أستيل كولين إستراز

إنزيم أستيل كولين إستراز (AChE) ^{[ 5 ]} أستيل كولين أستيل هيدرولاز ، المعروف أيضًا باسم AChase أو أستيل هيدرولاز ، هو النوع الأساسي من الكولين إستراز في الجسم، ويتم ترميزه في الإنسان بواسطة جين ACHE . وهو إنزيم يحفز تحلل الأستيل كولين وبعض إسترات الكولين الأخرى التي تعمل كناقلات عصبية .

أستيل كولين + H₂O ₌ كولين + أسيتات

يوجد هذا الإنزيم بشكل رئيسي في الوصلات العصبية العضلية وفي المشابك الكيميائية من النوع الكوليني ، حيث يعمل على إنهاء النقل المشبكي الكوليني . وهو ينتمي إلى عائلة إنزيمات الكاربوكسيل إستراز. ويُعدّ الهدف الرئيسي للتثبيط بواسطة مركبات الفوسفور العضوية مثل عوامل الأعصاب والمبيدات الحشرية .

إنزيم أستيل كولين إستراز (AChE) هو إنزيم محلل يُحلل إسترات الكولين. يتميز بنشاط تحفيزي عالٍ جدًا ، حيث يُحلل كل جزيء منه حوالي 5000 جزيء من أستيل كولين (ACh) في الثانية الواحدة، ^{[ 7 ]} وهو ما يقترب من الحد الأقصى المسموح به لانتشار الركيزة . ^{[ 8 ] [ 9 ]} يتكون الموقع النشط لإنزيم AChE من موقعين فرعيين: الموقع الأنيوني والموقع الإستيري. وقد تم توضيح بنية وآلية عمل إنزيم AChE من خلال دراسة بنيته البلورية. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

يستوعب الموقع الفرعي الأنيوني مجموعة الأمين الرباعي الموجبة الشحنة للأستيل كولين، بالإضافة إلى ركائز ومثبطات كاتيونية أخرى . لا ترتبط الركائز الكاتيونية بحمض أميني سالب الشحنة في الموقع الأنيوني، بل بتفاعل 14 بقايا عطرية تُبطّن تجويفًا يؤدي إلى الموقع النشط. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} جميع الأحماض الأمينية الـ 14 في التجويف العطري محفوظة بدرجة عالية عبر مختلف الأنواع. ^{[ 15 ]} من بين الأحماض الأمينية العطرية، يُعد التربتوفان 84 بالغ الأهمية، ويؤدي استبداله بالألانين إلى انخفاض التفاعل بمقدار 3000 ضعف. ^{[ 16 ]} يبلغ عمق التجويف حوالي 20 أنغستروم وعرضه 5 أنغستروم. ^{[ 17 ]}

يحتوي الموقع الفرعي الإستيري، حيث يتحلل الأستيل كولين إلى أسيتات وكولين، على ثلاثي حفزي مكون من ثلاثة أحماض أمينية: سيرين 203، وهيستيدين 447، وغلوتامات 334. تشبه هذه الأحماض الأمينية الثلاثة الثلاثي الموجود في بروتيازات السيرين الأخرى ، باستثناء أن الغلوتامات هي العضو الثالث بدلاً من الأسبارتات . علاوة على ذلك، يتميز هذا الثلاثي بكيرالية معاكسة لتلك الموجودة في البروتيازات الأخرى. ^{[ 18 ]} يؤدي تفاعل التحلل المائي لإستر الكربوكسيل إلى تكوين إنزيم أسيل وكولين حر . بعد ذلك، يخضع إنزيم الأسيل لهجوم نيوكليوفيلي من جزيء ماء، بمساعدة مجموعة الهيستيدين 440، مما يؤدي إلى تحرير حمض الأسيتيك وإعادة توليد الإنزيم الحر. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

يوجد إنزيم أستيل كولين إستراز (AChE) في العديد من الكائنات الحية، بما في ذلك البشر والثدييات الأخرى واللافقاريات والنباتات. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

في البشر، يُعدّ إنزيم أستيل كولين إستراز (AChE) إنزيمًا كولينيًا يُشارك في تحلل الناقل العصبي أستيل كولين (ACh) إلى مكوناته، الكولين والأسيتات. ^{[ 21 ]} وبشكل عام، في الثدييات، يُشارك إنزيم AChE بشكل أساسي في إنهاء نقل السيال العصبي في المشابك الكولينية عن طريق التحلل السريع للناقل العصبي أستيل كولين. ^{[ 21 ]} وفي اللافقاريات، يؤدي إنزيم AChE دورًا مشابهًا في عمليات التوصيل العصبي عند الوصلة العصبية العضلية. ويتواجد عادةً في أغشية هذه الحيوانات ويتحكم في التيارات الأيونية في الأغشية القابلة للاستثارة. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

في النباتات، لا تزال الوظائف البيولوجية لإنزيم أستيل كولين إستراز (AChE) غير واضحة تمامًا، وقد تم إثبات وجوده من خلال أدلة غير مباشرة على نشاطه. على سبيل المثال، حددت دراسة أجريت على نبات الطماطم ( Solanum lycopersicum ) 87 جينًا لإنزيم SlAChE تحتوي على نطاق ليباز/أسيل هيدرولاز GDSL. كما أظهرت الدراسة أيضًا تنظيمًا تصاعديًا وتنازليًا لجينات SlAChE في ظل ظروف الإجهاد الملحي. ^{[ 21 ]}

وُجد أن بعض الفطريات البحرية تُنتج مركبات تُثبّط إنزيم أستيل كولين إستراز (AChE). مع ذلك، فإن الدور المحدد وآليات عمل هذا الإنزيم في الفطريات ليست مدروسة جيدًا كما هي في الثدييات. ^{[ 24 ]} كما أن وجود ودور هذا الإنزيم في البكتيريا غير موثق بشكل كافٍ. ^{[ 24 ]}

أثناء عملية النقل العصبي ، يُفرز الأستيل كولين من العصبون قبل المشبكي إلى الشق المشبكي ، حيث يرتبط بمستقبلات الأستيل كولين على الغشاء بعد المشبكي، ناقلاً الإشارة من العصب. يتركز إنزيم أستيل كولين إستراز في الشق المشبكي، حيث يُنهي نقل الإشارة بتحليل الأستيل كولين. ^{[ 7 ]} يُعاد امتصاص الكولين المُحرر بواسطة العصبون قبل المشبكي، ويُصنّع الأستيل كولين بالاتحاد مع أسيتيل مرافق الإنزيم أ بواسطة إنزيم ناقل أستيل الكولين . ^{[ 25 ] [ 26 ]}

يعمل دواء الكولينوميميتيك على تعطيل هذه العملية من خلال العمل كناقل عصبي كوليني لا يتأثر بتأثير أستيل كولينستراز المحلل.

تؤدي الأدوية أو السموم التي تثبط إنزيم أستيل كولين إستراز إلى استمرار تركيزات عالية من الأستيل كولين داخل المشابك العصبية، مما يؤدي إلى زيادة الإشارات الكولينية داخل الجهاز العصبي المركزي والعقد اللاإرادية والوصلات العصبية العضلية . ^{[ 27 ]}

قد تؤدي مثبطات أستيل كولين إستراز غير العكوسة إلى شلل عضلي ، وتشنجات، وتضيق قصبي ، والموت اختناقًا . تُعدّ مركبات الفوسفات العضوية ، وهي إسترات حمض الفوسفوريك، فئة من مثبطات أستيل كولين إستراز غير العكوسة. ^{[ 28 ]} يؤدي انشطار مركبات الفوسفات العضوية بواسطة أستيل كولين إستراز إلى ترك مجموعة فوسفوريل في الموقع الإستري، والتي تتحلل ببطء (في غضون أيام) ويمكن أن ترتبط تساهميًا . وقد استُخدمت مثبطات أستيل كولين إستراز غير العكوسة في المبيدات الحشرية (مثل الملاثيون ) وغازات الأعصاب في الحروب الكيميائية (مثل السارين و VX ). أما الكربامات ، وهي إسترات حمض N-ميثيل كارباميك، فهي مثبطات أستيل كولين إستراز تتحلل في غضون ساعات، وقد استُخدمت لأغراض طبية (مثل الفيزوستيغمين لعلاج الجلوكوما ). تشغل المثبطات العكوسة الموقع الإستيري لفترات قصيرة (من ثوانٍ إلى دقائق) وتُستخدم لعلاج مجموعة من أمراض الجهاز العصبي المركزي. وقد حصل كل من رباعي هيدرو أمينو أكرييدين (THA) ودونيبيزيل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لتحسين الوظائف الإدراكية في مرض الزهايمر . كما يُستخدم ريفاستيغمين لعلاج الزهايمر وخرف أجسام ليوي ، ويُستخدم بروميد بيريدوستيغمين لعلاج الوهن العضلي الوبيل . ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

يُعدّ جزيء الحمض النووي الريبوزي الميكروي Mir-132 مثبطًا داخليًا لإنزيم أستيل كولين إستراز في الخلايا العصبية ، وقد يحدّ من الالتهاب في الدماغ عن طريق تثبيط التعبير عن هذا البروتين والسماح للأستيل كولين بالعمل كمضاد للالتهاب. ^{[ 35 ]}

وقد ثبت أيضاً أن المكون النشط الرئيسي في القنب، وهو رباعي هيدروكانابينول ، هو مثبط تنافسي لإنزيم أستيل كولين إستراز. ^{[ 36 ]}

يوجد إنزيم أستيل كولين إستراز (AChE) في أنواع عديدة من الأنسجة الموصلة: الأعصاب والعضلات، والأنسجة المركزية والمحيطية، والألياف الحركية والحسية، والألياف الكولينية وغير الكولينية. ويكون نشاط هذا الإنزيم أعلى في الخلايا العصبية الحركية منه في الخلايا العصبية الحسية. ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

يوجد إنزيم أستيل كولين إستراز أيضًا على أغشية خلايا الدم الحمراء ، حيث تشكل أشكال مختلفة منه مستضدات فصيلة الدم Yt . ^{[ 40 ]} يوجد إنزيم أستيل كولين إستراز في أشكال جزيئية متعددة، تمتلك خصائص تحفيزية متشابهة، ولكنها تختلف في تجميعها القليل الوحدات وطريقة ارتباطها بسطح الخلية.

في الثدييات، يُشفّر إنزيم أستيل كولين إستراز بواسطة جين واحد (AChE)، بينما تمتلك بعض اللافقاريات جينات متعددة لهذا الإنزيم. تجدر الإشارة إلى أن الفقاريات العليا تُشفّر أيضًا نظيرًا وثيق الصلة به، وهو بوتيريل كولين إستراز (BCHE)، الذي يتطابق بنسبة 50% في الأحماض الأمينية مع إنزيم أستيل كولين إستراز (ACHE). ^{[ 41 ]} ينشأ التنوع في المنتجات المنسوخة من الجين الوحيد في الثدييات من التضفير البديل للرنا المرسال (mRNA) والارتباطات اللاحقة للترجمة بين الوحدات الفرعية التحفيزية والبنيوية. توجد ثلاثة أشكال معروفة: T (ذيل)، وR (قراءة مباشرة)، وH (كاره للماء). ^{[ 42 ]}

تتم مناقشة الاختلافات في تسمية ACHE والكولينستراز بشكل عام في قسم الكولينستراز § الأنواع والتسمية .

بالنسبة لإنزيم أستيل كولين إستراز (AChE)، فإن المثبطات العكوسة هي تلك التي لا ترتبط به بشكل دائم ولا تعطله. ^{[ 45 ]} ويجري حاليًا دراسة الأدوية التي تثبط إنزيم أستيل كولين إستراز بشكل عكوس كعلاجات لمرض الزهايمر والوهن العضلي الوبيل ، من بين أمراض أخرى. ومن الأمثلة على ذلك تاكرين ودونيبيزيل . ^{[ 46 ]}

يُعدّ التعرّض لمثبطات أستيل كولين إستراز أحد التفسيرات العديدة التي دُرست للأعراض المعرفية المزمنة التي ظهرت على المحاربين القدامى بعد عودتهم من حرب الخليج . وقد أُعطي الجنود جرعات من مثبط أستيل كولين إستراز، وهو بروميد البيريدوستيغمين (PB)، كوقاية من أسلحة الغازات العصبية. ومن خلال دراسة مستويات الأستيل كولين باستخدام تقنية التحليل المجهري وتقنية كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء مع الكشف الكهروكيميائي (HPLC -ECD)، توصل باحثون في كلية الطب بجامعة ساوث كارولينا إلى أن بروميد البيريدوستيغمين، عند دمجه مع عامل مُسبّب للتوتر، قد يؤدي إلى استجابات معرفية. ^{[ 47 ]}

• الفيتوكانابينويدات ^{[ 48 ]}
  • الكانابيديول
  • دلتا ^8- تتراهيدروكانابينول
  • الكانابيجيرول
  • حمض الكانابيجيروليك
  • كانابيسيتران
  • الكانابيديفارين
  • الكانابيكرومين
  • الكانابينول

• الكولينستراز

• دراسات حالة من وكالة تسجيل المواد السامة والأمراض في مجال الطب البيئي: مثبطات الكولينستراز، بما في ذلك المبيدات الحشرية وعوامل الحرب الكيميائية (عوامل الأعصاب). مؤرشفة بتاريخ 27 أبريل 2024 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine) . وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية
• بروتيوبيديا أستيل كولين إستراز
• بروتوبيديا: مثبطات وركائز أستيل كولين إستراز
• بروتوبيديا: مثبطات وركائز أستيل كولين إستراز (الجزء الثاني)
• بروتوبيديا مثبطات أستيل كولين إستراز ثنائية التكافؤ AChE_bivalent_inhibitors مثبطات أستيل كولين إستراز ثنائية التكافؤ
• أستيل كولين إستراز: إنزيم رائع —PDBe
• أستيل كولين إستراز —RCSB PDB
• موقع جينوم ACHE البشري وصفحة تفاصيل جين ACHE في متصفح جينوم UCSC .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P22303 (أسيتيل كولينستراز البشري) في PDBe-KB .