منع الانتحار

في الكيمياء الحيوية ، يُعرف التثبيط الانتحاري، أو التثبيط القائم على الآلية ، بأنه شكل غير قابل للانعكاس من أشكال تثبيط الإنزيم ، ويحدث عندما يرتبط الإنزيم بنظير الركيزة مكونًا معه معقدًا غير قابل للانعكاس عبر رابطة تساهمية أثناء تفاعل التحفيز الطبيعي. يرتبط المُثبِّط بالموقع النشط حيث يُعدَّل بواسطة الإنزيم لإنتاج مجموعة فعالة تتفاعل بشكل غير قابل للانعكاس لتكوين معقد مستقر من المُثبِّط والإنزيم. عادةً ما يستخدم هذا مجموعة اصطناعية أو مرافق إنزيم ، مُكوِّنًا مركبات كربونيل غير مشبعة ألفا وبيتا محبة للإلكترونات، بالإضافة إلى الإيمينات .

تتضمن بعض الأمثلة السريرية لمثبطات الانتحار ما يلي:

• ديسلفيرام ، الذي يثبط إنزيم أسيتالدهيد ديهيدروجينيز .
• الأسبرين ، الذي يثبط إنزيمات سيكلوأكسيجيناز 1 و2.
• حمض الكلافولانيك ، الذي يثبط بيتا لاكتاماز : يرتبط حمض الكلافولانيك تساهميًا ببقايا السيرين في الموقع النشط لبيتا لاكتاماز، مما يعيد هيكلة جزيء حمض الكلافولانيك، ويخلق نوعًا أكثر تفاعلية يهاجم حمضًا أمينيًا آخر في الموقع النشط، مما يؤدي إلى تعطيله بشكل دائم، وبالتالي تعطيل إنزيم بيتا لاكتاماز.
• البنسلين ، الذي يمنع إنزيم DD- ترانسبيبتيداز من بناء جدران الخلايا البكتيرية .
• سولباكتام ، الذي يمنع سلالات البكتيريا المقاومة للبنسلين من استقلاب البنسلين.
• AZT (زيدوفودين) ونظائر النيوكليوزيد الأخرى التي تنهي السلسلة تستخدم لتثبيط النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 في علاج فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز .
• الإفلورنيثين ، وهو أحد الأدوية المستخدمة لعلاج مرض النوم ، هو مثبط انتحاري لإنزيم أورنيثين ديكاربوكسيلاز .
• تُعد عوامل الأعصاب والمبيدات الحشرية ذات الصلة مثل الباراثيون مثبطات انتحارية عضوية فوسفورية لإنزيم أستيل كولين إستراز ، وتعتمد فترات صلاحيتها على مدى قابلية المجموعات المغادرة الموجودة على الجزء العضوي الفوسفوري من الجزيء للتفاعل. ^{[ 1 ]}
• يعمل 5-فلورويوراسيل كمثبط انتحاري لإنزيم ثيميديلات سينثاز أثناء عملية تخليق الثيمين من اليوريدين . هذا التفاعل ضروري لتكاثر الخلايا، وخاصة الخلايا سريعة التكاثر (مثل الأورام السرطانية سريعة النمو). بتثبيط هذه الخطوة، تموت الخلايا نتيجة نقص الثيمين، لعدم وجود الثيمين اللازم لتكوين المزيد من الحمض النووي. غالبًا ما يُستخدم هذا الدواء مع الميثوتريكسات ، وهو مثبط قوي لإنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز .
• O ⁶ -بنزيل جوانين ، وهو دواء يستنفد O6-ألكيل جوانين-DNA ألكيل ترانسفيراز بفضل تشابهه مع الآفة المستهدفة لبروتين إصلاح الحمض النووي.
• إكسيميستان ، وهو دواء يستخدم في علاج سرطان الثدي، هو مثبط لإنزيم الأروماتاز .
• Selegiline ، ^{[ 2 ]} على الرغم من أن المرجع المرفق يشير إلى أن المركب يسمى "معطل الانتحار" (وليس مثبطًا).
• فيغاباترين ، وهو مضاد للاختلاج ، هو مثبط انتحاري لـ GABA-T .
• يعمل الفينيلزين كمثبط/معطل انتحاري لأكسيداز أحادي الأمين A و B

تُستخدم مثبطات الانتحار فيما يُعرف بـ" التصميم الدوائي العقلاني "، حيث يهدف إلى ابتكار ركيزة جديدة بالاعتماد على آليات وركائز معروفة. يتمثل الهدف الرئيسي لهذا النهج في ابتكار ركائز غير متفاعلة إلا عند دخولها الموقع النشط للإنزيم، مع التمتع في الوقت نفسه بدرجة عالية من التخصص. تتميز الأدوية المُصممة وفقًا لهذا النهج بقلة آثارها الجانبية. ^{[ 3 ]}

• الاحتجاز الأيضي