ديسلفيرام

يُستخدم دواء ديسلفيرام لدعم علاج إدمان الكحول المزمن عن طريق إحداث حساسية حادة للإيثانول (تناول الكحول). يعمل ديسلفيرام عن طريق تثبيط إنزيم نازعة هيدروجين الألدهيد (وتحديدًا ALDH2 )، ^{[ 4 ]} مما يؤدي إلى الشعور بالعديد من أعراض صداع الكحول مباشرةً بعد تناوله. يُسبب تناول ديسلفيرام مع الكحول، حتى بكميات قليلة، احمرارًا في الوجه، وخفقانًا في الرأس والرقبة، وصداعًا نابضًا، وصعوبة في التنفس، وغثيانًا، وقيئًا غزيرًا، وتعرقًا، وعطشًا، وألمًا في الصدر، وخفقانًا، وضيقًا في التنفس، وفرطًا في التنفس ، وتسارعًا في ضربات القلب ، وانخفاضًا في ضغط الدم ، وإغماءً ، وشعورًا شديدًا بالضيق، وضعفًا، ودوارًا ، وتشوشًا في الرؤية، وارتباكًا. ^{[ 5 ]} في حالات التفاعلات الشديدة، قد يحدث تثبيط تنفسي، وانهيار في القلب والأوعية الدموية، واضطراب في نظم القلب ، ونوبة قلبية ، وفشل حاد في القلب الاحتقاني ، وفقدان للوعي، وتشنجات، وقد يؤدي إلى الوفاة. ^{[ 6 ]}

في الجسم، يتحول الكحول إلى أسيتالدهيد ، الذي يُحلله إنزيم ALDH2. عند تثبيط هذا الإنزيم، يتراكم الأسيتالدهيد، مما يُسبب آثارًا جانبية غير مرغوب فيها . يُحاكي الاستخدام السريري لدواء ديسلفيرام التأثيرات التي تُلاحظ لدى الأفراد الذين يعانون من نقص إنزيم ALDH2. أحد المتغيرات الشائعة التي تُسبب هذا النقص هو الأليل ALDH2*2، الذي يُصيب ما يُقدر بنحو 540 مليون شخص من أصول شرق آسيوية. توجد متغيرات ALDH2 في مجموعات عرقية أخرى، ولكنها أقل شيوعًا. يُقدر أن 120 مليون شخص من أصول غير شرق آسيوية لديهم نشاط إنزيمي منخفض لإنزيم ALDH2. ^{[ 7 ]}

يستخدم دواء ديسلفيرام كعلاج من الخط الثاني، بعد أكامبروسات ونالتريكسون ، لعلاج إدمان الكحول . ^{[ 8 ]}

في ظل عملية الأيض الطبيعية ، يُحلل الكحول في الكبد بواسطة إنزيم نازع هيدروجين الكحول إلى أسيتالدهيد ، والذي يُحوّل بدوره بواسطة إنزيم نازع هيدروجين الأسيتالدهيد إلى مشتق غير ضار من حمض الأسيتيك ( أسيتيل مرافق الإنزيم أ ). يعمل دواء ديسلفيرام (أو بالأحرى، نواتج أيضه ، وخاصة ثنائي إيثيل ثيوميثيل كاربامات ^{[ 9 ]} ) على تثبيط هذا التفاعل في المرحلة المتوسطة عن طريق تثبيط إنزيم نازع هيدروجين الأسيتالدهيد. ^{[ 4 ]} بعد تناول الكحول تحت تأثير ديسلفيرام، قد يرتفع تركيز الأسيتالدهيد في الدم من خمسة إلى عشرة أضعاف تركيزه أثناء استقلاب نفس الكمية من الكحول وحدها. ولأن الأسيتالدهيد أحد الأسباب الرئيسية لأعراض صداع الكحول ، فإن ذلك يُسبب رد فعل سلبي فوري وشديد تجاه تناول الكحول. بعد حوالي 5 إلى 10 دقائق من تناول الكحول، قد يعاني المريض من آثار صداع الكحول الشديد لمدة تتراوح من 30 دقيقة إلى عدة ساعات. تشمل الأعراض عادةً احمرار الجلد، وتسارع ضربات القلب، وانخفاض ضغط الدم، والغثيان ، والقيء . أما الأعراض الجانبية غير الشائعة فتشمل ضيق التنفس ، والصداع النابض، واضطرابات الرؤية، والتشوش الذهني، والإغماء الوضعي ، وانهيار الدورة الدموية . ^{[ 10 ]}

لا يُنصح بتناول دواء ديسلفيرام في حال تناول الكحول خلال الـ ١٢ ساعة الماضية. ^{[ ٥ ]} لا يوجد تحمل لديسلفيرام: فكلما طالت مدة تناوله، زادت قوة تأثيره. ^{[ ٦ ]} ولأن ديسلفيرام يُمتص ببطء عبر الجهاز الهضمي ويُطرح ببطء من الجسم، فقد تستمر آثاره لمدة تصل إلى أسبوعين بعد الجرعة الأولى؛ وبالتالي، تقتضي أخلاقيات الطب إبلاغ المرضى بشكل كامل عن تفاعل ديسلفيرام مع الكحول . ^{[ ١١ ]}

لا يُقلل دواء ديسلفيرام من الرغبة الشديدة في تناول الكحول، لذا فإنّ إحدى المشكلات الرئيسية المرتبطة بهذا الدواء هي ضعف الالتزام بالعلاج. تشمل طرق تحسين الالتزام بالعلاج زراعة غرسات تحت الجلد، والتي تُطلق الدواء باستمرار على مدى فترة تصل إلى 12 أسبوعًا، ^{[ 12 ]} وممارسات الإعطاء الخاضعة للإشراف، على سبيل المثال، أن يقوم الزوج/الزوجة بإعطاء الدواء بانتظام. ^{[ 13 ]}

على الرغم من أن دواء ديسلفيرام ظل العلاج الدوائي الأكثر شيوعًا لإدمان الكحول حتى نهاية القرن العشرين، إلا أنه اليوم غالبًا ما يتم استبداله أو استخدامه مع أدوية أحدث، وخاصة مزيج نالتريكسون وأكامبروسات ، والتي تحاول بشكل مباشر معالجة العمليات الفسيولوجية في الدماغ المرتبطة بإدمان الكحول.

توجد أدلة متسقة تُثبت فعالية دواء ديسلفيرام في كبح جماح مدمني الكحول. مع ذلك، فإن فعالية هذا الدواء واحتمالية تحسين النتائج تعتمد بشكل كبير على الإشراف والالتزام. وتحرص المراكز الطبية الحديثة على اتباع إرشادات تُفرّق بوضوح بين تناول أدوية مثل ديسلفيرام تحت الإشراف أو بدونه. تُشير بعض التحليلات التلوية ^{[ 14 ]} التي تناقش التجارب العشوائية المضبوطة لتناول ديسلفيرام إلى أن تأثيره على الامتناع عن الكحول ضئيل جدًا عند تناوله طواعيةً. على النقيض من ذلك، عندما يُشرف شخص ما على تناول الدواء، كالزوج أو الصيدلي، يكون الدواء في الواقع أكثر فعالية من أدوية مماثلة، مثل نالتريكسون ، في الحفاظ على رصانة الشخص لفترة طويلة.

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا في غياب الكحول الصداع، وطعم معدني أو ثومي في الفم، مع إمكانية حدوث آثار جانبية أكثر خطورة. ^{[ 15 ]} يتكون التريبتوفول ، وهو مركب كيميائي يحفز النوم لدى البشر، في الكبد بعد العلاج بالديسلفيرام. ^{[ 16 ]} تشمل الآثار الجانبية الأقل شيوعًا انخفاض الرغبة الجنسية، ومشاكل في الكبد، وطفح جلدي، والتهاب الأعصاب. ^{[ 17 ]} يُعد تسمم الكبد أثرًا جانبيًا غير شائع ولكنه قد يكون خطيرًا، ويجب مراقبة الفئات المعرضة للخطر، مثل أولئك الذين يعانون من خلل في وظائف الكبد، عن كثب. مع ذلك، يُقدر معدل التهاب الكبد الناجم عن الديسلفيرام بما يتراوح بين حالة واحدة لكل 25000 إلى حالة واحدة لكل 30000، ^{[ 18 ]} ونادرًا ما يكون السبب الرئيسي لإيقاف العلاج.

سُجّلت حالات تسمم عصبي ناتجة عن دواء ديسلفيرام، مُسببةً أعراضًا خارج هرمية وأعراضًا أخرى. ^{[ 19 ]} قد يُسبب ديسلفيرام اعتلالًا عصبيًا حتى عند تناول جرعات يومية أقل من الجرعة الموصى بها عادةً وهي 500  ملغ. أظهرت خزعات الأعصاب تنكسًا محوريًا، ويصعب تمييز هذا الاعتلال العصبي عن ذلك المرتبط بتعاطي الكحول. يظهر الاعتلال العصبي الناتج عن ديسلفيرام بعد فترة كمون متغيرة (متوسطها من 5 إلى 6 أشهر) ويتطور تدريجيًا. قد يحدث تحسن بطيء عند التوقف عن استخدام الدواء، وغالبًا ما يحدث شفاء تام في نهاية المطاف. ^{[ 20 ]}

يُعطّل دواء ديسلفيرام استقلاب العديد من المركبات الأخرى، بما في ذلك الباراسيتامول (الأسيتامينوفين) ^{[ 21 ]} ، والثيوفيلين ^{[ 22 ]} ، والكافيين [ ^{23 ] .} يُعدّ ديسلفيرام مثبطًا قويًا لإنزيم CYP2E1، مما يُفسّر كيف يُقلّل من استقلاب العديد من الأدوية الأخرى ^{[ 24 ]} .

يحاكي الاستخدام السريري لدواء ديسلفيرام الاستعداد الوراثي لعدم تحمل الكحول الموجود في سكان شرق آسيا بسبب طفرة جين ALDH2. ^{[ 25 ]}

يوجد بالفعل سجل أمان موثق لدواء ديسلفرام فيما يتعلق باستخدامه في دراسة علاج اضطرابات تعاطي الكوكايين والكحول، ولكن من المهم مراعاة وجود عدد من الآثار الجانبية النادرة نسبيًا، ولكنها واردة الحدوث، والتي قد تُسهم في استخدامه، وقد ذُكرت في بعض الدراسات السريرية. وفقًا للمعلومات المستقاة من تقارير بيانات اليقظة الدوائية ^{[ 26 ]} لنظام الإبلاغ عن الأحداث الضائرة التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( FAERS ) ^{[ 26 ]} ، يُسبب ديسلفرام بعض الآثار الجانبية، بما في ذلك أكثرها شيوعًا، وهو النعاس المصحوب بطعم معدني مميز. مع ذلك، قد تحدث آثار جانبية خطيرة أخرى نتيجة استخدامه، مثل التهاب الكبد. يُعد التهاب الكبد الناجم عن ديسلفرام نادر الحدوث، بمعدل إصابة يبلغ حالة واحدة لكل 25000 مريض-سنة. ^{[ 26 ]} يُساعد تسليط الضوء على هذه المعلومات في فهم مخاوف السلامة بشكل أفضل. لذا، من الأهمية بمكان توفير هذا النوع من المعلومات الإحصائية لتحقيق التوازن بين المخاطر والفوائد المُحتملة.

في الطب، يشير مصطلح "تأثير ديسلفيرام" إلى تأثير ضار لدواء معين في التسبب في فرط حساسية غير سارة للكحول، على غرار التأثير الناجم عن تناول ديسلفيرام.

أمثلة:

• المضادات الحيوية (النيتروإيميدازولات)، على سبيل المثال، الميترونيدازول
• السلفونيل يوريا من الجيل الأول ، مثل تولبوتاميد وكلوربروباميد
• تحتوي العديد من أدوية السيفالوسبورين ، بما في ذلك سيفوبيرازون وسيفاماندول وسيفوتيتان ، على جزء N-ميثيل ثيو- تترازول
• غريزوفولفين ، دواء مضاد للفطريات يُؤخذ عن طريق الفم
• بروكاربازين
• يتمتع دواء تيمبوسيل ، أو كاربيميد الكالسيوم الستراتي، بنفس وظيفة دواء ديسلفيرام، ولكنه أضعف وأكثر أمانًا.
• الكوبرين ، الذي يتحول في الجسم إلى 1-أمينوسيكلوبروبانول، وهي مادة كيميائية لها نفس التأثيرات الأيضية للديسلفيرام. يوجد الكوبرين بشكل طبيعي في فطر قبعة الحبر الشائع ( Coprinopsis atramentaria ) الصالح للأكل، ومن هنا جاء اسمه الشائع "مُدمّر الكحول". سُجّلت تفاعلات مماثلة مع فطر Clitocybe clavipes و Suillellus luridus ، على الرغم من أن العامل المسبب في هذين النوعين غير معروف.

ثنائي سلفيرام هو ثنائي كبريتيد رباعي إيثيل ثيورام، وهو أحد ثنائي كبريتيدات الثيورام . أما ثنائي كبريتيد رباعي ميثيل ثيورام ذو الصلة - ثيرام - فهو مبيد فطري تجاري. هذه مركبات عضوية كبريتية . يُحضّر ثنائي سلفيرام عن طريق أكسدة ثنائي إيثيل ثيوكاربامات الصوديوم : ^{[ 27 ]}

2 ( _C₂H₅ ) _₂NCS₂ + _Na₂ + H₂O₂ _→ ( C₂H₅ ) ₂NC ₍ S )−S₂ _{− C ( S ) N} (C₂H₅ ) _{₂ +} 2 NaOH

يذوب في المذيبات العضوية القطبية، ولكنه قليل الذوبان في الماء. ويطلق الكبريت بسهولة ليعطي كبريتيد الثيورام المقابل.

( _{C₂H₅ ) ₂NC} ( S)−S₂ _{− C (} S )N(C₂H₅ _{) ₂ →} ( _C₂H₅ ) _₂NC ( S)−S−C(S) N ( C₂H₅ ) _₂ + _S

في حوالي عام 1900، تم إدخاله في العملية الصناعية لفلكنة المطاط بالكبريت وأصبح يستخدم على نطاق واسع، مما أدى إلى اكتشاف استخدامه الطبي عن طريق الصدفة من خلال إصابة عمال مصانع المطاط بعدم تحمل الكحول الشديد بعد تعرضهم لمادة الديسلفيرام في العمل.

في عام 1937، وصف طبيب متخصص في النباتات في صناعة المطاط الأمريكية ردود فعل سلبية تجاه الكحول لدى العمال الذين تعرضوا لمركبي أحادي وثنائي كبريتيد رباعي ميثيل ثيورام. أدت هذه الملاحظة إلى اقتراح أن ثنائي سلفيرام والمركبات ذات الصلة قد تُشكل "علاجًا لإدمان الكحول". ولوحظ هذا التأثير أيضًا لدى عمال في مصنع سويدي للأحذية المطاطية. ^{[ 33 ]}

في أوائل الأربعينيات من القرن العشرين، تم اختباره كعلاج للجرب ، وهو عدوى جلدية طفيلية، وكذلك الديدان المعوية. ^{[ 33 ]}

في ذلك الوقت تقريبًا، خلال الاحتلال الألماني للدنمارك ، أجرى إريك جاكوبسن وجينس هالد، من شركة الأدوية الدنماركية ميديسينالكو، بحثًا حول استخدام دواء ديسلفيرام لعلاج الطفيليات المعوية. كان لدى الشركة مجموعة من المتحمسين لتجربة الدواء على أنفسهم، أطلقوا على أنفسهم اسم "كتيبة الموت"، واكتشفوا بالصدفة، أثناء تجربة الدواء على أنفسهم، أن تناول الكحول بينما لا يزال الدواء في أجسامهم يُسبب لهم مرضًا خفيفًا. ^{[ 33 ] [ 34 ] : 98-105}

بعد الحرب، عاد الاهتمام بالموضوع. ^{[ 33 ] [ 34 ] : 98-105.} شمل هذا العمل تجارب سريرية صغيرة مع أولوف مارتنسن-لارسن، وهو طبيب متخصص في علاج مدمني الكحول. ^{[ 33 ]} وقد نشروا أعمالهم ابتداءً من عام 1948. ^{[ 33 ] [ 35 ]}

اكتشف الكيميائيون في شركة ميديسينالكو شكلاً جديداً من دواء ديسلفيرام أثناء محاولتهم تنقية دفعة ملوثة بالنحاس. وقد تبين أن هذا الشكل يتمتع بخصائص دوائية أفضل، فسجلت الشركة براءة اختراع له واستخدمته في المنتج الذي طُرح تحت اسم أنتابوس (الذي عُرف لاحقاً باسم أنتابيوز). ^{[ 33 ]}

أدى هذا العمل إلى إعادة دراسة استقلاب الإيثانول في جسم الإنسان. كان معروفًا سابقًا أن الإيثانول يُستقلب في الغالب في الكبد، حيث يتحول أولًا إلى أسيتالدهيد، ثم يتحول الأسيتالدهيد إلى حمض الأسيتيك وثاني أكسيد الكربون، لكن الإنزيمات المسؤولة عن ذلك لم تكن معروفة. بحلول عام ١٩٥٠، كشف هذا العمل أن الإيثانول يتأكسد إلى أسيتالدهيد بواسطة إنزيم نازع هيدروجين الكحول ، وأن الأسيتالدهيد يتأكسد إلى حمض الأسيتيك بواسطة إنزيم نازع هيدروجين الألدهيد (ALDH)، وأن دواء ديسلفيرام يعمل عن طريق تثبيط إنزيم ALDH، مما يؤدي إلى تراكم الأسيتالدهيد، وهو ما يُسبب الآثار السلبية في الجسم. ^{[ ٣٣ ]}

طُرح الدواء في الأسواق لأول مرة في الدنمارك، ومنذ عام 2008، أصبحت الدنمارك الدولة التي يُوصف فيها على نطاق واسع. وقد وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) عام 1951. ^{[ 33 ] [ 36 ]} وفي وقت لاحق، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أدوية أخرى لعلاج إدمان الكحول، وهي النالتريكسون عام 1994 والأكامبروسات عام 2004. ^{[ 33 ]}

على الرغم من أن إدارة السلامة والصحة المهنية (OSHA) في الولايات المتحدة لم تحدد حدًا مسموحًا به للتعرض (PEL) لمادة الديسلفيرام في مكان العمل، فقد حدد المعهد الوطني للسلامة والصحة المهنية حدًا موصى به للتعرض (REL) يبلغ 2  ملغم/م ³ وأوصى العمال بتجنب التعرض المتزامن لثنائي بروميد الإيثيلين . ^{[ 37 ]}

تمت دراسة دواء ديسلفيرام كعلاج محتمل للسرطان ، ^{[ 38 ]} والعدوى الطفيلية، ^{[ 39 ]} واضطراب القلق، ^{[ 40 ]} والسمنة ^{، [ 41 ]} وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية الكامنة . ^{[ 42 ]}

• "ديسلفيرام" . بوابة معلومات الأدوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 20 يناير 2017.
• سمية الفطر - سموم شبيهة بالديسلفيرام في موقع eMedicine
• دليل مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها - المعهد الوطني للسلامة والصحة المهنية (NIOSH) المختصر للمخاطر الكيميائية