عامل الضراوة

عوامل الضراوة (المعروفة بشكل مفضل باسم عوامل الإمراض أو المؤثرات في علم النبات ) هي هياكل خلوية وجزيئات وأنظمة تنظيمية تمكن مسببات الأمراض الميكروبية ( ^{البكتيريا والفيروسات} والفطريات والأوليات ) من تحقيق ما يلي: [ ^{1 ]} [ ^{2 ]}

• استعمار مكانة في المضيف (يشمل ذلك الحركة نحو خلايا المضيف والالتصاق بها) ^{[ 1 ] [ 2 ]}
• التهرب المناعي ، التهرب من الاستجابة المناعية للمضيف ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}
• كبت المناعة ، تثبيط الاستجابة المناعية للمضيف (يشمل ذلك موت الخلايا بوساطة الليكوسيدين ) ^{[ 1 ]}
• الدخول إلى الخلايا والخروج منها (إذا كان العامل الممرض داخل خلوي) ^{[ 4 ]}
• الحصول على التغذية من المضيف ^{[ 1 ]}

تمتلك بعض مسببات الأمراض مجموعة واسعة من عوامل الضراوة. بعضها مُشفّر كروموسوميًا ومتأصل في البكتيريا (مثل الكبسولات والذيفان الداخلي )، بينما يُكتسب البعض الآخر من عناصر وراثية متنقلة مثل البلازميدات والعاثيات (مثل بعض الذيفانات الخارجية ). تنتشر عوامل الضراوة المُشفّرة على العناصر الوراثية المتنقلة عبر النقل الجيني الأفقي ، ويمكنها تحويل البكتيريا غير الضارة إلى مسببات أمراض خطيرة. تكتسب بكتيريا مثل الإشريكية القولونية O157:H7 معظم ضراوتها من العناصر الوراثية المتنقلة. تُفرز البكتيريا سالبة الغرام مجموعة متنوعة من عوامل الضراوة عند نقطة التفاعل بين العائل والممرض ، عبر نقل الحويصلات الغشائية ، حيث تُستخدم حويصلات الغشاء الخارجي البكتيري للغزو والتغذية والتواصل بين الخلايا. وقد وُجد أن العديد من مسببات الأمراض قد تقاربت في استخدام عوامل ضراوة متشابهة لمحاربة دفاعات العائل حقيقي النواة . تستخدم عوامل الضراوة البكتيرية المكتسبة مسارين مختلفين لمساعدتها على البقاء والنمو:

• تُستخدم هذه العوامل للمساعدة في استعمار العائل وتعزيزه. وتشمل هذه العوامل عوامل الالتصاق ، وعوامل الغزو ، وعوامل مقاومة البلعمة . كما تُعدّ الأسواط البكتيرية التي تُعطي القدرة على الحركة من بين عوامل الضراوة هذه. ^{[ 5 ]}
• تتسبب هذه العوامل، بما في ذلك السموم والهيموليسينات والبروتيازات ، في إلحاق الضرر بالعائل.

تنتج البكتيريا مواد لاصقة متنوعة بما في ذلك حمض الليبوتيكويك ، ومواد لاصقة ناقلة ذاتية ثلاثية ، ومجموعة واسعة من البروتينات السطحية الأخرى للالتصاق بأنسجة المضيف.

تُشكل الكبسولات، المصنوعة من الكربوهيدرات، جزءًا من البنية الخارجية للعديد من الخلايا البكتيرية، بما في ذلك النيسرية السحائية . وتلعب الكبسولات أدوارًا مهمة في التهرب المناعي، إذ تُثبط عملية البلعمة ، كما تحمي البكتيريا خارج جسم المضيف.

تُعدّ بروتيازات الغلوبولين المناعي (Ig) مجموعة أخرى من عوامل الضراوة التي تمتلكها البكتيريا . الغلوبولينات المناعية هي أجسام مضادة يُنتجها الجسم المضيف ويفرزها استجابةً للعدوى. وتلعب هذه الغلوبولينات المناعية دورًا رئيسيًا في القضاء على العامل الممرض من خلال آليات مثل التَأْيِين . بعض البكتيريا، مثل المكورات العقدية المقيحة ، قادرة على تحليل الغلوبولينات المناعية للمضيف باستخدام البروتيازات.

تمتلك الفيروسات أيضًا عوامل ضراوة ملحوظة. فعلى سبيل المثال، غالبًا ما تركز الأبحاث التجريبية على تهيئة بيئات تعزل وتحدد دور " جينات الضراوة الخاصة بالبيئة ". هذه جينات تؤدي وظائف محددة داخل أنسجة/أماكن معينة في أوقات محددة؛ ومجموع هذه الجينات الخاصة بالبيئة هو ما يُحدد ضراوة الفيروس . ومن الجينات المميزة لهذا المفهوم تلك التي تتحكم في الكمون في بعض الفيروسات مثل فيروس الهربس. يعتمد فيروس الهربس غاما 68 الفأري (γHV68) وفيروسات الهربس البشرية على مجموعة فرعية من الجينات التي تسمح لها بالحفاظ على عدوى مزمنة عن طريق إعادة التنشيط عند توفر ظروف بيئية محددة. على الرغم من أنها ليست ضرورية للمراحل الانحلالية للفيروس، إلا أن جينات الكمون هذه مهمة لتعزيز العدوى المزمنة واستمرار التكاثر داخل الأفراد المصابين. ^{[ 6 ]}

تُنتج بعض أنواع البكتيريا، مثل المكورات العقدية المقيحة ، والمكورات العنقودية الذهبية ، والزائفة الزنجارية ، مجموعة متنوعة من الإنزيمات التي تُلحق الضرر بأنسجة الجسم. تشمل هذه الإنزيمات إنزيم الهيالورونيداز ، الذي يُحلل حمض الهيالورونيك ، وهو أحد مكونات النسيج الضام ؛ ومجموعة من البروتيازات والليبازات ؛ وإنزيمات الديوكسي ريبونيوكلياز ، التي تُحلل الحمض النووي؛ وإنزيمات الهيموليزين ، التي تُحلل أنواعًا مختلفة من خلايا الجسم، بما في ذلك خلايا الدم الحمراء.

تُعدّ البروتينات التي تتحكم في مستويات تنشيط إنزيمات GTPase مجموعةً رئيسيةً من عوامل الضراوة . وتعمل هذه البروتينات بطريقتين: الأولى هي العمل كعامل تبادل نيوكليوتيدات الغوانين (GEF) أو بروتين مُنشِّط لإنزيم GTPase (GAP) ، حيث تُصبح شبيهةً بالبروتينات الخلوية حقيقية النواة. أما الثانية، فتتمثل في تعديل إنزيم GTPase نفسه بروابط تساهمية. الطريقة الأولى قابلة للعكس؛ إذ تمتلك العديد من البكتيريا، مثل السالمونيلا، بروتينين لتنشيط وتثبيط إنزيمات GTPase. أما الطريقة الثانية، فهي غير قابلة للعكس، حيث تستخدم السموم لتغيير إنزيم GTPase المستهدف تغييرًا جذريًا، مما يؤدي إلى إيقاف أو تعطيل التعبير الجيني.

من الأمثلة على عوامل ضراوة البكتيريا التي تعمل كبروتين حقيقي النواة بروتين SopE في السالمونيلا، حيث يعمل كعامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية (GEF)، مُنشطًا إنزيم GTPase لإنتاج المزيد من GTP. لا يُغير هذا البروتين أي شيء، ولكنه يُسرّع عملية دخول البكتيريا إلى الخلية بشكل طبيعي، مما يُسهّل استعمارها داخل الخلية المضيفة.

يُعدّ بروتين YopT ( البروتين الخارجي T في يرسينيا ) مثالًا على تعديل العائل. فهو يُعدّل الانشطار البروتيني للنهاية الكربوكسيلية لبروتين RhoA، مما يُحرر RhoA من الغشاء. ويؤدي سوء تموضع RhoA إلى عدم عمل المؤثرات اللاحقة.

تُعد السموم البكتيرية فئة رئيسية من عوامل الضراوة. وتنقسم هذه السموم إلى مجموعتين: السموم الداخلية والسموم الخارجية . ^{[ 4 ]}

من أمثلة عوامل ضراوة المكورات العنقودية الذهبية : الهيالورونيداز ، والبروتياز ، والكواغلاز ، والليباز ، والديوكسي ريبونوكلياز ، والسموم المعوية . ومن أمثلة عوامل ضراوة المكورات العقدية المقيحة : البروتين M ، وحمض الليبوتيكويك ، وكبسولة حمض الهيالورونيك ، والإنزيمات المدمرة (بما في ذلك الستربتوكيناز ، والستربتودورناز ، والهيالورونيداز )، والسموم الخارجية (بما في ذلك الستربتوليسين ). ومن أمثلة عوامل ضراوة الليستيريا المستوحدة : الإنترنالين A، والإنترنالين B، والليستريوليسين O ، وactA، وجميعها تُستخدم للمساعدة في استعمار العائل. ومن أمثلة عوامل ضراوة يرسينيا الطاعونية : شكل مُعدَّل من الليبوبوليسكاريد، ونظام الإفراز من النوع الثالث، وعاملي الإمراض YopE وYopJ. يُنتَج الببتيد المُحلِّل للخلايا كانديداليسين أثناء تكوين الخيوط الفطرية بواسطة المبيضات البيضاء . يُعدّ هذا مثالاً على عامل ضراوة من الفطريات. وتشمل عوامل الضراوة الأخرى عوامل ضرورية لتكوين الأغشية الحيوية (مثل السورتازات ) والإنترغرينات (مثل بيتا-1 و3). ^{[ 7 ]}

في مسببات الأمراض المعوية مثل السالمونيلا والإشريكية القولونية، ينظم البروتين الغشائي IgaA نظام نقل الفوسفات Rcs، الذي ينظم عوامل الضراوة بما في ذلك تخليق الكبسولة وتكوين الأغشية الحيوية والحركة.

تم اقتراح استراتيجيات لاستهداف عوامل الضراوة والجينات المشفرة لها. ^{[ 8 ]} تشمل الجزيئات الصغيرة التي يجري البحث فيها لقدرتها على تثبيط عوامل الضراوة وتعبيرها القلويدات ، ^{[ 9 ]} والفلافونويدات ، ^{[ 10 ]} والببتيدات . ^{[ 11 ]} تُجرى دراسات تجريبية لتوصيف مسببات الأمراض البكتيرية وتحديد عوامل ضراوتها الخاصة. يسعى العلماء إلى فهم هذه العوامل بشكل أفضل من خلال تحديدها وتحليلها لفهم عملية العدوى بشكل أعمق، على أمل أن يتم في نهاية المطاف إنتاج تقنيات تشخيصية جديدة، ومركبات مضادة للميكروبات محددة، ولقاحات أو ذيفانات فعالة لعلاج العدوى والوقاية منها. هناك ثلاث طرق تجريبية عامة لتحديد عوامل الضراوة: الكيميائية الحيوية، والمناعية، والوراثية. في الغالب، يُعد النهج الوراثي الطريقة الأكثر شمولاً في تحديد عوامل ضراوة البكتيريا. يمكن تغيير الحمض النووي البكتيري من ممرض إلى غير ممرض، ويمكن إدخال طفرات عشوائية إلى جينومها، ويمكن تحديد جينات معينة تشفر منتجات غشائية أو إفرازية وتحورها، ويمكن تحديد الجينات التي تنظم جينات الضراوة.

استُخدمت تجارب على بكتيريا يرسينيا الزائفة السلية لتغيير النمط الظاهري لضراوة البكتيريا غير الممرضة إلى بكتيريا ممرضة. وبفضل النقل الجيني الأفقي، يُمكن نقل نسخة من الحمض النووي من يرسينيا إلى بكتيريا الإشريكية القولونية غير الممرضة، مما يُحفزها على التعبير عن عامل الضراوة الممرض. كما تُعد الطفرات المُحدثة في الحمض النووي للبكتيريا، باستخدام الترانسبوزون (عنصر الحمض النووي المُدخل عشوائيًا)، تقنية تجريبية شائعة الاستخدام بين العلماء. تحمل هذه الترانسبوزونات علامة يمكن تحديدها داخل الحمض النووي. عند وضعها عشوائيًا، قد يُوضع الترانسبوزون بجوار عامل الضراوة أو في منتصف جين عامل الضراوة، مما يُوقف التعبير عن عامل الضراوة. وبذلك، يستطيع العلماء إنشاء مكتبة جينية باستخدام هذه العلامات، والعثور بسهولة على الجينات المسؤولة عن عامل الضراوة.

• عائلة المقاومة-التكوين العقدي-انقسام الخلايا (RND)
• التفتت