متلازمة ريت

تبدأ المرحلة الأولى، المسماة بالمرحلة المبكرة، عادةً بين عمر 6 و18 شهرًا. ^{[ 5 ]} ويتم التشخيص عن طريق الملاحظة السريرية، ^{[ 7 ]} وغالبًا ما يتم تجاهل المرحلة الأولى لأن أعراض الاضطراب قد تكون غامضة إلى حد ما؛ فقد لا يلاحظ الآباء والأطباء التباطؤ الطفيف في النمو في البداية. ^{[ 5 ]} قد يبدأ الرضيع في إظهار تواصل بصري أقل واهتمام أقل بالألعاب. وقد يكون هناك تأخر في المهارات الحركية الكبرى مثل الجلوس أو الزحف. ^{[ 5 ]} وقد يحدث فرك اليدين وتباطؤ في نمو الرأس، ولكن ليس بدرجة كافية لجذب الانتباه. تستمر هذه المرحلة عادةً لبضعة أشهر ولكنها قد تستمر لأكثر من عام. ^{[ 5 ]}

تبدأ المرحلة الثانية، أو مرحلة التدمير السريع، عادةً بين عمر سنة وأربع سنوات، وقد تستمر لأسابيع أو شهور. ^{[ 5 ]} قد يكون ظهورها سريعًا أو تدريجيًا، حيث يفقد الطفل مهاراته اليدوية الهادفة وقدرته على الكلام. ^{[ 5 ]} غالبًا ما تبدأ خلال هذه المرحلة حركات يدوية مميزة، مثل العصر والغسل والتصفيق والنقر، بالإضافة إلى تحريك اليدين بشكل متكرر نحو الفم، وهي ظاهرة تُعرف باسم "التموضع الفموي". ^{[ 5 ]} قد يشبك الطفل يديه خلف ظهره أو على جانبيه، مع لمس ومسك وإفلات عشوائي. ^{[ 5 ]} تستمر هذه الحركات أثناء يقظة الطفل، لكنها تختفي أثناء النوم. ^{[ 5 ]} قد تحدث اضطرابات في التنفس، مثل نوبات انقطاع النفس وفرط التنفس، على الرغم من أن التنفس يتحسن عادةً أثناء النوم. ^{[ 5 ]} كما يُظهر بعض الأفراد أعراضًا شبيهة بالتوحد، مثل فقدان التفاعل الاجتماعي والتواصل. ^{[ 5 ]} قد يكون المشي غير متزن، وقد يصعب بدء الحركات الحركية. عادةً ما يُلاحظ تباطؤ نمو الرأس خلال هذه المرحلة. ^{[ 5 ]}

تبدأ المرحلة الثالثة، أو مرحلة الثبات أو شبه الاستقرار، عادةً بين عمر سنتين وعشر سنوات، وقد تستمر لسنوات. ^{[ 5 ]} وتبرز خلال هذه المرحلة أعراض مثل فقدان القدرة على الكلام ، ومشاكل الحركة، والنوبات . ^{[ 5 ]} ومع ذلك، قد يطرأ تحسن على السلوك، مع انخفاض في التهيج والبكاء والأعراض الشبيهة بالتوحد . ^{[ 5 ]} في هذه المرحلة، قد يصبح الطفل أكثر اهتمامًا بمحيطه، ويُظهر يقظةً أكبر، وقد تتحسن قدرته على التركيز ومهارات التواصل. ^{[ 5 ]} ويبقى العديد من المصابين بهذه الحالة في هذه المرحلة طوال معظم حياتهم. ^{[ 5 ]}

قد تستمر المرحلة الرابعة، أو مرحلة التدهور الحركي المتأخر، لسنوات أو عقود. ^{[ 5 ]} تشمل السمات البارزة انخفاض الحركة، وانحناء العمود الفقري ، وضعف العضلات، والتصلب، والتشنج، وزيادة توتر العضلات مع وضعيات غير طبيعية للذراع أو الساق. ^{[ 5 ]} قد يفقد الأفراد الذين كانوا قادرين على المشي سابقًا هذه القدرة. ^{[ 5 ]} لا تتدهور القدرات الإدراكية أو التواصل أو مهارات اليد عمومًا في المرحلة الرابعة. ^{[ 5 ]} قد تقل حركات اليد المتكررة، وعادةً ما تتحسن حركة العين. ^{[ 5 ]}

تم وصف علامات وأعراض الشكل النمطي لمتلازمة ريت بشكل جيد. بالإضافة إلى الشكل الكلاسيكي لمتلازمة ريت، تم وصف العديد من الأشكال غير النمطية على مر السنين؛ ^{[ 10 ]} والمجموعات الرئيسية هي:

• المتغير الخلقي (متغير رولاندو): في هذا النوع الفرعي الحاد من متلازمة ريت، يكون نمو المرضى ومحيط رؤوسهم غير طبيعي منذ الولادة. ^{[ 11 ]} عادة ما تكون النظرة النموذجية لمرضى متلازمة ريت غائبة؛
• متلازمة ريت من نوع زابيلا أو النوع الذي يحافظ على القدرة على الكلام: في هذا النوع الفرعي من متلازمة ريت، يكتسب المرضى بعض المهارات اليدوية، وتستعيد اللغة جزئيًا في سن الخامسة تقريبًا (أي بعد مرحلة التراجع). غالبًا ما يكون الطول والوزن ومحيط الرأس ضمن المعدل الطبيعي، ويمكن ملاحظة وظيفة حركية إجمالية جيدة. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} يُعد نوع زابيلا شكلاً أخف من متلازمة ريت.
• نوع هانفيلد أو نوع الصرع المبكر. في هذا النوع من متلازمة ريت، يصاب المرضى بالصرع قبل بلوغهم 5 أشهر من العمر. ^{[ 18 ]}

لقد تم تحسين تعريف متلازمة ريت على مر السنين: فمع وجود أشكال غير نمطية قريبة من الشكل الكلاسيكي (هاغبرغ وجيلبرغ، 1993)، تم إدخال مصطلح "مركب ريت". ^{[ 19 ] [ 20 ]}

في 95% على الأقل من حالات متلازمة ريت، يكون السبب طفرة جديدة في الطفل، تكاد تكون حصرية بطفرة جديدة على النسخة الذكرية من الكروموسوم X. ^{[ 24 ] [ 25 ]} ولا يزال سبب حدوث الطفرة في الحيوانات المنوية غير معروف، وهذه الطفرات نادرة.

يمكن أن تُورَث هذه الحالة أيضًا من أمهات طبيعيات ظاهريًا لديهن طفرة في الخلايا الجنسية في الجين المُشفِّر لبروتين ربط ميثيل-CpG-2 ، MeCP2 . ^{[ 26 ]} في هذه الحالات، يتبع التوارث نمطًا سائدًا مرتبطًا بالكروموسوم X ، ويُلاحَظ بشكل شبه حصري لدى الإناث، حيث يموت معظم الذكور في الرحم أو بعد الولادة بفترة وجيزة. ^{[ 27 ]} يقع جين MECP2 بالقرب من نهاية الذراع الطويلة للكروموسوم X في الموقع Xq28. كما يمكن أن يُسبِّب شكل غير نمطي من متلازمة ريت، يتميز بتشنجات الرضع أو الصرع المبكر، طفرة في الجين المُشفِّر لكيناز السيكلين المعتمد 5 ( CDKL5 ). كما ذكرت آين ميرويك ومارجريت أوبراين ونورمان ديلانتي في مقال عن الاضطرابات الجينية بعنوان " اضطرابات الجينات المفردة المعقدة والصرع "، "تؤثر متلازمة ريت على واحدة من كل 12500 ولادة حية للإناث بحلول سن 12 عامًا." ^{[ 28 ]}

تنخفض مستويات النورأدرينالين في الدماغ لدى المصابين بمتلازمة ريت ^{[ 29 ]} (راجع ^{[ 30 ]} ). يؤدي فقدان جين MECP2 إلى تغيير خصائص الخلايا في الموضع الأزرق ، وهو المصدر الحصري للتغذية العصبية النورأدرينالية إلى القشرة المخية والحصين . ^{[ 31 ] [} 32 ^] تشمل هذه التغييرات فرط الاستثارة وانخفاض كفاءة التغذية العصبية النورأدرينالية. ^{[ 33 ]} علاوة على ذلك، لوحظ انخفاض في مستوى mRNA لإنزيم التيروزين هيدروكسيلاز (Th)، وهو الإنزيم المحدد لمعدل تخليق الكاتيكولامينات، في جسر الدماغ بأكمله لدى ^ذكور الفئران التي تفتقر إلى جين MECP2 ، وكذلك لدى إناث الفئران البالغة غير المتجانسة ( MECP2 +/-). ^{[ 34 ]} باستخدام تقنيات التحليل المناعي الكمي، لوحظ انخفاض في مستوى تلوين بروتين Th، وعدد الخلايا العصبية المُعبرة عن Th في الموضع الأزرق، وكثافة التفرعات الشجرية المحيطة بهذا التركيب في الفئران المصابة بنقص MeCP2 والتي ظهرت عليها الأعراض . ^{​​[ 34 ]} ومع ذلك، فإن خلايا الموضع الأزرق لا تموت، بل من المرجح أنها تفقد نمطها الظاهري الناضج تمامًا، حيث لم يتم الكشف عن أي خلايا عصبية ميتة في الجسر. ^{[ 34 ]}

خلص الباحثون إلى أنه "نظرًا لأن هذه الخلايا العصبية تُعدّ مصدرًا محوريًا للنورأدرينالين في جميع أنحاء جذع الدماغ والدماغ الأمامي، وتشارك في تنظيم وظائف متنوعة مُختلة في متلازمة ريت، مثل التنفس والإدراك، فإننا نفترض أن الموضع الأزرق هو موقع حاسم يؤدي فيه فقدان MECP2 إلى خلل في الجهاز العصبي المركزي". ولذلك، قد يكون لاستعادة وظيفة الموضع الأزرق الطبيعية قيمة علاجية محتملة في علاج متلازمة ريت. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

يتم تصنيع غالبية الدوبامين في دماغ الثدييات بواسطة نوى تقع في الدماغ المتوسط . تحتوي المادة السوداء (الجزء المضغوط) والمنطقة السقيفية البطنية (VTA) والحقل خلف النواة الحمراء (RRF) على خلايا عصبية دوبامينية تُعبّر عن إنزيم التيروزين هيدروكسيلاز (Th، أي الإنزيم المحدد لمعدل تخليق الكاتيكولامينات). ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

ينشأ المسار النيجرو-سترياتالي من المادة السوداء المدمجة (SNpc)؛ وهدفه الأمامي الرئيسي هو النواة الذنبية-البطامة (CPu)، التي يُشعّها عبر الحزمة الدماغية الأمامية المتوسطة (MFB). يُشارك هذا الاتصال في التعديل الدقيق للاستراتيجيات الحركية التي تحسبها حلقة قشرية-عقد قاعدية-مهادية-قشرية. ^{[ 38 ]}

في الواقع، استناداً إلى النموذج التشريحي الوظيفي المتعارف عليه للعقد القاعدية، فإن الدوبامين النيجروسترياتي قادر على تعديل الحلقة الحركية من خلال العمل على مستقبلات الدوبامين الموجودة على الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة GABAergic في الجسم المخطط. ^{[ 39 ]}

يُعدّ اضطراب المسار النيجروسترياتي سببًا رئيسيًا لمرض باركنسون لدى البشر. ^{[ 40 ]} ويؤدي الاستئصال السام و/أو الجيني لخلايا SNpc العصبية إلى ظهور أعراض باركنسون تجريبية في الفئران والرئيسيات. ^{[ 41 ]} وتتمثل السمات المشتركة لمرض باركنسون ونماذجه الحيوانية في ضعف الحركة ^{[ 42 ]} (نقص التوتر العضلي، وبطء الحركة، وقلة الحركة).

تتشابه بعض جوانب مرض ريت مع النمط الحركي الملاحظ لدى مرضى باركنسون. ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]} أشارت العديد من الدراسات المرضية العصبية على عينات دماغية بعد الوفاة إلى وجود خلل في المادة السوداء المدمجة (SNpc)، يتجلى في نقص تصبغ الميلانين العصبي، وانخفاض مساحة بنيتها، وحتى، على نحو مثير للجدل، علامات موت الخلايا المبرمج. بالتوازي، تم التأكيد على نقص الاستقلاب من خلال انخفاض مستويات العديد من الكاتيكولامينات (الدوبامين، والنورأدرينالين، والأدرينالين) ونواتجها الأيضية الرئيسية. ^{[ 30 ]} تتوفر نماذج فئران مصابة بمرض ريت؛ وأكثرها دراسة هي فئران Mecp2 المحذوفة بشكل دائم، والتي طورتها مختبرات أدريان بيرد أو كيتلين ماكورميك . ^{[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]}

تماشيًا مع الطيف الحركي لنمط ريت الظاهري، تُظهر الفئران المُفتقرة لجين Mecp2 اضطرابات حركية بدءًا من اليوم الثلاثين بعد الولادة، وتتفاقم هذه الاضطرابات حتى الوفاة. تُوفر هذه النماذج أساسًا بالغ الأهمية لتوضيح الارتباطات الجزيئية والعصبية التشريحية لنقص MeCP2 . ^{[ 50 ]} وقد أظهرت دراسة حديثة (2008) أن الحذف المشروط لجين Mecp2 في الخلايا العصبية الكاتيكولامينية (عن طريق تهجين فئران Th-Cre مع فئران Mecp2 المُحاطة بتسلسلات loxP ) يُعيد إنتاج الأعراض الحركية؛ كما تم توثيق انخفاض مستويات Th في دماغ الفئران التي تفتقر إلى MeCP2 في الخلايا العصبية الكاتيكولامينية فقط، مما يُساهم في ظهور النمط الظاهري الحركي. ^{[ 51 ]}

مع ذلك، يُعدّ نموذج الفأر المُفتقر لبروتين MeCP2 ( Mecp2 - null ) النموذج الأكثر دراسةً لتقييم العلاجات. في هذا السياق، يُلاحظ انخفاض في عدد وحجم أجسام الخلايا العصبية المُعبِّرة عن Th بدءًا من الأسبوع الخامس من العمر، ويترافق ذلك مع انخفاض في التفاعل المناعي لـ Th في النواة المذنبة-البطامة، وهي الهدف الرئيسي للخلايا العصبية الدوبامينية الناشئة من المادة السوداء المدمجة (SNpc). ^{[ 52 ]} علاوة على ذلك، كشف تحليل كيميائي عصبي للمحتوى الدوباميني في مناطق الدماغ المتوسط ​​والمخطط المُستأصلة مجهريًا عن انخفاض في الدوبامين عند الأسبوعين الخامس والتاسع من العمر. ومن الجدير بالذكر أنه لاحقًا (عند الأسبوع التاسع)، تبقى المعايير المورفولوجية متغيرة ولكنها لا تتدهور، بينما يتطور النمط الظاهري وتصبح العيوب السلوكية أكثر حدة. تتأثر كمية Th المُنشَّط بالكامل (النمط المُفسفر عند سيرين 40) في الخلايا العصبية المتبقية في المادة السوداء المدمجة (SNpc) بشكل طفيف عند الأسبوع الخامس، ولكنها تتأثر بشدة عند الأسبوع التاسع. ^{[ 52 ]} أخيرًا، باستخدام علاج مزمن عن طريق الفم بـ L-Dopa على فئران تعاني من نقص MeCP2 ، أفاد الباحثون بتحسن بعض العيوب الحركية التي تم تحديدها سابقًا. ^{[ 52 ]} تشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن تغير مسار الدوبامين النيجروسترياتي في الحيوانات التي تعاني من نقص MeCP2 يُسهم في العيوب العصبية الحركية. ^{[ 52 ]}

هناك ارتباط بين متلازمة ريت وعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF). ^{[ 53 ]}

كما استعرض شريفي وياسوي ^{[ 54 ]} ، يرتبط بروتين MECP2 ، المُشفَّر بواسطة جين MECP2 ، بالحمض النووي DNA بانجذاب عالٍ لمواقع CpG المُمَثْيَلَة ، ويؤثر على عملية النسخ . يستطيع MECP2 الارتباط بـ 5mc ( 5-ميثيل سيتوزين ) و5hmc ( 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين ) بانجذاب مماثل، وتُشكِّل هذه النيوكليوتيدات الثنائية غالبية مواقع ارتباط MECP2 في جينوم الثدييات . يُشارك MECP2 في تنظيم الكروماتين عالي الرتبة ، ويبدو ضروريًا لتكثيف الكروموسومات. يؤثر ارتباط MECP2 بالحمض النووي DNA على عمليات تضفير mRNA . كما يبدو أن MECP2 يؤدي دورًا في عمليات إصلاح الحمض النووي DNA . تُظهر إناث الفئران التي تعاني من نقص MECP2-/+ معدلات موت خلوي مرتفعة عند تعرضها لعوامل مُتلفة للحمض النووي DNA، وتكون عُرضة للشيخوخة المُبكرة . ^{[ 54 ]}

تم نشر خريطة تفاعلية لمسار متلازمة ريت . ^{[ 55 ]}

علامات متلازمة ريت المشابهة للتوحد : ^{[ 60 ] [ 61 ]}

علامات متلازمة ريت الموجودة أيضًا في الشلل الدماغي : ^{[ 62 ] [ 63 ]}