ميكولاكتون

الموسوعة الحرة

المايكولاكتون هو ماكروليد مشتق من متعدد الكيتيدات ، تنتجه وتفرزه مجموعة من أنواع المتفطرات الممرضة شديدة التشابه، بما في ذلك المتفطرة المتقرحة ، والمتفطرة الليفلاندية (تسمية غير رسمية)، والمتفطرة الكاذبة الشوتسية ، وبعض سلالات المتفطرة البحرية . وتُعرف هذه المتفطرات مجتمعةً باسم المتفطرات المنتجة للمايكولاكتون أو MPM. [ 1 ] [ 2 ]

في البشر، يعتبر الميكولاكتون السم المسؤول عن قرحة بورولي ، وذلك عن طريق إتلاف الأنسجة وتثبيط الاستجابة المناعية. [ 3 ]

تاريخ

الملاحظات المبكرة

في الستينيات من القرن الماضي، لاحظ علماء الأمراض الذين يدرسون قرحة بورولي في أوغندا نخرًا واسع النطاق في الأنسجة مع التهاب ضئيل جدًا يمتد إلى ما وراء التجمعات البكتيرية، مما يشير إلى إفراز سم خلوي قابل للانتشار بواسطة المتفطرة المتقرحة . [ 4 ]

الاكتشاف والتوصيف

في عام ١٩٩٩، قام جورج وزملاؤه بتنقية هذا العامل من الدهون القابلة للذوبان في الكحول، وحددوا ماكرولاكتونًا مكونًا من ١٢ حلقة مع سلسلتين جانبيتين من متعدد الكيتيدات ، وأطلقوا عليه اسم ميكولاكتون (نسبةً إلى أصله من المتفطرات وبنيته الماكرولاكتونية). كان هذا أول ماكروليد متعدد الكيتيدات يُعزل من المتفطرات، وأول عامل ضراوة متعدد الكيتيدات يُحدد لمسببات الأمراض البشرية. [ ٥ ] في عام ٢٠٠٢، قام سونغ وزملاؤه بالتخليق الكلي للجزيء، مما مكّن من ابتكار متغيرات اصطناعية للدراسة المختبرية. [ ٦ ] [ ٧ ]

الفهم المتطور (من العقد الأول من القرن الحادي والعشرين وحتى الآن)

كشفت الأبحاث التي أُجريت في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين أن التعليمات الجينية للميكولاكتون موجودة على بلازميد ضراوة عملاق ، يُدعى pMUM001. [ 4 ] كما اكتشف الباحثون أن الميكولاكتون الموجود في الطبيعة يتكون من عدة متغيرات بنيوية، أهمها المتصاوغان A وB (Z/E عند C4′–C5′)، وقد تم تأكيد الكيمياء الفراغية المطلقة من خلال التخليق الكلي. [ 8 ]

حددت دراسات لاحقة أنواعًا متجانسة إضافية (من C إلى F وما بعدها) من سلالات ذات أصول جغرافية مختلفة. وأظهرت دراسات الجينوم المقارن لاحقًا أن جميع أنواع البكتيريا الفطرية المنتجة للميكولاكتون تنحدر من سلف مشترك يشبه M. marinum ، والذي يُعتبر الآن من الأنواع البيئية لـ M. ulcerans . [ 9 ]

شهد الفهم الوظيفي للميكولاكتون تحولًا كبيرًا في العقد الثاني من الألفية. فبينما كان يُنظر إليه في البداية كعامل مُنَقِِّرٍ فقط، اكتُشف أنه مُثَبِّط قوي لناقل Sec61 . ومن خلال حجب هذه البوابة، يمنع الميكولاكتون الخلايا من نقل البروتينات إلى الشبكة الإندوبلازمية ، مما يُؤدي فعليًا إلى "إسكات" الإشارات المناعية للمضيف، ويُسهم في غياب الألم (تسكين الألم) المميز في الآفات المبكرة. [ 7 ] [ 10 ] وفي الآونة الأخيرة، خلال العقدين الثاني والثالث من الألفية، تُرجمت هذه المعرفة الآلية العميقة إلى أدوات سريرية. فقد طوّر الباحثون اختبارات تشخيصية عالية الحساسية لقرحة بورولي، بل إنهم يستكشفون أيضًا نسخًا مُعدَّلة وغير سامة من الميكولاكتون كأدوية مُضادة للالتهاب أو مُسكِّنة للألم. [ 11 ] [ 12 ]

البنية والتفاعلية

البنية الجزيئية

الميكولاكتون هو سم ماكروليدي شبيه بالدهون مشتق من متعدد الكيتيدات . [ 10 ] يتكون هيكله الإجمالي من ثلاثة قطاعات متميزة:

يشير مصطلح "اللب الممتد" إلى كامل الجزء C1–C20 (حيث يمثل كربون الكربونيل لمجموعة إستر اللاكتون C1)، بينما السلسلة الجانبية الجنوبية عبارة عن بنية حساسة تحتوي على روابط مزدوجة متعددة وثلاثة مراكز فراغية عند C12' وC13' وC15'. [ 7 ] [ 8 ]

التصاوغ والكيمياء الفراغية

لا يوجد المايكولاكتون الطبيعي كجزيء ثابت منفرد، بل يتكون كمزيج ديناميكي بنسبة 3:2 من متصاوغين هندسيين : المايكولاكتون أ (المتصاوغ Z) والمايكولاكتون ب (المتصاوغ E). [ 7 ] [ 8 ] يختلف هذان المتصاوغان فقط في تكوين الرابطة المزدوجة عند الموضع C4'–C5' للسلسلة الجانبية الجنوبية. [ 8 ] على الرغم من وجودهما في حالة توازن، تشير الدراسات التركيبية إلى أن النظير ب أكثر سمية للخلايا بشكل ملحوظ، مما قد يجعله عامل الضراوة الرئيسي. [ 13 ]

الخصائص الفيزيائية والاستقرار

بسبب هيكله الأساسي الكاره للماء ومجموعات الهيدروكسيل القطبية، يُعدّ الميكولاكتون جزيئًا أمفيباتيًا ، إذ يُظهر سلوكًا مشابهًا للمواد الفعالة سطحيًا وقدرةً على تكوين المذيلات في الماء. [ 14 ] يمنحه هذا التركيب ميلًا كبيرًا للاندماج في الأغشية الخلوية ، حيث يُخلّ بتنظيم الدهون. [ 13 ] [ 14 ] كما أن الجزيء غير مستقر للغاية وحساس للعوامل البيئية: فهو عرضة للتحلل الضوئي عند التعرض للأشعة فوق البنفسجية، ويمكن أن يتحلل حراريًا حتى عند درجة حرارة -20 درجة مئوية، كما أن رابطة الإستر  المركزية فيه تتفكك بسهولة بفعل العمليات الأيضية. [ 8 ]

العلاقة بين التركيب والنشاط (SAR)

أظهرت دراساتٌ مستفيضةٌ للتخليق الكلي كيف تؤثر التعديلات البنيوية على الفعالية البيولوجية للسم. وبشكل عام، يُعدّ تقليم أو تبسيط السلاسل الجانبية بأي شكلٍ كبيرٍ غير مواتٍ للنشاط البيولوجي. [ 7 ] في حين تسمح السلسلة الشمالية ببعض الوظائف، مثل ربط علامات التتبع المختبرية (مثل الأصباغ الفلورية أو البيوتين )، تظل السلسلة الجانبية الجنوبية هي المحرك الرئيسي للتأثيرات السامة للخلايا والمثبطة للمناعة للميكولاكتون. [ 4 ] [ 8 ] [ 13 ]

المكون الهيكليالتأثير على السمية والنشاط
سلسلة جبال جنوبيةأمر بالغ الأهمية. يؤدي غيابه إلى تقليل السمية الخلوية بمقدار 10⁴ أضعاف . [ 4 ] يؤدي حذف نظام الروابط المتعددة غير المشبعة إلى جعل الجزيء غير نشط. [ 7 ]
مجموعات الهيدروكسيل C12' و C15'ضروري. إن إزالة أو تغيير التوجه المكاني لمجموعات الهيدروكسيل هذه يقلل بشكل كبير من قدرتها على إحداث الأمراض الخلوية. [ 4 ] [ 7 ]
سلسلة جبال نورثرنمتسامح. التعديلات أو الامتدادات في C20 مقبولة بشكل جيد نسبياً دون فقدان كبير للسمية الخلوية. [ 7 ] [ 8 ]
لب اللاكتونمحفوظة. أجزاء محددة، مثل مجموعة الميثيل C8، حيوية؛ إزالتها تؤدي إلى انخفاض النشاط بمقدار 125 ضعفًا. [ 8 ]
التشبع/الأسيتلةمثبط. يؤدي الهدرجة الكاملة للروابط المزدوجة أو أستلة مجموعات الهيدروكسيل إلى إزالة سميته الخلوية. [ 4 ] [ 8 ]

المتغيرات

تم وصف خمسة أنواع هيكلية متميزة من المايكولاكتون تحدث بشكل طبيعي حتى الآن:

  • ميكولاكتون أ/ب ( متفطرة متقرحة من أفريقيا وماليزيا واليابان) [ 15 ]
  • ميكولاكتون سي ( M. ulcerans من أستراليا) [ 16 ]
  • ميكولاكتون د ( بكتيريا المتفطرة المتقرحة من الصين)
  • ميكولاكتون إي ( M. liflandii من أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى) [ 17 ] [ 18 ]
  • ميكولاكتون إف ( M. pseudoshottsii و M. marinum من جميع أنحاء العالم) [ 19 ] [ 20 ]
  • ميكولاكتون S1 و S2 ( M. ulcerans من أفريقيا وماليزيا واليابان) [ 21 ]

توليف

تتم دراسة إنتاج الميكولاكتون من خلال عدستين: التخليق الحيوي ، وهي العملية الطبيعية التي تقوم بها بكتيريا M. ulcerans بتجميع السم، والتخليق الكيميائي، وهي الطرق المختبرية التي طورها العلماء لإنشاء عينات نقية لأغراض البحث.

التخليق الحيوي

يُنتَج المايكولاكتون بواسطة "مصنع" جيني متخصص موجود على البلازميد العملاق pMUM001. [ 7 ] ويتم تحفيز عملية التخليق بواسطة إنزيمات بولي كيتيد سينثاز (PKS) من النوع الأول. وهي إنزيمات ضخمة متعددة المجالات (تُسمى MLSA1 وMLSA2 وMLSB) تعمل كخط تجميع جزيئي (5، 13). [ 7 ] [ 22 ]

  • يُعد كل من MLSA1 وMLSA2 مسؤولين عن بناء النواة الحلقية المكونة من 12 ذرة كربون والسلسلة الجانبية "الشمالية" (الجزء C1–C20). [ 7 ]
  • يقوم MLSB بتجميع السلسلة الجانبية الطويلة غير المشبعة "الجنوبية" من الأسيل في نفس الوقت. [ 7 ]

كما هو موضح في الشكل 1، يحتوي MLSB (1.2 ميغا دالتون) على سبع وحدات امتداد متتالية، بينما يتكون MLSA 1 (1.8 ميغا دالتون) من ثماني وحدات. أما إنزيم PKS المتبقي، MLSA 2، فيحتوي على الوحدة التاسعة من MLSA. [ 23 ] تتضمن النطاقات الطرفية C لكل من MLSA2 وMLSB إنزيم ثيوإستراز (TE) كان يُعتقد أنه يحفز تكوين نواة المايكولاكتون، ولكنه يبدو غير نشط. [ 24 ]

كل وحدة ضمن هذا المركب من متعدد الكيتيدات (PKS) مسؤولة عن مرحلة محددة من نمو الجزيء. تتكون من إنزيم أسيل ترانسفيراز (AT) الذي يختار وحدة بناء كيميائية (عادةً ما تكون وحدات مالونيل أو ميثيل مالونيل )، وإنزيم كيتوسينثاز (KS) الذي يحفز استطالة السلسلة عبر رابطة كربون-كربون من نوع كلايسن ، وبروتين حامل الأسيل (ACP) الذي ترتبط به سلسلة متعدد الكيتيدات النامية. بعد هذا التجميع، يمكن للوحدة تشكيل الجزيء بشكل أكبر من خلال سلسلة من الاختزالات الكيميائية الاختيارية باستخدام نطاقات تعديل (يشير النوعان A وB من نطاقات الكيتون إلى اتجاهي اختزال الكيتون). من المتوقع أن تكون أربعة من نطاقات DH غير نشطة بناءً على طفرة نقطية وُجدت في تسلسل الموقع النشط. [ 23 ] [ 25 ] [ 26 ]

لإتمام عملية التجميع، يربط إنزيم الإستراز السلسلة الجانبية الجنوبية باللب، ويضيف إنزيم هيدروكسيلاز P450 ذرة أكسجين أساسية في الموضع C12'. [ 7 ] يمكن لسلالات مختلفة من البكتيريا إعادة تركيب وحدات داخل جين MLSB. ينتج عن هذا التبديل الجيني ستة متغيرات هيكلية أو أكثر من المايكولاكتون ذات نشاط بيولوجي متغير بشكل ملحوظ. [ 7 ] [ 22 ]

تنظيم نطاقات المايكولاكتون.

الشكل 1. تنظيم نطاقات المايكولاكتون. [ 23 ]

التخليق الكيميائي

نظرًا لأن بكتيريا المتفطرة المتقرحة تنمو ببطء شديد وتنتج كميات ضئيلة جدًا من السم، يتعين على الكيميائيين تصنيع المايكولاكتون من الصفر لتوفير كمية كافية من المادة للدراسات البيولوجية. تستهدف معظم الأبحاث التركيبية المايكولاكتون A/B، باعتباره السم الرئيسي المسؤول عن سلالات قرحة بورولي الحادة في غرب إفريقيا. [ 7 ] [ 22 ]

تُجرى عملية التخليق المختبري عادةً بطريقة معيارية، حيث يتم تحضير النواة وسلسلتيها الجانبيتين كوحدات بناء منفصلة. [ 7 ] [ 8 ] وقد كان فريق كيشي رائدًا في هذا المجال، حيث طور استراتيجيته عبر ثلاثة أجيال رئيسية بين عامي 2001 و2010. كان هدفهم الأولي هو تأكيد الشكل ثلاثي الأبعاد الدقيق للجزيء الطبيعي، باستخدام تفاعلات اقتران نيغيشي المحفزة بالبلاديوم، مع مردود إجمالي منخفض (حوالي 1.3%). أصبحت الأجيال اللاحقة أكثر تقاربًا ، حيث استخدمت مجموعات حماية محسّنة لزيادة الكفاءة. وبحلول الجيل الثالث، حقق الفريق مردودًا إجماليًا يبلغ حوالي 19%، مما سمح بإنتاج كميات متعددة الغرامات من السم عالي النقاء. [ 7 ] [ 8 ] [ 27 ]

في جميع الطرق التركيبية الرئيسية، بما في ذلك جميع أجيال كيشي، يتم تحضير السلسلة الجانبية الجنوبية الحساسة بشكل منفصل وربطها بالنواة في النهاية عبر أسترة ياماغوتشي ، متبوعة بإزالة جميع الأقنعة الكيميائية لإنتاج السم النشط النهائي. [ 7 ]

طرق بديلة: بينما استخدم كيشي عملية تكوين اللاكتونات الكبيرة لإغلاق الحلقة المركزية، نجحت مجموعات بحثية بارزة أخرى (مثل بوركارت وألتمان) في استخدام تفاعل كيميائي يسمى تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل (RCM) لربط النواة المكونة من 12 عضوًا معًا. [ 8 ]

آلية العمل

من بين التأثيرات البيولوجية المرتبطة بالميكولاكتون: تقرح الجلد، وتعديل استجابة الجهاز المناعي، وتسكين الألم. وقد درس الباحثون تثبيط بروتين WASP والبروتين العصبي N-WASP المرتبط به، وتثبيط انتقال البروتينات إلى الشبكة الإندوبلازمية (ER) المعتمد على Sec61، وتثبيط مستقبلات الأنجيوتنسين II من النوع 2 ( AT2R ) للكشف عن آليات التثبيط المميزة له. [ 7 ]

تتركز سميته الخلوية بشكل أساسي على استهداف وتثبيط ناقل Sec61. في الوضع الطبيعي، تدخل البروتينات الإفرازية والغشائية المُصنّعة في السيتوبلازم إلى الشبكة الإندوبلازمية للطي والنقل، بالإضافة إلى بدء عملية الغلكزة . يُنظّم ناقل Sec61 عملية النقل أثناء الترجمة. وبالتالي، عندما يرتبط المايكولاكتون بالوحدة الفرعية ألفا من Sec61، فإنه يُثبّط الناقل ويمنع انتقال البروتينات المُفرزة، دافعًا إياها إلى السيتوسول حيث تُحلّل بواسطة نظام اليوبيكويتين-بروتيازوم (وهي عملية تُؤدي في النهاية إلى إجهاد خلوي، وكبت مناعي، وموت خلوي مُبرمج ). [ 28 ] [ 7 ]

يتأثر أيضًا توازن الكالسيوم الخلوي (Ca2 +) ، مما يؤدي إلى تسرب هذه الكاتيونات بين الشبكة الإندوبلازمية والسيتوبلازم. في الظروف الطبيعية، تعمل الشبكة الإندوبلازمية كمخزن للكالسيوم ، حيث تتميز بتركيز عالٍ من هذا الأيون داخلها نتيجةً للتوازن بين عمليتين: التفريغ السلبي للكالسيوم عبر قنوات الهروب وإعادة امتصاصه بواسطة مضخات SERCA. عند حجب قناة Sec61، تصبح الشبكة الإندوبلازمية نفاذة للكالسيوم، مما يزيد من تدفق هذه الأيونات من الشبكة الإندوبلازمية إلى السيتوبلازم. يؤدي هذا التسرب المتزايد إلى انخفاض تدريجي في كمية الكالسيوم المخزنة في الشبكة الإندوبلازمية. إجمالًا، يُسهم اضطراب توازن الكالسيوم في التأثيرات السامة للميكولاكتون، بما في ذلك الإجهاد الخلوي وموت الخلايا. [ 29 ] [ 30 ]

علاوة على ذلك، تبقى البروتينات التي لا تستطيع دخول الشبكة الإندوبلازمية في مواقع غير مناسبة، مما يزيد من إجهاد الخلية. واستجابةً لذلك، تُفعّل الخلايا عملية الالتهام الذاتي . [ 31 ] يزيد السم من العديد من مؤشرات الالتهام الذاتي، مثل LC3B-II أو اليوبيكويتين . وأخيرًا، يتم التحكم في تنشيط الالتهام الذاتي هذا بواسطة استجابة الإجهاد المتكاملة (ISR) ولا يتطلب بروتين ULK1 ، مما يشير إلى أن المايكولاكتون يعمل كمسار بديل للالتهام الذاتي. [ 31 ] بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد بروتين WASP (بروتين متلازمة ويسكوت-ألدريتش) وبروتين N-WASP كأهداف جزيئية للمايكولاكتون. تنشأ هذه البروتينات من عائلة بروتينات هيكلية تنظم إعادة تشكيل الهيكل الخلوي للأكتين بشكل ديناميكي. يرتبط تدمير أنسجة الجلد الناجم عن المايكولاكتون والتأثير المسكن لقرحة بورولي بفرط تنشيط النظير العصبي N-WASP.

يُعدّ mTOR أحد مثبطات mTOR ، وهو المسؤول عن تنظيم ومراقبة نمو الخلايا، واستقلابها، وتكاثرها، وبقائها، بالإضافة إلى العديد من العمليات الخلوية الأخرى، بما في ذلك موت الخلايا المبرمج. يرتبط الميكولاكتون بمركب mTORC2، مما يُعطّل مسارات إشارات نمو الخلايا وبقائها. [ 7 ]

الاسْتِقْلاب

التوزيع والنقل

لا يوجد الميكولاكتون بشكل حر في البيئة المائية للدم نظرًا لخصائصه الكارهة للماء. وبدلاً من ذلك، يرتبط بناقلات الدهون في البلازما مثل الألبومين ، والبروتينات الدهنية عالية الكثافة ( HDL )، والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة ( LDL )، والتي تسهل نقله، وهي ضرورية لإذابته وتنظيم توافره الحيوي. [ 32 ]

يمكن أن ينتقل المايكولاكتون إلى موقعين مختلفين في الدم. يبقى جزء كبير منه في الدم مرتبطًا بالناقلات الدهنية أو يتم نقله بواسطة الخلايا المناعية. بعد إنتاجه في الآفات الجلدية، ينتشر المايكولاكتون من التجمعات البكتيرية ويدخل مجرى الدم. [ 10 ] [ 5 ]

الحركية الدوائية

على الرغم من قلة المعلومات المتوفرة حاليًا حول عملية " استقلاب " المايكولاكتون التقليدية في الخلية المضيفة (التحول الحيوي من المرحلة الأولى إلى الثانية)، فمن المعروف أن المايكولاكتون ينتقل عبر الأغشية الخلوية عن طريق الانتشار السلبي. ونظرًا لخصائصه الشبيهة بالمواد الفعالة سطحيًا، يمكن للمايكولاكتون أن يتوزع مباشرةً في طبقات الدهون الثنائية ، وقد تم تحديد هذا المستقبل الكاسح كعامل رئيسي في دخوله إلى خلايا الثدييات. [ 32 ] وبمجرد وصوله إلى غشاء البلازما، يندمج السم في الطبقة الثنائية، حيث يمكنه إعادة تشكيل بنية الغشاء وتغيير النطاقات الدقيقة المعتمدة على الكوليسترول. [ 14 ]

التحول الحيوي

بينما تخضع العديد من السموم الفطرية لتحولات حيوية معتادة في العائل ، مثل الهيدروكسيل ، والاقتران بالجلوكورونيد ، والكبرتة ، [ 33 ] لم يتم بعد تحديد هذه المستقلبات تجريبياً بالنسبة للميكولاكتون في النماذج البشرية أو الحيوانية. التعديلات الإنزيمية المؤكدة الوحيدة للجزيء تحدث داخل البكتيريا نفسها. [ 10 ] [ 34 ]

المثابرة والتطهير

في البيئات السريرية، يبقى السم قابلاً للكشف في إفرازات القرحة حتى بعد إتمام العلاج بالمضادات الحيوية بنجاح وموت عصيات المتفطرة المتقرحة . [ 5 ] وبالمثل، في تجارب زراعة الخلايا، تظل التأثيرات المثبطة على السيتوكينات واضحة لمدة 24-48 ساعة بعد غسل السم من الوسط. يشير هذا إلى معدل دوران بطيء للغاية في الجسم الحي، يُعزى على الأرجح إلى التوزيع القوي في دهون الأنسجة أو الانفصال البطيء عن أهدافه الخلوية. ومع ذلك، لا تزال المسارات الدقيقة للتخلص منه في الجسم غير معروفة. [ 10 ] [ 5 ]

دواعي الاستعمال

قرحة بورولي

يُعدّ الميكولاكتون المحرك الرئيسي لمرض قرحة بورولي، إذ يُحدث تأثيرًا في نخر الأنسجة وكبت المناعة. ويُسبب نخرًا تخثريًا واسع النطاق وترسبًا للفيبرين، مما يُلحق الضرر بوظائف الخلايا عن طريق استنزاف مستقبلات الثرومبومودولين المضادة للتخثر والأغشية القاعدية للأوعية الدموية، مما يؤدي إلى زيادة نفاذية الأوعية الدموية ونخر الجلد. [ 10 ]

تسكين الألم

يمتلك هذا السم أيضاً تأثيراً مسكناً للألم، وقد ثبت ذلك في النماذج الحيوانية. فهو يقلل من الإحساس بالألم عن طريق تثبيط الإشارات العصبية. [ 9 ] [ 35 ]

النشاط المضاد للسرطان

يؤثر الميكولاكتون على خلايا الورم النخاعي المتعدد عن طريق تعطيل إفراز البروتينات وتعبيرها. في الواقع، يثبط هذا السم التعبير عن مستقبلات البقاء مثل IL-6 أو CD40 (المهمة لنمو الورم) وإنتاج الغلوبولينات المناعية. يُفضل تثبيط Sec61 العلاج المضاد للسرطان لأنه يُسبب موتًا مبرمجًا انتقائيًا في خلايا الورم. [ 33 ] [ 35 ]

مثبط للمناعة

في الخلايا المناعية، مثل الخلايا اللمفاوية التائية ، يُثبط المايكولاكتون إنتاج السيتوكينات والاستجابة للمستضدات. ويحدث خلل في إشارات الخلية نتيجة عوامل مختلفة، منها تنشيط كيناز عائلة Src، وLck، ونضوب مخازن الكالسيوم داخل الخلايا، وانخفاض تنظيم مستقبلات الخلايا التائية. يثبط المايكولاكتون إنتاج السيتوكينات الذي يُحفز عادةً أثناء تنشيط الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) بتراكيز غير سامة. ويحدث هذا التثبيط بعد النسخ، أي أن نسخ جين السيتوكينات يستمر، لكن البروتينات لا تُنتج بشكل صحيح. [ 36 ]

مراجع

  1. ↑ ييب إم جيه، بورتر جيه إل، فايف جيه إيه، لافندر سي جيه، وآخرون  (مارس 2007). "تطور المتفطرة المتقرحة وغيرها من المتفطرات المنتجة للميكولاكتون من سلف مشترك هو المتفطرة البحرية " . مجلة علم البكتيريا . 189 (5): 2021-2029 . doi : 10.1128/JB.01442-06 . PMC 1855710. PMID 17172337 .  
  2. ↑ كايزر م؛ هاوزر ج؛ سمول ب؛ بلوشكه ج. (سبتمبر 2009). "تعدد الأشكال التسلسلية الكبيرة يكشف العلاقة التطورية بين البكتيريا الفطرية البيئية والممرضة المرتبطة بـ "المتفطرة المتقرحة"" . Appl Environ Microbiol . 75 (17): 5667– 75. Bibcode : 2009ApEnM..75.5667K . doi : 10.1128/AEM.00446-09 . PMC 2737907 . PMID 19592526 .  
  3. ↑ "مرض قرحة بورولي" . صحائف وقائع . منظمة الصحة العالمية. مارس 2007. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 مارس 2012 .
  4. هونغ ، هوي؛ ديمانجيل، كارولين؛ بيدوت، ساشا جيه؛ ليدلي، بيتر إف؛ ستاينار، تيم (2008). " الميكولاكتونات: بوليكيتيدات مثبطة للمناعة وسامة للخلايا تنتجها البكتيريا الفطرية المائية" . تقارير المنتجات الطبيعية . 25 ( 3 ) : 447. doi : 10.1039/b803101k . ISSN 0265-0568 . PMC 2730631. PMID 18497894 .   
  5. هول ، بيليندا؛ سيموندز، راشيل (1 فبراير 2014). " التأثيرات الجزيئية المتعددة لعامل ضراوة المتفطرة المتقرحة، الميكولاكتون، الكامنة وراء موت الخلايا وكبت المناعة الملاحظ في قرحة بورولي" . معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 42 (1): 177-183 . doi : 10.1042/BST20130133 . ISSN 0300-5127 . 
  6. ↑ سونغ، فنغبين؛ فيدانزي، ستيف؛ بينويتز، أندرو ب. كيشي ، يوشيتو (2002/02/01). "التوليف الكلي للميكولاكتونز" . الحروف العضوية . 4 (4): 647-650 . دوى : 10.1021 / ol0172828 . ردمك 1523-7060 . 
  7. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ أكولجو، جيديون أتينجا؛ أسيدو، كينجسلي بامبوي؛ أميو، ريتشارد كواملا (٢٠٢٤-١٢-٠٦). "استكشاف الميكولاكتون - السم المسبب الفريد لقرحة بورولي: التخليق الحيوي، المسارات التركيبية، المؤشر الحيوي للتشخيص، والإمكانات العلاجية" . السموم . ١٦ (١٢): ٥٢٨. doi : 10.3390/toxins16120528 . ISSN 2072-6651 . PMC 11678992. PMID 39728786 .   
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 جيرينجر، ماتياس؛ ألتمان، كارل-هاينز (11 أغسطس/آب 2017). " كيمياء وبيولوجيا المايكولاكتونات" . مجلة بيلشتاين للكيمياء العضوية . 13 : 1596-1660 . doi : 10.3762/bjoc.13.159 . ISSN 1860-5397 . PMC 5564285. PMID 28904608 .   
  9. 1 2 غونين ماسيه، لور؛ روف، ماري تيريز؛ بلوشكي، جيرد؛ ديمانجل، كارولين (2019)، “مايكولاكتون: أكثر من مجرد سموم خلوية” ، في جيرد بلوشكي؛ Röltgen، Katharina (eds.)، Buruli Ulcer ، Cham: Springer International Publishing، الصفحات من 117 إلى 134، دوى : 10.1007 / 978-3-030-11114-4_7 ، ISBN  978-3-030-11113-7تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 مارس 2026
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 سارفو، فريد ستيفن؛ فيليبس، ريتشارد؛ وانسبرو-جونز، مارك؛ سيموندز، راشيل إي. (2016). "التطورات الحديثة: دور المايكولاكتون في إمراضية ومراقبة عدوى المتفطرة المتقرحة/مرض قرحة بورولي" . علم الأحياء الخلوية الدقيقة . 18 (1): 17-29 . doi : 10.1111/cmi.12547 . ISSN 1462-5822 . PMC 4705457. PMID 26572803 .   
  11. ^ جوينين ماسيه، لور. البارون لوديفين. تشاني، آن كارولين؛ تريس، سيدريك؛ سانت أوريت، سارة؛ جونسون، فريدريك؛ لو شيفالييه، فابيان؛ برونز، بيير. البزموت، جورج. هيدالغو لوكاس، صوفي؛ بيسون، جان فرانسوا؛ بلانشارد، نيكولاس. ديمانجيل ، كارولين (27/05/2015). "تشكيل الميكولاكتون للاستخدام العلاجي ضد الاضطرابات الالتهابية" . العلوم الطب الانتقالي . 7 (289). دوى : 10.1126/scitranslmed.aab0458 . ردمك 1946-6234 . 
  12. ↑ ريتشي، دانييلا؛ ديمانجيل، كارولين (30 مايو 2023). " من سم بكتيري إلى عامل علاجي: المصير غير المتوقع للميكولاكتون" . السموم . 15 (6): 369. doi : 10.3390/toxins15060369 . ISSN 2072-6651 . PMC 10303314. PMID 37368670 .   
  13. 1 2 3 نغوين، جون دي إم؛ دا هورا، غابرييل سي إيه؛ سوانسون، جيسيكا إم جيه (2023-08-02). " الميكولاكتون أ مقابل ب: محاكاة متعددة المقاييس تكشف أدوار التموضع والارتباط في السمية النوعية للمتماثلات" . السموم . 15 (8): 486. doi : 10.3390/toxins15080486 . ISSN 2072-6651 . PMC 10467071. PMID 37624243 .   
  14. 1 2 3 نيتنبرغ، ميلين؛ بيناروش، أناييس؛ مانيتي، أوفيليا؛ ماريون، إستل؛ مارسولييه، لوران؛ جيان، جولي؛ دوفورك، إريك J.؛ كافاليير، جان فرانسوا؛ كنعان، ستيفان؛ جيرارد إيغروت، أغنيس ب. (2018/01/10). "التأثير القوي للميكولاكتون على الأغشية الدهنية" . مسببات الأمراض PLOS . 14 (1) هـ1006814. دوى : 10.1371/journal.ppat.1006814 . ردمك 1553-7374 . بمك 5779694 . بميد 29320578 .   
  15. ↑ بيدوت إس جيه، هونغ إتش، سيمان تي، بورتر جيه إل، وآخرون (أكتوبر 2008). "فك شفرة الأساس الجيني لتنوع البوليكيتيد بين المتفطرات المنتجة للميكولاكتونات" . بي إم سي جينوميكس . 9 : 462. doi : 10.1186/1471-2164-9-462 . PMC 2569948. PMID 18840298 .   
  16. ↑ مفي-أوبيانغ، أرماند؛ لي، ريتشارد إي؛ بورتايلز، فرانسواز؛ سمول، بي إل سي (فبراير 2003). " عدم تجانس المايكولاكتونات التي تنتجها العزلات السريرية من المتفطرة المتقرحة: دلالات على الضراوة" . العدوى والمناعة . 71 (2): 774-783 . doi : 10.1128/IAI.71.2.774-783.2003 . PMC 145382. PMID 12540557 .  
  17. ↑ Mve-Obiang A, Lee RE, Umstot ES, Trott KA, et al. (يونيو 2005). " مُمْرِضٌ مُسْتَشَأٌ مُسْتَقْدِمٌ مُسْتَخْرَجٌ عَزِيفٌ مِنَ الْمُسْتَخْبَرِيَّةِ الْمُعْلَقَةِ مِنَ الْمُسْتَخْبَرِ الْمُسْتَخْرِجِيَّةِ الْمُتَمَرِيضِ يُنتِجُ حَوْلًا جَدِيدًَا مِنَ الْمِيكولاكْتُونِ ، سَمُّ الماكروليد المُسْتَخْبَرِيَّةِ الْمُ ...   
  18. ↑ هونغ هـ؛ ستينار ت؛ سكلتون ب؛ سبنسر ج ب؛ ليدلي ب ف. (سبتمبر 2005). "تحديد بنية عائلة جديدة من سموم المايكولاكتون من مسببات الأمراض في الضفادع، المتفطرة MU128FXT، باستخدام مطياف الكتلة". مجلة الاتصالات الكيميائية . 34 (34): 4306-4308 . doi : 10.1039/b506835e . PMID 16113730 . 
  19. ↑ رينجر بي إس، محروس إي إيه، موسى إل، وآخرون (نوفمبر 2006). "مسببات الأمراض الفطرية المنتشرة عالميًا في الأسماك تنتج مضادًا حيويًا جديدًا سامًا من فئة الماكروليدات، وهو ميكولاكتون إف، مُشفّر بواسطة بلازميد." العدوى والمناعة . 74 (11): 6037-45 . doi : 10.1128/IAI.00970-06 . PMC 1695495. PMID 16923788 .   
  20. ↑ ستراجير ب؛ هيرمانز ك؛ ستينار ت؛ بورتايلز ف. (سبتمبر 2008). "أول تقرير عن عدوى بكتيريا المتفطرة المنتجة للميكولاكتون في مزارع الأسماك في بلجيكا" . رسائل علم الأحياء الدقيقة FEMS. 286 ( 1): 93-95 . doi : 10.1111/j.1574-6968.2008.01264.x . PMID 18631185 . 
  21. ↑ pubs.acs.org . doi : 10.1021/ol302072b https://pubs.acs.org/action/cookieAbsent . تاريخ الاسترجاع: 11 مارس 2026 .{{cite web}}: مفقود أو فارغ |title=( مساعدة )
  22. بورتر، جيسيكا ل.؛ توبياس، نيكولاس ج.؛ بيدوت، ساشا ج.؛ فالجنر، ستيفن؛ تاك، كيلي ل.؛ فيتيجر، أندريا؛ هونغ، هوي؛ ليدلي، بيتر ف.؛ ستينار، تيموثي ب. (23 يوليو 2013). نيغو، جيروم (محرر). " إنزيمات بولي كيتيد سينثاز الميكولاكتون المرتبطة بجدار الخلية ضرورية ولكنها غير كافية لتخليق الميكولاكتون" . PLoS ONE . 8 (7) e70520. doi : 10.1371/journal.pone.0070520 . ISSN 1932-6203 . PMC 3720922. PMID 23894666 .   
  23. 1 2 3 ستينار تي بي، إمفي-أوبيانغ إيه، سمول بي إل، فريغي دبليو، وآخرون (فبراير 2004). "إنزيمات بولي كيتيد سينثاز العملاقة المشفرة بالبلازميد تنتج سم الماكروليد لبكتيريا "المتفطرة المتقرحة" " . PNAS . 101 (6): 1345– 9. doi : 10.1073/pnas.0305877101 . PMC 337055 . PMID 14736915 .  
  24. ↑ ماير، جوردان ل.؛ باروز-يانو، تيفاني؛ فولي، تيموثي ل.؛ ويك، كانديس ل.؛ بوركارت، مايكل د. (2008). "إنزيم ثيوإستراز غير عادي مُكوِّن للحلقة الكبيرة من المايكولاكتون". الأنظمة الحيوية الجزيئية . 4 (6): 663-671 . doi : 10.1039/b801397g . PMID 18493665 . 
  25. ↑ بالي، شيلبا؛ وايس مان، كيرا ج. (4 ديسمبر 2006). "اختزال الكيتون في التخليق الحيوي للميكولاكتون: نظرة ثاقبة على خصوصية الركيزة والتحكم الفراغي من دراسات نطاقات الكيتوريدوكتاز المنفصلة في المختبر". ChemBioChem . 7 ( 12): 1935-1942 . doi : 10.1002/cbic.200600285 . PMID 17031885. S2CID 40596187 .  
  26. ↑ سوهو، ألكسندر م.؛ كوجان، ديلون ب.؛ برودسكي، كريستال ل.؛ خوسلا، شايتان (2024-08-02). "بنية وآليات إنزيمات بولي كيتيد سينثاز المُجمَّعة" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 93 (1): 471-498 . doi : 10.1146/annurev - biochem-080923-043654 . ISSN 0066-4154 . PMC 11907408. PMID 38663033 .   
  27. ↑ سونغ، فنغبين؛ فيدانزي، ستيف؛ بينويتز، أندرو ب. كيشي ، يوشيتو (يونيو 2007). "التوليف الكلي للميكولاكتونز A و B" . رباعي الاسطح . 63 (26): 5739-5753 . دوى : 10.1016/j.tet.2007.02.057 . بمك 2031851 . بميد 17940589 .  
  28. ↑ هول، بيليندا س.؛ هيل، كيرستي؛ ماكينا، مايكل؛ أوغبيتشي، جوي؛ هاي، ستيفن؛ ويليس، آن إي.؛ سيموندز، راشيل إي. (2014-04-03). "الآلية المرضية لعامل ضراوة المتفطرة المتقرحة، ميكولاكتون، تعتمد على منع انتقال البروتين إلى الشبكة الإندوبلازمية" . PLOS Pathogens . 10 (4) e1004061. doi : 10.1371/journal.ppat.1004061 . ISSN 1553-7374 . PMC 3974873. PMID 24699819 .   
  29. ↑ بهادرا، براتيتي؛ دوس سانتوس، سكوت؛ غامايون، إيغور؛ بيك، تيلمان؛ نيومان، كلاريسا؛ أوغبيتشي، جوي؛ هول، بيليندا س.؛ زيمرمان، ريتشارد؛ هيلمز، فولكهارد؛ سيموندز، راشيل إي.؛ كافالي، أدولفو (2021-11-26). " يعزز الميكولاكتون تسرب أيونات الكالسيوم من الشبكة الإندوبلازمية عن طريق احتجاز ناقلات Sec61 في حالة نفاذية لأيونات الكالسيوم" . مجلة الكيمياء الحيوية . 478 (22): 4005-4024 . doi : 10.1042/BCJ20210345 . ISSN 0264-6021 . PMC 8650850. PMID 34726690 .   
  30. ↑ دا هورا، غابرييل سي إيه؛ نغوين، جون دي إم؛ سوانسون، جيسيكا إم جيه (نوفمبر 2022). "هل يمكن لتركيب الغشاء نقل السموم؟ المايكولاكتون والتفاعلات الغشائية التفضيلية" . مجلة الفيزياء الحيوية . 121 (22): 4260-4270 . doi : 10.1016/j.bpj.2022.10.019 . ISSN 0006-3495 . PMC 9703097. PMID 36258678 .   
  31. هول ، بيليندا س؛ دوس سانتوس، سكوت ج؛ هسيه، لويز تزونغ-هارن؛ مانيفافا، ماريا؛ روف، ماري-تيريز؛ بلوشكه، جيرد؛ كتيستاكيس، نيكولاس؛ سيموندز، راشيل إي (2022-04-03). "تثبيط ناقل SEC61 بواسطة الميكولاكتون يحفز استجابة الالتهام الذاتي الوقائية التي يتم التحكم فيها بواسطة الترجمة المعتمدة على EIF2S1 والتي لا تتطلب نشاط ULK1" . الالتهام الذاتي . 18 (4): 841-859 . doi : 10.1080/15548627.2021.1961067 . ISSN 1554-8627 . PMC 9037441. PMID 34424124 .   
  32. 1 2 تيلو روبيو، برونو؛ بوغولت، فلورنسا؛ بودون، بلاندين؛ رينال، برتراند؛ برولي، سيباستيان؛ موريل، جان ديفيد؛ سانت أوريت، سارة؛ بلانشارد، نيكولاس. ديمانجيل، كارولين؛ غونين ماسيه، لور (2021-09-16). "الآليات الجزيئية التي تدعم الدورة الدموية والامتصاص الخلوي لبكتيريا المتفطرة القرحة السامة Mycolactone" . الحدود في علم الصيدلة . 12 . دوى : 10.3389/fphar.2021.733496 . ردمك 1663-9812 . بمك 8481864 . بميد 34603049 .   
  33. 1 2 لي، بنغ؛ سو، رويكسو؛ يين، رؤيا؛ لاي، داووان؛ وانغ، مينجان؛ ليو، يانغ؛ تشو ، ليجانج (2020-02-14). "إزالة السموم الفطرية من خلال التحول الحيوي" . السموم . 12 (2): 121. دوى : 10.3390/سموم12020121 . ردمك 2072-6651 . بمك 7076809 . بميد 32075201 .   
  34. ^ تران ، فان نجوين. فيكتوروفا، جيتكا؛ رومل ، توماس (2020-09-30). "السموم الفطرية: تقييم التحول الحيوي والتوافر الحيوي باستخدام أحادي الطبقة لخلية Caco-2" . السموم . 12 (10): 628. دوى : 10.3390/سموم12100628 . ردمك 2072-6651 . بمك 7601793 . بميد 33008111 .   
  35. دومينجيه ، أنطوان؛ شوازي، كارولين؛ بارون، لوديفين؛ مايو، فيرونيك؛ بيرثام، إيميلين؛ ديريانو، لودوفيك؛ أرنولف، برتراند؛ بوريس، جان كريستوف؛ داداجليو، جيل؛ ديمانجيل، كارولين (11 يناير 2022). " ناقل Sec61 نقطة ضعف علاجية في الورم النخاعي المتعدد" . مجلة EMBO للطب الجزيئي . 14 (3): EMMM202114740. doi : 10.15252/emmm.202114740 . ISSN 1757-4684 . PMC 8899908. PMID 35014767 .   
  36. ↑ بولكرو، شيرازيد؛ غوينين-ماسيه، لور؛ ثولوز، ماريا-إيزابيل؛ مونو، مارك؛ ميركس، أناييس؛ لانغسلي، غوردون؛ بيسموث، جورج؛ دي بارتولو، فينتشنزو؛ ديمانجيل، كارولين (2010-02-01). "يُثبِّط المايكولاكتون استجابة الخلايا التائية عن طريق تغيير كلٍّ من الإشارات المبكرة والأحداث ما بعد الترجمة" . مجلة علم المناعة . 184 (3): 1436-1444 . doi : 10.4049/jimmunol.0902854 . ISSN 1550-6606 .