يبلغ معدل انتشار فرط كوليسترول الدم العائلي عالميًا حوالي 10 ملايين شخص. [ 10 ] في معظم المجتمعات التي دُرست، يحدث فرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس بنسبة 1 من كل 250 شخصًا تقريبًا، ولكن لا تظهر الأعراض على جميعهم. [ 4 ] أما فرط كوليسترول الدم العائلي المتجانس فيحدث بنسبة 1 من كل مليون شخص تقريبًا. [ 5 ] [ 7 ]

تنتشر طفرات جين مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDLR) بشكل أكبر في بعض المجموعات السكانية، ويُعزى ذلك على الأرجح إلى ظاهرة وراثية تُعرف بتأثير المؤسس ، حيث نشأت هذه المجموعات على يد مجموعة صغيرة من الأفراد، كان واحد أو أكثر منهم حاملاً للطفرة. ويُلاحظ ارتفاع معدلات طفرات محددة لدى الأفريكانر ، والكنديين الفرنسيين ، والمسيحيين اللبنانيين ، والفنلنديين ، مما يجعل فرط كوليسترول الدم العائلي (FH) شائعًا بشكل خاص في هذه المجموعات. أما طفرات جين البروتين الشحمي B (APOB) فهي أكثر شيوعًا في أوروبا الوسطى. [ 5 ]

تاريخ

ربط الطبيب النرويجي كارل مولر لأول مرة بين الأعراض الجسدية وارتفاع مستويات الكوليسترول والوراثة السائدة في عام 1938. [ 59 ] في أوائل سبعينيات وثمانينيات القرن العشرين، وصف الدكتور جوزيف ل. غولدشتاين والدكتور مايكل س. براون من دالاس، تكساس، السبب الجيني لفرط كوليسترول الدم العائلي. في البداية، وجدا زيادة في نشاط إنزيم HMG-CoA reductase، لكن الدراسات أظهرت أن هذا لا يفسر مستويات الكوليسترول غير الطبيعية لدى المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي. [ 60 ] تحول التركيز إلى ارتباط البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) بمستقبله، وتأثيرات ضعف هذا الارتباط على عملية الأيض؛ وقد ثبت أن هذه هي الآلية الكامنة وراء فرط كوليسترول الدم العائلي. [ 61 ] لاحقًا، تم تحديد العديد من الطفرات في البروتين مباشرةً عن طريق التسلسل الجيني. [ 13 ] فازا لاحقًا بجائزة نوبل في الطب عام 1985 لاكتشافهما مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة وتأثيره على استقلاب البروتينات الدهنية. [ 62 ]

يُعدّ أرنب واتانابي المصاب بفرط شحميات الدم الوراثي (WHHL)، والذي سُمّي نسبةً إلى مكتشفه يوشيو واتانابي ، أداةً مهمةً في أبحاث فرط كوليسترول الدم العائلي. عُثر على الطفرة الأصلية عام 1973، وتمّ تطوير السلالة عام 1976. أدى الانتقاء والتكاثر اللاحقان إلى ظهور أشكالٍ ذات قابليةٍ متزايدةٍ للإصابة بتصلب الشرايين التاجية واحتشاء عضلة القلب، إذ لم يكن ارتفاع مستوى الكوليسترول في الدم وحده كافيًا لإحداث هذه المشاكل بشكلٍ متكررٍ بما فيه الكفاية لدى الأرانب. توفي واتانابي عام 2008. [ 63 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ "فرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل | حول المرض | GARD" . rarediseases.info.nih.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 مارس 2025 .
  2. ↑ بيجيك ، آر إن (2014). "فرط كوليسترول الدم العائلي" . مجلة أوشنر . 14 (4): 669-72 . PMC 4295745. PMID 25598733 .  
  3. ↑ غولدبيرغ إيه سي، هوبكنز بي إن، توث بي بي، بالانتاين سي إم، رادر دي جيه، روبنسون جي جي، دانيلز إس آر، غيدينغ إس إس، دي فيرانتي إس دي، إيتو إم كيه، ماكغوان إم بي، موريارتي بي إم، كرومويل دبليو سي، روس جيه إل، زياجكا بي إي، اللجنة الاستشارية التابعة للجمعية الوطنية لأمراض الدهون والمعنية بفرط كوليسترول الدم العائلي (يونيو 2011). "فرط كوليسترول الدم العائلي: الفحص والتشخيص وإدارة المرضى من الأطفال والبالغين: إرشادات سريرية من اللجنة الاستشارية التابعة للجمعية الوطنية لأمراض الدهون والمعنية بفرط كوليسترول الدم العائلي". مجلة علم الدهون السريري . 5 (3 ملحق): S1–8. doi : 10.1016/j.jacl.2011.04.003 . PMID 21600525 . 
  4. 1 2 3 أكيويامين إل إي، جينست جيه، شان إس دي، ريل آر إل، ألبوم جيه إم، تشو إيه، وآخرون (2017). " تقدير انتشار فرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . بي إم جيه أوبن . 7 (9) e016461. doi : 10.1136/bmjopen-2017-016461 . PMC 5588988. PMID 28864697 .   {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 رادر دي جيه، كوهين جيه، هوبز إتش إتش (2003). " فرط كوليسترول الدم أحادي الجين : رؤى جديدة في التسبب في المرض والعلاج" . مجلة التحقيقات السريرية . 111 (12): 1795-1803 . doi : 10.1172/JCI18925 . PMC 161432. PMID 12813012 .  
  6. ↑ تسولي إس جي، كيورتسيس دي إن، أرغيروبولو إم آي، ميخائيليديس دي بي، إليساف إم إس (2005). "آلية حدوث واكتشاف وعلاج أورام وتر أخيل الصفراء" . المجلة الأوروبية للبحوث السريرية . 35 (4): 236-244 . doi : 10.1111/j.1365-2362.2005.01484.x . PMID 15816992. S2CID 38952905 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 دورينغتون، ب. (2003). "اضطراب شحوم الدم". لانسيت . 362 ( 9385): 717-31 . doi : 10.1016/S0140-6736(03)14234-1 . PMID 12957096. S2CID 208792416 .  
  8. ^ يانسن إيه سي، فان آلست-كوهين إس، تانك إم دبليو، رحلة إم دي، لانسبيرج بي جيه، ليم آه، رويتر فان لينيب إتش دبليو، سيجبراندز إي جيه، كاستيلين جي جي (2004). "مساهمة عوامل الخطر الكلاسيكية في أمراض القلب والأوعية الدموية في فرط كوليستيرول الدم العائلي: بيانات في 2400 مريض" . جي. المتدرب. ميد . 256 (6): 482–90 . دوى : 10.1111/j.1365-2796.2004.01405.x . بميد 15554949 . S2CID 25292760 .  
  9. ↑ ويليامز آر آر، هانت إس سي، شوماخر إم سي، وآخرون (1993). "تشخيص فرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس باستخدام معايير عملية جديدة تم التحقق من صحتها بواسطة علم الوراثة الجزيئية". المجلة الأمريكية لأمراض القلب . 2 (72): 171-176 . doi : 10.1016/0002-9149(93)90155-6 . PMID 8328379 .  
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ريباس تي بي، تانر جيه آر (فبراير 2014). "الوقاية من الوفاة المبكرة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى المرضى المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي" . مجلة الجمعية الأمريكية لطب العظام . 114 (2): 99-108 . doi : 10.7556/jaoa.2014.023 . PMID 24481802 . 
  11. ^ فان آلست-كوهين إس، يانسن إيه سي، تانك إم دبليو، ديفيش جي سي، رحلة إم دي، لانسبيرج بي جيه، ستالينهوف إيه إف، كاستيلين جي جي (2006). "تشخيص فرط كوليستيرول الدم العائلي: أهمية الاختبارات الجينية" . يورو. قلب ي . 27 (18): 2240– 6. دوى : 10.1093/eurheartj/ehl113 . بميد 16825289 . 
  12. ↑ موغاداسيان، م.ح.، سالين، ج.، فروليتش، ج.ج.، سكودامور، س.هـ. (أبريل 2002). "الورم الأصفر المخي الوتر: مرض نادر ذو مظاهر متنوعة". أرشيف علم الأعصاب . 59 (4): 527-529 . doi : 10.1001/archneur.59.4.527 . PMID 11939886 . 
  13. 1 2 هوبز إتش إتش، براون إم إس، غولدشتاين جيه إل (1992). " الوراثة الجزيئية لجين مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة في فرط كوليسترول الدم العائلي" . الطفرات البشرية . 1 (6): 445-66 . doi : 10.1002/humu.1380010602 . PMID 1301956. S2CID 5756814 .  
  14. ↑ فيغا جي إل، غروندي إس إم (1986). "دليل حيوي على انخفاض ارتباط البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة بالمستقبلات كسبب لارتفاع الكوليسترول المعتدل الأولي" . مجلة التحقيقات السريرية . 78 (5): 1410-1414 . doi : 10.1172/JCI112729 . PMC 423848. PMID 3771801 .  
  15. ↑ أبيفادل م، فاريه م، رابيس ج ب، ألارد د، أوغيرام ك، ديفيلرز م، كروود س، بنجانيه س، ويكهام ل (2003). "طفرات في جين PCSK9 تسبب فرط كوليسترول الدم السائد وراثيًا". نات . جينيت . 34 (2): 154-156 . doi : 10.1038/ng1161 . PMID 12730697. S2CID 19462210 .  
  16. ↑ سيداه، ن. ج.، خطيب، أ. م.، برات، أ. (2006). "إنزيمات تحويل البروتين الأولي ودورها في استقلاب الستيرول و/أو الدهون". الكيمياء الحيوية . 387 (7): 871-877 . doi : 10.1515/BC.2006.110 . PMID 16913836. S2CID 22395543 .  
  17. ↑ خاشادوريان، أ.ك.، وعثمان، س.م. (1973). "تجارب مع الحالات المتماثلة الجينات لفرط كوليسترول الدم العائلي. تقرير عن 52 مريضًا". التغذية والأيض . 15 (1): 132-140 . doi : 10.1159/000175431 . PMID 4351242 . 
  18. ↑ براون إم إس، غولدشتاين جيه إل (1974). "فرط كوليسترول الدم العائلي: خلل في ارتباط البروتينات الدهنية بالخلايا الليفية المستزرعة مرتبط باضطراب تنظيم نشاط مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل مرافق الإنزيم أ" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 71 ( 3): 788-92 . Bibcode : 1974PNAS...71..788B . doi : 10.1073/pnas.71.3.788 . PMC 388099. PMID 4362634 .  
  19. ↑ اللجنة التوجيهية العلمية نيابةً عن مجموعة سجل سيمون بروم (1991). "خطر الإصابة بأمراض القلب التاجية المميتة في فرط كوليسترول الدم العائلي" . المجلة الطبية البريطانية . 303 (6807): 893-896 . doi : 10.1136/bmj.303.6807.893 . PMC 1671226. PMID 1933004 .  
  20. ↑ سيج براندز إي جيه، ويستندورب آر جي، ديفيش جيه سي، دي ماير بي إتش، سميلت إيه إتش، كاستيلين جيه جيه (2001). " معدل الوفيات على مدى قرنين في سلالة كبيرة مصابة بفرط كوليسترول الدم العائلي: دراسة وفيات شجرة العائلة" . المجلة الطبية البريطانية . 322 (7293): 1019-23 . doi : 10.1136/bmj.322.7293.1019 . PMC 31037. PMID 11325764 .  
  21. ^ يانسن إيه سي، فان آلست-كوهين إس، تانك إم دبليو، تشينج إس، فونتيشا إم آر، لي جي، ديفيش جي سي، كاستيلين جي جي (2005). "المحددات الوراثية لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية في فرط كوليستيرول الدم العائلي" . تصلب الشرايين. تخثر. فاسك. بيول . 25 (7): 1475– 81. CiteSeerX 10.1.1.498.4838 . دوى : 10.1161/01.ATV.0000168909.44877.a7 . بميد 15879303 .  
  22. ↑ ويكلوند أو، أنجيلين ب، أولوفسون إس أو، إريكسون إم، فاجر جي، بيرغلوند إل، بوندجيرز جي (يونيو 1990). "البروتين الشحمي (أ) ومرض القلب الإقفاري في فرط كوليسترول الدم العائلي". لانسيت . 335 (8702): 1360-1363 . doi : 10.1016/0140-6736(90) 91242-3 . PMID 1971660. S2CID 27054208 .  
  23. ↑ سيد م، هوبيشلر ف، ريفلي د، مكارثي س، طومسون ج ر، بويروينكل إ، أوترمان ج (مايو 1990). "علاقة تركيز البروتين الدهني (أ) في المصل والنمط الظاهري للبروتين الشحمي (أ) بأمراض القلب التاجية لدى مرضى فرط كوليسترول الدم العائلي" (نص كامل مجاني) . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 322 (21): 1494-1499 . doi : 10.1056/NEJM199005243222104 . ISSN 0028-4793 . PMID 2139920 .  
  24. ↑ أومالي جيه بي، ماسلين سي إل، إيلينغورث دي آر (19 مايو 1998). "النمط الجيني DD لإنزيم محول الأنجيوتنسين وأمراض القلب والأوعية الدموية في فرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس" . سيركوليشن . 97 (18): 1780-1783 . doi : 10.1161/01.CIR.97.18.1780 . PMID 9603531 . 
  25. ↑ بيسلينغ ج، سجوك ب، كاستيلين ج ج (أغسطس 2015). "فحص وعلاج فرط كوليسترول الدم العائلي - دروس من الماضي وفرص للمستقبل (استنادًا إلى محاضرة أنيتشكوف 2014)". تصلب الشرايين . 241 (2): 597-606 . doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2015.06.011 . PMID 26115072 . 
  26. ↑ ماركس د، ووندرلينغ د، ثوروغود م، لامبرت هـ، همفريز س.إ، نيل هـ.أ (يونيو 2002). "تحليل فعالية التكلفة لمختلف مناهج فحص فرط كوليسترول الدم العائلي" . المجلة الطبية البريطانية . 324 (7349): 1303. doi : 10.1136/bmj.324.7349.1303 . PMC 113765. PMID 12039822 .  
  27. ^ Umans-Eckenhausen MA، Defesche JC، Sijbrands EJ، Scheerder RL، Kastelein JJ (يناير 2001). “استعراض السنوات الخمس الأولى لفحص فرط كوليستيرول الدم العائلي في هولندا”. لانسيت . 357 (9251): 165– 8. دوى : 10.1016/S0140-6736(00)03587-X . بميد 11213091 . S2CID 25342898 .  
  28. ↑ ماركس د، ثوروغود م، نيل هـ أ، وندرلينغ د، همفريز س إ (مارس 2003). "مقارنة التكاليف والفوائد على مدى عشر سنوات لاستراتيجيات فحص فرط كوليسترول الدم العائلي" . مجلة الصحة العامة والطب . 25 (1): 47-52 . doi : 10.1093/pubmed/fdg010 . PMID 12669918 . 
  29. 1 2 Wald DS, Bestwick JP, Wald NJ (22 سبتمبر 2007). "فحص الأطفال والآباء للكشف عن فرط كوليسترول الدم العائلي: استراتيجية فحص قائمة على تحليل تجميعي" . المجلة الطبية البريطانية . 335 (7620): 599. doi : 10.1136/bmj.39300.616076.55 . PMC 1989026. PMID 17855284 .  
  30. ↑ سانجر، أ. ك. (1 أغسطس 2012). "الفحص الشامل للدهون لدى الأطفال والمراهقين: خطوة أولى نحو الوقاية الأولية؟" . الكيمياء السريرية . 58 (8): 1179-1181 . doi : 10.1373/clinchem.2012.182287 . PMID 22510399 . 
  31. ↑ كارولين باركنسون (27 أكتوبر 2016). "يجب أن يخضع الأطفال الصغار لاختبار مخاطر الإصابة بأمراض القلب"" . بي بي سي نيوز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 أكتوبر 2016 .
  32. ↑ والد دي إس، بيستويك جيه بي، موريس جيه كيه، وايت كيه، جينكينز إل، والد إن جيه (2016). "فحص فرط كوليسترول الدم العائلي لدى الأطفال والآباء في الرعاية الصحية الأولية" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 375 (17): 1628-1637 . doi : 10.1056/NEJMoa1602777 . ISSN 0028-4793 . PMID 27783906 .  رمز الوصول المغلق
  33. ↑ "الاستشارة الوراثية لفرط كوليسترول الدم العائلي | مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها" . www.cdc.gov . 2020-04-01 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2021-02-12 .
  34. ↑ نيماتي، م. ح.، وأستانه ، ب. (2010). "الإدارة المثلى لفرط كوليسترول الدم العائلي: استراتيجيات العلاج والإدارة" . إدارة مخاطر صحة الأوعية الدموية . 6 : 1079-1088 . doi : 10.2147/VHRM.S8283 . PMC 3004511. PMID 21191428 .  
  35. ↑ المعهد الوطني للصحة والتميز السريري . الدليل السريري 71: فرط كوليسترول الدم العائلي . لندن، 2008.
  36. ^ Kastelein JJ، Akdim F، Stroes ES، Zwinderman AH، Bots ML، Stalenhoef AF، Visseren FL، Sijbrands EJ، Trip MD (أبريل 2008). "سيمفاستاتين مع أو بدون إيزيتيميب في فرط كوليستيرول الدم العائلي" (PDF) . ن. إنجل. جي ميد . 358 (14): 1431–43 . دوى : 10.1056 / NEJMoa0800742 . بميد 18376000 . S2CID 8085257 . مؤرشفة من الأصلي (PDF) بتاريخ 2020-06-29.  
  37. ↑ اللجنة التوجيهية العلمية نيابةً عن مجموعة سجل سيمون بروم (1999). "معدل الوفيات في حالات فرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس المعالج: الآثار المترتبة على الإدارة السريرية". تصلب الشرايين . 142 (1): 105-112 . doi : 10.1016/S0021-9150(98)00200-7 . PMID 9920511 . 
  38. ↑ نيل أ، كوبر ج، بيتريدج ج، وآخرون (نوفمبر 2008). "انخفاض معدلات الوفيات لجميع الأسباب، والوفيات الناجمة عن السرطان، والوفيات الناجمة عن أمراض القلب التاجية لدى المرضى الذين يتناولون الستاتينات والمصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس: دراسة سجلية مستقبلية" . المجلة الأوروبية لأمراض القلب . 29 (21): 2625-33 . doi : 10.1093/eurheartj/ehn422 . PMC 2577142. PMID 18840879 .   
  39. ↑ إيتو إم كيه، سانتوس آر دي (16 مايو 2016). "تثبيط PCSK9 بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة - الإدارة الحديثة لفرط كوليسترول الدم" . مجلة علم الصيدلة السريرية . نُشر إلكترونيًا أولًا (1): 7-32 . doi : 10.1002/jcph.766 . PMC 5215586. PMID 27195910 .  
  40. ↑ ماريه إيه دي، بلوم دي جيه، فيرث جيه سي (يناير 2002). "الستاتينات في فرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل الجينات". تقارير تصلب الشرايين الحالية . 4 (1): 19-25 . doi : 10.1007/s11883-002-0058-7 . PMID 11772418. S2CID 8075552 .  
  41. ↑ ياماشيتا إس، ماسودا دي، ماتسوزاوا واي (أغسطس 2015). "هل تخلينا عن البروبوكول مبكرًا جدًا؟". الرأي الحالي في علم الدهون . 26 (4): 304-316 . doi : 10.1097/MOL.0000000000000199 . PMID 26125504. إن تأثير البروبوكول في خفض مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) يتضمن مسارًا آخر غير مستقبلات الكوليسترول الضار، حيث أنه فعال في الأرانب التي تعاني من نقص مستقبلات الكوليسترول الضار [12] أو المرضى الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل والمتغاير [13-15]. 
  42. ↑ بيلهايمر، د. و.، غولدشتاين، ج. ل.، غروندي، س. م.، ستارزل، ت. إ.، براون، م. س. (ديسمبر 1984). " زراعة الكبد لتوفير مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة وخفض مستوى الكوليسترول في بلازما طفل مصاب بفرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل الجينات" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 311 (26): 1658-1664 . doi : 10.1056/NEJM198412273112603 . PMC 2975980. PMID 6390206 .  
  43. ↑ ريفيل إس بي، نوبل-جاميسون جي، جونستون بي، راسموسن إيه، جاميسون إن، بارنز إن دي (نوفمبر 1995). " زراعة الكبد لفرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل الجينات" . أرشيف أمراض الطفولة . 73 (5): 456-458 . doi : 10.1136/adc.73.5.456 . PMC 1511367. PMID 8554367 .  
  44. ↑ لوبيز-سانتاماريا م، ميغليازا ل، غاميز م، مورسيا ج، دياز-غونزاليس م، كامارينا س، هييرو ل، دي لا فيغا أ، فراوكا إ (أبريل 2000). "زراعة الكبد لدى مرضى فرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل الجينات الذين سبق علاجهم بتحويلة بابية كبدية جانبية وتحويلة معوية". مجلة جراحة الأطفال. 35 ( 4): 630-633 . doi : 10.1053/jpsu.2000.0350630 . PMID 10770402 . 
  45. ↑ بوخوالد إتش، فاركو آر إل، بوين جيه آر، ويليامز إس إي، هانسن بي جيه، كامبوس سي تي، كامبل جي إس، بيرس إم بي، يلين إيه إي (يونيو 1998). "التعديل الفعال للدهون عن طريق التحويلة الجزئية للأمعاء الدقيقة يقلل من معدل الوفيات والإصابة بأمراض القلب التاجية على المدى الطويل: تقرير متابعة لمدة خمس سنوات بعد انتهاء التجربة من برنامج POSCH (برنامج التحكم الجراحي في فرط شحميات الدم)". أرشيف الطب الباطني . 158 (11): 1253-1261 . doi : 10.1001/archinte.158.11.1253 . PMID 9625405. S2CID 27446759 .  
  46. ↑ بيلهايمر، د. و.، غولدشتاين، ج. ل.، غروندي، س. م.، براون، م. س. (ديسمبر 1975). "انخفاض الكوليسترول وتخليق البروتين الدهني منخفض الكثافة بعد جراحة تحويلة بابية كبدية لدى مريض مصاب بفرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل الجينات" . مجلة التحقيقات السريرية . 56 (6): 1420-1430 . doi : 10.1172/JCI108223 . PMC 333120. PMID 172531 .  
  47. ↑ كوشيل إم، بلودون إل تي، سزاباري بي أو، كولانسكي دي إم، وولف إم إل، ساركيس إيه، ميلار جيه إس، إيكواكي كيه، سيجلمان إي إس (يناير 2007). "تثبيط بروتين نقل الدهون الثلاثية الميكروسومي في فرط كوليسترول الدم العائلي" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 356 (2): 148-156 . doi : 10.1056/NEJMoa061189 . PMID 17215532 . 
  48. ↑ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دواء جديد لعلاج اضطراب نادر في الكوليسترول» (بيان صحفي). إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 26 ديسمبر 2012. مؤرشف من الأصل في 31 ديسمبر 2012.
  49. ↑ أستانه ب، مخدامي ن، أستانه ف، غايات ج (يوليو 2021). "تأثير ميبوميرسين في علاج المرضى المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي للتجارب السريرية" . مجلة أمراض القلب والأوعية الدموية التنموية . 8 (7): 82. doi : 10.3390/jcdd8070082 . PMC 8304130. PMID 34357325 .  
  50. ↑ بولاك أ (29 يناير 2013). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دواء جيني لعلاج مرض نادر" . صحيفة نيويورك تايمز .
  51. ↑ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دواء جديد لعلاج اضطراب الكوليسترول الوراثي، وهو دواء يتيم» (بيان صحفي). إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 29 يناير 2013. مؤرشف من الأصل في 2 فبراير 2013.
  52. ↑ غروسمان م، رادر دي جيه، مولر دي دبليو، كولانسكي دي إم، كوزارسكي ك، كلارك بي جيه، شتاين إي إيه، لوبيان بي جيه، بروير إتش بي (نوفمبر 1995). "دراسة تجريبية للعلاج الجيني خارج الجسم الحي لفرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل". نات . ميد . 1 (11): 1148-54 . doi : 10.1038/nm1195-1148 . PMID 7584986. S2CID 3194865 .  
  53. ↑ «الموافقات على الأدوية الجديدة لعام 2021» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . 13 مايو 2022. مؤرشف من الأصل في 9 فبراير 2021.
  54. ↑ مابوتشي هـ، كويزومي ج، شيميزو م، تاكيدا ر (فبراير 1989). "تطور مرض الشريان التاجي في فرط كوليسترول الدم العائلي". سيركوليشن . 79 (2): 225-32 . doi : 10.1161/01.CIR.79.2.225 . PMID 2914343 . 
  55. 1 2 غرين أو، دورينغتون ب (مايو 2004). "الإدارة السريرية للأطفال والشباب المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي غير المتجانس في المملكة المتحدة" . مجلة الجمعية الملكية للطب . 97 (5): 226-229 . doi : 10.1177/014107680409700505 . PMC 1079462. PMID 15121812 .  
  56. ^ Rodenburg J، Vissers MN، Wiegman A، Trip MD، Bakker HD، Kastelein JJ (أغسطس 2004). “فرط كوليستيرول الدم العائلي عند الأطفال”. العملة. رأي. ليبيدول . 15 (4): 405– 11. دوى : 10.1097/01.mol.0000137228.92396.f3 . بميد 15243213 . S2CID 38754088 .  
  57. ^ Wiegman A، Hutten BA، de Groot E، Rodenburg J، Bakker HD، Büller HR، Sijbrands EJ، Kastelein JJ (يوليو 2004). “فعالية وسلامة علاج الستاتين لدى الأطفال الذين يعانون من فرط كوليستيرول الدم العائلي: تجربة عشوائية محكومة”. جاما . 292 (3): 331– 7. دوى : 10.1001/jama.292.3.331 . بميد 15265847 . 
  58. ↑ كافي، ر. إي.، ألادا، ف.، دانيلز، س. ر.، هايمان، ل. ل.، ماكريندل، ب. و.، نيوبورجر، ج. و.، باريك، ر. س.، شتاينبرجر، ج.، وفريق خبراء جمعية القلب الأمريكية المعني بعلوم الوقاية السكانية (ديسمبر 2006). "الحد من مخاطر أمراض القلب والأوعية الدموية لدى الأطفال المعرضين لمخاطر عالية: بيان علمي من فريق خبراء جمعية القلب الأمريكية المعني بعلوم السكان والوقاية؛ ومجالس أمراض القلب والأوعية الدموية لدى الشباب، وعلم الأوبئة والوقاية، والتغذية، والنشاط البدني والتمثيل الغذائي، وأبحاث ارتفاع ضغط الدم، وتمريض القلب والأوعية الدموية، والكلى في أمراض القلب؛ والفريق العامل متعدد التخصصات المعني بجودة الرعاية وبحوث النتائج: معتمد من الأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال" . سيركوليشن . 114 (24): 2710-38 . doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.179568 . PMID 17130340 . 
  59. ↑ مولر سي (1938). "الورم الأصفر، فرط كوليسترول الدم، الذبحة الصدرية". مجلة أكتا ميديكا سكاندينافيكا . 95 ملحق (89): 75-84 . doi : 10.1111/j.0954-6820.1938.tb19279.x .
  60. ↑ غولدشتاين، جيه إل، وبراون، إم إس (أكتوبر 1973). "فرط كوليسترول الدم العائلي: تحديد خلل في تنظيم نشاط مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل مرافق الإنزيم أ المرتبط بفرط إنتاج الكوليسترول" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 70 (10): 2804-2808 . Bibcode : 1973PNAS...70.2804G . doi : 10.1073 / pnas.70.10.2804 . PMC 427113. PMID 4355366 .  
  61. ↑ براون إم إس، غولدشتاين جيه إل (يناير 1976). "التحكم في استقلاب الكوليسترول بواسطة المستقبلات". مجلة ساينس . 191 (4223): 150-154 . Bibcode : 1976Sci...191..150B . doi : 10.1126/science.174194 . PMID 174194 . 
  62. ↑ Nobelprize.org. "الطب 1985" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28-02-2008 .
  63. ↑ شيومي م، إيتو ت (نوفمبر 2009). "أرنب واتانابي المصاب بفرط شحميات الدم الوراثي (WHHL)، خصائصه وتاريخ تطوره: تكريمًا للدكتور الراحل يوشيو واتانابي". تصلب الشرايين . 207 (1): 1-7 . doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2009.03.024 . PMID 19389675 .