MECP2

يُعدّ MECP2 ( بروتين ربط ميثيل CpG 2 ) جينًا ^{[ 5 ]} يُشفّر بروتين MECP2. ^{[ 6 ]} ويبدو أن MECP2 ضروريٌّ للوظيفة الطبيعية للخلايا العصبية . ويبدو أن هذا البروتين ذو أهمية خاصة للخلايا العصبية الناضجة، حيث يتواجد بمستويات عالية. ومن المرجح أن يشارك بروتين MECP2 في تثبيط (كبح أو إسكات ) العديد من الجينات الأخرى، مما يمنعها من إنتاج البروتينات عند عدم الحاجة إليها. وقد أظهرت دراسات حديثة أن MECP2 قادر أيضًا على تنشيط جينات أخرى. ^{[ 7 ]} يقع جين MECP2 على الذراع الطويلة (q) للكروموسوم X في النطاق 28 ("Xq28")، من الزوج القاعدي 152808110 إلى الزوج القاعدي 152878611.

يُعدّ MECP2 قارئًا مهمًا لمثيلة الحمض النووي. إذ يتعرف نطاقه الرابط لـ 5-ميثيل سيتوزين (5-mC) على مناطق 5-mC ويرتبط بها . يرتبط جين MECP2 بالكروموسوم X ويخضع لتعطيل هذا الكروموسوم . تُعدّ طفرات جين MECP2 السبب الرئيسي لمعظم حالات متلازمة ريت ، وهي اضطراب عصبي نمائي متفاقم، وأحد أكثر أسباب الإعاقة الذهنية شيوعًا لدى الإناث. ^{[ 8 ]} وقد تم اكتشاف ما لا يقل عن 53 طفرة مسببة للمرض في هذا الجين. ^{[ 9 ]}

يوجد بروتين MECP2 في جميع خلايا الجسم، بما في ذلك الدماغ ، حيث يعمل كمثبط ومنشط للنسخ، وذلك بحسب السياق. مع ذلك، فإن فكرة عمل MECP2 كمنشط حديثة نسبياً ولا تزال مثيرة للجدل. ^{[ 10 ]} في الدماغ، يوجد بتركيزات عالية في الخلايا العصبية ، ويرتبط بنضج الجهاز العصبي المركزي وتكوين الوصلات المشبكية . ^{[ 11 ]}

يرتبط بروتين MeCP2 بأنواع الحمض النووي التي خضعت للمثيلة . ثم يتفاعل مع بروتينات أخرى لتكوين مُركّب يُعطّل عمل الجين. يُفضّل MeCP2 الارتباط بمواقع على الجينوم تحمل تغييراً كيميائياً في السيتوزين (C) عند وجوده في تسلسل معين من الحمض النووي، يُعرف باسم " CpG ". هذا شكل من أشكال مثيلة الحمض النووي . تحتوي العديد من الجينات على جزر CpG ، والتي غالباً ما تظهر بالقرب من بداية الجين. لا يرتبط MeCP2 بهذه الجزر في معظم الحالات، لأنها غير مثيلة. قد يتم تنظيم التعبير عن بعض الجينات من خلال مثيلة جزر CpG الخاصة بها، وقد يلعب MeCP2 دوراً في مجموعة فرعية منها. لم يُحدّد الباحثون بعد الجينات التي يستهدفها بروتين MeCP2، ولكن من المُرجّح أن تكون هذه الجينات مهمة للوظيفة الطبيعية للجهاز العصبي المركزي. مع ذلك، كشفت أول دراسة واسعة النطاق لمواقع ارتباط MECP2 في الخلايا العصبية أن 6% فقط من مواقع الارتباط تقع في جزر CpG، وأن 63% من المحفزات المرتبطة بـ MECP2 يتم التعبير عنها بنشاط، وأن 6% فقط منها شديدة المثيلة، مما يشير إلى أن الوظيفة الرئيسية لـ MECP2 تختلف عن إسكات المحفزات المثيلة. ^{[ 12 ]}

بمجرد ارتباطه، يقوم بروتين MeCP2 بتكثيف بنية الكروماتين ، أو تكوين مُركّب مع إنزيمات نزع أستيل الهيستون (HDAC)، أو تثبيط عوامل النسخ مباشرةً. وقد أظهرت دراسات حديثة أن MeCP2 قد يعمل أيضًا كمنشط للنسخ، من خلال استقطاب عامل النسخ CREB1 . كانت هذه نتيجة غير متوقعة، مما يشير إلى أن MeCP2 مُنظِّم نسخ رئيسي ذو أدوار مزدوجة محتملة في التعبير الجيني. في الواقع، يبدو أن غالبية الجينات التي يُنظِّمها MeCP2 يتم تنشيطها بدلًا من تثبيطها. ^{[ 7 ]} ومع ذلك، لا يزال الجدل قائمًا حول ما إذا كان MeCP2 يُنظِّم هذه الجينات مباشرةً أم أن هذه التغييرات ثانوية. ^{[ 10 ]} وقد أظهرت دراسات أخرى أن MeCP2 قد يكون قادرًا على الارتباط مباشرةً بالحمض النووي غير المُمَثْيَل في بعض الحالات. ^{[ 13 ]} وقد تم ربط MeCP2 بتنظيم الجينات والمواقع المطبوعة، بما في ذلك UBE3A و DLX5 . ^{[ 14 ]}

يؤدي انخفاض التعبير عن جين MECP2 في الخلايا الجذعية العصبية من نوع Mecp2+/- إلى زيادة الشيخوخة الخلوية ، وضعف القدرة على التكاثر، وتراكم تلف الحمض النووي غير المُصلح . ^{[ 15 ]} بعد معالجة خلايا Mecp2+/- بأي من ثلاثة عوامل مختلفة تُسبب تلف الحمض النووي، تراكمت في هذه الخلايا كميات أكبر من الحمض النووي التالف، وأصبحت أكثر عرضة للموت الخلوي مقارنةً بالخلايا الضابطة. ^{[ 15 ]} وخلصت الدراسة إلى أن انخفاض التعبير عن جين MECP2 يُسبب انخفاض القدرة على إصلاح الحمض النووي، وهذا يُرجح أن يُساهم في التدهور العصبي. ^{[ 15 ]}

يُعدّ MECP2 جزءًا من عائلة بروتينات نطاق ربط ميثيل-CpG (MBD)، ولكنه يمتلك اختلافات فريدة تميزه عن باقي أفراد المجموعة. يحتوي على نطاقين وظيفيين:

• نطاق ربط ميثيل سيتوزين (MBD) يتكون من 85 حمضًا أمينيًا ؛ و
• نطاق كبت النسخ (TRD) يتكون من 104 حمض أميني

يشكل نطاق MBD شكل إسفين ويرتبط بمواقع CpG الميثيلية على خيوط الحمض النووي. ثم يتفاعل نطاق TRD مع SIN3A لاستقطاب إنزيمات نزع أستيل الهيستون (HDAC). ^{[ 16 ]} كما توجد تسلسلات متكررة غير عادية في الطرف الكربوكسيلي. ترتبط هذه المنطقة ارتباطًا وثيقًا بعائلة بروتينات رأس الشوكة، على مستوى الأحماض الأمينية. ^{[ 17 ]}

يرتبط دور جين MECP2 في الأمراض بشكل أساسي إما بفقدان وظيفته (انخفاض التعبير الجيني) كما في متلازمة ريت، أو بزيادة وظيفته (زيادة التعبير الجيني) كما في متلازمة تضاعف MECP2 . وقد رُبطت العديد من الطفرات بفقدان التعبير الجيني لجين MECP2، وتم تحديدها لدى مرضى متلازمة ريت. تشمل هذه الطفرات تغيرات في أزواج قواعد الحمض النووي المفردة ( SNP )، وإدخالات أو حذف الحمض النووي في جين MECP2 ، وتغيرات تؤثر على كيفية معالجة المعلومات الجينية لتكوين بروتين ( تضفير الحمض النووي الريبوزي ). تُغير الطفرات في الجين بنية بروتين MeCP2 أو تؤدي إلى انخفاض كميته. ونتيجة لذلك، يصبح البروتين غير قادر على الارتباط بالحمض النووي أو تنشيط أو تثبيط الجينات الأخرى. تبقى الجينات التي يُثبطها MeCP2 عادةً نشطة عندما لا تكون منتجاتها مطلوبة. بينما تبقى الجينات الأخرى التي يُنشطها MeCP2 عادةً غير نشطة، مما يؤدي إلى نقص في منتجاتها. من المحتمل أن يؤدي هذا الخلل إلى تعطيل الأداء الطبيعي للخلايا العصبية، مما يؤدي إلى ظهور علامات وأعراض متلازمة ريت.

تُشخَّص متلازمة ريت بشكل رئيسي لدى الإناث، حيث تبلغ نسبة انتشارها حوالي حالة واحدة لكل 10,000 ولادة. نادرًا ما ينجو الأجنة الذكور المصابون بهذه الحالة، والذين يتمتعون بنمط نووي طبيعي، حتى موعد الولادة، وإن حدث ذلك، فعادةً ما يتوفون بعد الولادة بفترة وجيزة. يولد المرضى بعلامات يصعب اكتشافها للمرض، ولكن بعد حوالي ستة أشهر إلى سنة ونصف، تبدأ قدراتهم على الكلام والحركة بالتراجع. يتبع ذلك نوبات صرع ، وتأخر في النمو، وضعف إدراكي وحركي. ^{[ 18 ]} يرتبط موقع جين MECP2 بالكروموسوم X، والأليلات المسببة للمرض سائدة . نظرًا لانتشارها بين الإناث، فقد رُبطت بوفاة الذكور، أو بانتقالها بشكل رئيسي عبر الكروموسوم X الأبوي؛ ومع ذلك، في حالات نادرة، قد يُصاب بعض الذكور أيضًا بمتلازمة ريت. ^{[ 19 ]} كما أن الذكور الذين لديهم تضاعف في جين MECP-2 في الموقع Xq28 معرضون لخطر الإصابة بعدوى متكررة والتهاب السحايا في مرحلة الرضاعة.

تم تحديد طفرات في جين MECP2 لدى أشخاص يعانون من اضطرابات أخرى تؤثر على الجهاز العصبي المركزي. على سبيل المثال، ترتبط طفرات MECP2 ببعض حالات الإعاقة الذهنية المرتبطة بالكروموسوم X، والتي تتراوح شدتها من متوسطة إلى شديدة. كما وُجدت طفرات في هذا الجين لدى ذكور يعانون من خلل وظيفي دماغي حاد ( اعتلال دماغي ولادي ) ولا يعيشون إلا حتى مرحلة الطفولة المبكرة. بالإضافة إلى ذلك، يُعاني العديد من الأشخاص الذين لديهم سمات متلازمة ريت ومتلازمة أنجلمان (وهي حالة تتميز بالإعاقة الذهنية، ومشاكل في الحركة، وضحك غير مناسب، وفرط استثارة) من طفرات في جين MECP2 . وأخيرًا، تم الإبلاغ عن طفرات في جين MECP2 أو تغيرات في نشاطه في بعض حالات التوحد (وهو اضطراب نمائي يؤثر على التواصل والتفاعل الاجتماعي). ^{[ 20 ]}

أشارت دراسات حديثة إلى وجود تعدد أشكال جينية في جين MeCP2 لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية (SLE). ^{[ 21 ]} الذئبة الحمامية الجهازية مرض مناعي ذاتي جهازي قد يؤثر على أعضاء متعددة. وقد تم الإبلاغ عن تعدد أشكال جين MeCP2 حتى الآن لدى مرضى الذئبة من أصول أوروبية وآسيوية.

تم تحديد فقدان جين MECP2 على أنه يغير خصائص الخلايا في الموضع الأزرق ، وهو المصدر الحصري للتعصيب النورأدريناليني للقشرة المخية والحصين . ^{[ 22 ]}

وخلص الباحثون إلى أنه "نظرًا لأن هذه الخلايا العصبية تمثل مصدرًا محوريًا للنورإبينفرين في جميع أنحاء جذع الدماغ والدماغ الأمامي، وتشارك في تنظيم وظائف متنوعة مضطربة في متلازمة ريت، مثل التنفس والإدراك، فإننا نفترض أن الموضع الأزرق هو موقع حاسم يؤدي فيه فقدان MECP2 إلى خلل في الجهاز العصبي المركزي." ^{[ 22 ]}

انقر على الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه لزيارة المقالات ذات الصلة. ^{[ § 1 ]}

[[ملف:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

]]

تعديل MECP2 ومتلازمة ريت المرتبطة به

1. ↑ يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على موقع WikiPathways: "WP3584" .

ثبت أن بروتين MECP2 يتفاعل مع بروتين SKI ^{[ 23 ]} والمثبط النووي المساعد 1 ^{[ 23 ]} . في الخلايا العصبية، يُعتقد أن mRNA الخاص بـ MECP2 يتفاعل مع miR-132 ، الذي يُثبط التعبير عن البروتين. يشكل هذا جزءًا من آلية استتبابية قد تُنظم مستويات MECP2 في الدماغ ^{[ 24 ] .}

وقد ثبت أن MECP2 يتم فسفرته بواسطة MSK1 بعد تحفيز BDNF . ^{[ 25 ]}

يُنظّم بروتين MeCP2 في دماغ الجرذ النامي تطورًا اجتماعيًا هامًا بطريقة ثنائية الشكل الجنسي. تختلف مستويات MeCP2 بين الذكور والإناث في دماغ الجرذ النامي بعد 24 ساعة من الولادة في اللوزة الدماغية والوطاء ، لكن هذا الاختلاف يختفي بعد 10 أيام من الولادة. تحديدًا، يُعبّر الذكور عن مستويات أقل من MeCP2 مقارنةً بالإناث، ^{[ 26 ]} ويتوافق هذا مع الفترة الحساسة للهرمونات الستيرويدية في دماغ الجرذ حديث الولادة. يؤدي خفض مستويات MeCP2 باستخدام الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA) خلال الأيام القليلة الأولى من الحياة إلى خفض مستويات سلوك اللعب الاجتماعي لدى الذكور إلى مستويات نموذجية للإناث، لكنه لا يؤثر على سلوك اللعب لدى الإناث. ^{[ 27 ]}

يُعدّ بروتين MeCP2 مهمًا في تنظيم السلوكيات المرتبطة بالهرمونات والاختلافات الجنسية في اللوزة الدماغية النامية لدى الفئران. ويبدو أن MeCP2 يُنظّم إنتاج الفازوبريسين (AVP) ومستقبلات الأندروجين (AR) لدى ذكور الفئران دون الإناث. ومن المعروف أن الفازوبريسين يُنظّم العديد من السلوكيات الاجتماعية، بما في ذلك تكوين الروابط الزوجية ^{[ 28 ]} والتعرف الاجتماعي ^{[ 29 ]} . وبينما تمتلك ذكور الفئران عادةً مستويات أعلى من الفازوبريسين في اللوزة الدماغية ^{[ 30 ]} ، فإن انخفاض مستوى MeCP2 خلال الأيام الثلاثة الأولى من الحياة يُؤدي إلى انخفاض دائم في مستوى الفازوبريسين إلى مستويات نموذجية للإناث في هذه المنطقة الدماغية، ويستمر هذا الانخفاض حتى مرحلة البلوغ. كما تُظهر ذكور الفئران التي تعاني من انخفاض في مستويات MeCP2 انخفاضًا ملحوظًا في مستقبلات الأندروجين بعد أسبوعين من الحقن، ولكن هذا التأثير يختفي عند البلوغ ^{[ 31 ] .}

يراقب بروتين MeCP2 الاستجابة للضغوطات في المراحل المبكرة من الحياة. ترتبط هذه الضغوطات بزيادة فسفرة بروتين MeCP2 في النواة المجاورة للبطين في منطقة ما تحت المهاد. ^{[ 32 ]} يؤدي ذلك إلى انخفاض ارتباط بروتين MeCP2 بمنطقة المحفز لجين الفازوبريسين (AVP)، وبالتالي ارتفاع مستويات الفازوبريسين. يُعد الفازوبريسين هرمونًا أساسيًا في محور الغدة النخامية-الوطائية-الكظرية، وهو المحور العصبي المسؤول عن تنظيم معالجة الضغوطات والاستجابة لها. لذا، فإن انخفاض وظيفة بروتين MeCP2 يزيد من استجابة الخلايا العصبية للضغوطات.

• مؤسسة متلازمة ريت الدولية
• مؤسسة ريت الخيرية للدعم والبحث في المملكة المتحدة
• ريت العكسي المملكة المتحدة
• سجل ريت في المملكة المتحدة
• صندوق أبحاث متلازمة ريت
• مرجع جين Ensembl، مرجع بروتين
• بطاقة جينية
• قاعدة بيانات RettBASE: قاعدة بيانات تنوعات IRSA MECP2، مؤرشفة بتاريخ 17 ديسمبر 2005 على موقع Wayback Machine.
• مدخل GeneReview/NIH/UW حول الاضطرابات المرتبطة بـ MECP2
• إدخال GeneReviews/NCBI/NIH/UW على متلازمة الازدواجية MECP2
• موقع بريطاني للعائلات المتضررة من برنامج MECP2.
• موقع للعائلات المتضررة من برنامج MECP2.
• الموقع الرسمي الفرنسي حول النسخ MeCP2