نترين

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة
يؤدي تعطيل جين نترين 1 إلى تعطيل تضاريس الإسقاطات المهادية القشرية في دماغ الفأر. من باول وآخرون، 2008. [ 1 ]

النيترينات هي فئة من البروتينات التي تُشارك في توجيه المحاور العصبية . سُميت بهذا الاسم نسبةً إلى الكلمة السنسكريتية "netr" التي تعني "المُوجِّه". تُعدّ النيترينات محفوظة جينيًا عبر الديدان الأسطوانية ، [ 2 ] وذباب الفاكهة ، والضفادع ، والفئران ، والبشر . من الناحية التركيبية، تُشبه النيترينات بروتين اللامينين الموجود في المصفوفة خارج الخلوية .

النيترينات هي مواد كيميائية جاذبة ؛ إذ يتحرك المحور العصبي النامي إما باتجاه تركيز أعلى من النيترين أو بعيدًا عنه. ورغم أن الآلية التفصيلية لتوجيه المحور العصبي غير مفهومة تمامًا، فمن المعروف أن انجذاب النيترين يتم عبر مستقبلات UNC-40/DCC الموجودة على سطح الخلية ، بينما يتم التنافر عبر مستقبلات UNC-5 . كما تعمل النيترينات كعوامل نمو ، محفزةً نمو الخلايا المستهدفة. وتفشل الفئران التي تعاني من نقص النيترين في تكوين الوصلة الحصينية أو الجسم الثفني .

يقترح نموذجٌ لنشاط النيترين في العمود الفقري للأجنة البشرية النامية أن النيترينات تُفرز من الصفيحة القاعدية ، ثم تلتقطها بروتينات مستقبلة مُدمجة في مخاريط النمو لمحاور الخلايا العصبية في العمود الفقري النامي. تبقى أجسام هذه الخلايا العصبية ثابتة، بينما تتبع المحاور مسارًا تحدده النيترينات، لتتصل في النهاية بالخلايا العصبية داخل دماغ الجنين عبر المشابك العصبية النامية . تشير الأبحاث إلى أن المحاور الجديدة تميل إلى اتباع مسارات سبق تتبعها، بدلًا من أن تُوجَّه بواسطة النيترينات أو عوامل كيميائية مُرتبطة بها. [ 3 ]

اكتشاف

وُصِفَ النيترين لأول مرة في الدودة الأسطوانية Caenorhabditis elegans عام 1990، وسُمِّيَ UNC-6، وفقًا لبروتوكول التسمية القياسي لهذه الدودة . [ 4 ] اكتُشِفَ أول نظير ثديي لـ UNC-6 عام 1994، حيث تبيَّن أنه إشارة توجيه حيوية لمحاور الخلايا العصبية الرابطة في الحبل الشوكي لدى القوارض. [ 2 ] وحتى عام 2009، تم تحديد خمسة أنواع من النيترينات في الثدييات. النيترينات 1 و3 و4 هي بروتينات مُفرَزة، بينما G1 وG2 بروتينات مرتبطة بالغشاء بواسطة ذيول غليكوفوسفاتيديل إينوزيتول . جميع النيترينات المكتشفة في اللافقاريات حتى الآن هي بروتينات مُفرَزة. [ 5 ]

لمحة عامة عن النيترينات

تتألف عائلة النيترين في الغالب من بروتينات مُفرزة تعمل كإشارات ثنائية الوظيفة: فهي تجذب بعض الخلايا العصبية بينما تُبعد أخرى أثناء نمو الدماغ. وتُعبر عنها جميع الحيوانات ذات التناظر الثنائي في الخط الوسطي ، ويمكنها أن تعمل كإشارات طويلة أو قصيرة المدى أثناء تكوين الخلايا العصبية . ولأداء وظائفها، تتفاعل النيترينات مع مستقبلات محددة: DCC أو UNC-5 ، وذلك بحسب ما إذا كانت تحاول جذب الخلايا العصبية أو إبعادها، على التوالي.

تتميز النيترينات بدرجة عالية من الحفظ في بنيتها الثانوية، إذ تحتوي على عدة نطاقات متماثلة مع اللامينين عند الطرف الأميني. أما النطاق الطرفي الكربوكسيلي، فيُعدّ الأكثر تنوعًا بين الأنواع، ويحتوي على أحماض أمينية مختلفة تسمح بالتفاعل مع بروتينات محددة في المادة الخلوية خارج الخلية أو على سطحها. وقد أدت الاختلافات في البنية والوظيفة إلى تحديد عدة أنواع مختلفة من النيترينات، بما في ذلك النيترين-1، والنيترين-3، والنيترين-G. [ 6 ]

النترينات الرئيسية

يوجد بروتين نترين-1 في الصفيحة القاعدية والخلايا العصبية الظهارية في المنطقة البطنية من الحبل الشوكي، بالإضافة إلى مواقع أخرى في الجهاز العصبي، بما في ذلك الأديم المتوسط ​​الجسدي والبنكرياس وعضلة القلب. [ 7 ] يتمثل دوره الرئيسي في توجيه المحاور العصبية، وهجرة الخلايا العصبية ، وتكوين التفرعات المختلفة. وقد لوحظ أن الفئران التي تحمل طفرات في جين نترين-1 تفتقر إلى المحاور العصبية الرابطة بين نصفي الدماغ الأمامي والحبل الشوكي. وقد وُصف أن بروتين نترين-1 و-3 يُعبَّر عنهما حصريًا في الخلايا السرطانية. [ 8 ]

يختلف النيترين-3 عن النيترينات الأخرى. فبينما يُعبَّر عنه خلال نمو الجهاز العصبي المحيطي في الخلايا العصبية الحركية والحسية والودية، إلا أن وجوده محدود للغاية في الجهاز العصبي المركزي. [ 7 ] وقد لاحظت الدراسات التي أُجريت على النيترين-3 انخفاض قدرته على الارتباط بـ DCC مقارنةً بالنيترين-1. وهذا يشير إلى أنه يعمل بشكل أساسي من خلال مستقبلات أخرى.

تُفرز النيترينات-G، لكنها تبقى مرتبطة بالسطح الخارجي لغشاء الخلية عبر غليكوفوسفاتيديل إينوزيتول (GPI). وتُعبَّر عنها بشكل رئيسي في الجهاز العصبي المركزي، في مناطق مثل المهاد والخلايا الميترالية للبصلة الشمية . [ 7 ] لا ترتبط النيترينات-G بـ DCC أو UNC-5، بل ترتبط بالرابط NGL-1، مما يؤدي إلى سلسلة من التفاعلات داخل الخلية. يوجد النوعان، نيترين-G1 ونيترين-G2، فقط في الفقاريات. ويُعتقد أنهما تطورا بشكل مستقل عن النيترينات الأخرى لتسهيل بناء الدماغ.

مستقبلات النيترين

تتوسط بروتينات DCC و UNC-5 استجابات النيترين-1. يشارك بروتين UNC-5 بشكل أساسي في نقل إشارات التنافر. أما بروتين DCC، الذي يُعتقد أنه يساهم في التجاذب، فيمكنه أيضًا أن يعمل كعامل مساعد في نقل إشارات التنافر عندما يكون بعيدًا عن مصدر النيترين-1. يُعبر عن بروتين DCC بكثافة في الجهاز العصبي المركزي ويرتبط بالغشاء القاعدي للخلايا الظهارية. ومن المعروف أن هذه المستقبلات تحفز موت الخلايا المبرمج في غياب النيترين-1 . [ 7 ]

التوجيه المحوري

تُعدّ مخاريط النمو ، الموجودة في نهايات المحاور العصبية النامية خلال التكوين الجنيني، مسؤولة عن استطالة المحور العصبي أثناء الهجرة . تحدث الاستطالة استجابةً لعوامل التوجيه والتنافر الموجودة في البيئة المحيطة. تُعتبر النيترينات أحد عوامل التوجيه التي تفرزها الخلايا المستهدفة للمحور العصبي، وتعمل كبروتين توجيه محوري أساسي في كل من الفقاريات واللافقاريات. أشارت الدراسات التي أُجريت على كائنات حية متعددة، بما في ذلك الفئران والجرذان والكتاكيت والديدان الأسطوانية Caenorhabditis elegans وذبابة الفاكهة Drosophila melanogaster وسمكة الزيبرا Danio rerio، إلى أن النيترينات المُفرزة ثنائية الوظيفة، أي أنها تعمل كعوامل جذب أو تنافر في توجيه امتداد المحور العصبي. بالإضافة إلى ذلك، وصفت العديد من الدراسات النيترينات بأنها إشارات قصيرة وطويلة المدى ، تعمل في الجوار المباشر أو البعيد لخلية المصدر (الخلية المستهدفة للمحور العصبي). [ 6 ]

معلم سياحي

أظهرت دراسات تطور الجهاز العصبي المركزي في نماذج الدجاج والقوارض أن بروتين النيترين-1 يُعدّ إشارة توجيه محورية بالغة الأهمية في الفقاريات. والأهم من ذلك، لوحظ أن الخلايا المتخصصة في الصفيحة القاعدية ، الواقعة في الخط الوسطي البطني للدماغ الجنيني، تُفرز النيترين-1، مما يُؤدي إلى تدرج بروتيني. يتركز هذا التدرج بشكل أكبر عند الخط الوسطي البطني، ويتناقص انتشاره تدريجيًا كلما اتجهنا نحو الظهر. وكشفت أبحاث إضافية أُجريت على فئران مُفتقرة للنيترين أنه عند ارتباط النيترين بمستقبل DCC ( المحذوف في سرطان القولون والمستقيم ) على مخروط نمو المحور العصبي، تبدأ استجابة جاذبة. وقد تعزز هذا الاستنتاج بملاحظة غياب نمو الوصلة البطنية (أي الجسم الثفني ) في الفئران التي تفتقر إما إلى النيترين-1 أو إلى مستقبل DCC. لوحظت نتائج مماثلة في تجارب أجريت على نظير النيترين-1، وهو UNC-6، المكتشف في دودة C. elegans [ 9 ]. ويُلاحظ التعبير المبكر نفسه وتكوين تدرج تركيز البروتين المنبعث من الخط الوسطي البطني في خلايا البشرة للدودة النامية. تشير الأدلة إلى أن هذا التدرج ضروري لوظيفة UNC-6 بعيدة المدى في توجيه الهجرة المحيطية الأولية للمحاور العصبية إلى الخط الوسطي البطني، وأن مستقبل UNC-40 يتوسط الاستجابة الجاذبة. مع وصول محاور عصبية إضافية إلى الخط الوسطي، يصبح التعبير الزمني والمكاني لـ UNC-6 أكثر تقييدًا، مما يشير إلى أنه بعد توجيه عام للمحاور العصبية من الظهر إلى البطن، يشارك UNC-6 بشكل أكبر في توجيه المحاور العصبية إلى مواقع أكثر تحديدًا. [ 5 ] [ 10 ]

في الآونة الأخيرة، حدد العلماء العديد من الآليات الخلوية التي يحفز من خلالها ارتباط النيترين-1 بـ DCC انجذاب المحاور العصبية عبر ثلاثة مسارات إشارات مستقلة على الأقل. في جميع هذه المسارات، لوحظ أن النيترين-1 يُسبب تكوين ثنائي متجانس من DCC، مما يُطلق سلسلة تفاعلات الانجذاب الكيميائي. في المسار الأول، يرتبط كيناز الالتصاق البؤري (FAK) بـ DCC، ويخضع كلاهما لفسفرة التيروزين عند ارتباط النيترين-1، مما يحفز استقطاب وفسفرة Src و Fyn ، وهو ما يُفترض أن يؤدي إلى زيادة في الرسولين الثانويين Rac1 و Cdc42، وبالتالي تعزيز امتداد مخروط النمو. في مسار محتمل آخر، يرتبط بروتين نقل فوسفاتيديل إينوزيتول ألفا (PITP) بـ DCC المُفسفر، مما يحفز فوسفوليباز C (PLC) لزيادة نسبة cAMP إلى cGMP . تؤدي هذه الزيادة في تركيز cAMP مقارنةً بـ cGMP إلى تنشيط قنوات الكالسيوم من النوع L، بالإضافة إلى قنوات مستقبلات الجهد العابر (TRPC)، مما يتسبب في تدفق الكالسيوم من خارج الخلية . تشير الأدلة إلى أن هذا الكالسيوم المتزايد مسؤول عن تنشيط بروتينات Rho GTPases، وCdc42، وRac1، وعامل النسخ النووي NFAT، والتي يمكنها جميعًا بدء امتداد مخروط النمو. كما أظهرت دراسات إضافية أن الإشارات المُحفزة بواسطة النيترين بين أهداف DCC النهائية، NcK، وبروتين متلازمة ويسكوت-ألدريتش WASP، تُحفز Rac1 وCdc42، وبالتالي نمو المحور العصبي. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

تنافر

أظهرت الدراسات أن كلاً من بروتين DCC في الفقاريات وبروتين UNC-40 في دودة C. elegans يُحفزان استجابة تنافرية بدلاً من استجابة جاذبة عند ارتباطهما بمستقبل النيترين Unc5. وفي نفس تدرج الخط الوسطي البطني المذكور سابقًا، يعمل النيترين-1 كعامل كيميائي طارد لمحاور الخلايا العصبية الحركية للبكرة، موجهًا نموها نحو الظهر (بعيدًا عن الخط الوسطي البطني). وقد أدى تثبيط بروتين DCC بالأجسام المضادة في الحبل الشوكي لجنين الضفدع Xenopus إلى تثبيط كلٍ من الجذب والتنافر في المختبر. وبالمثل، لوحظت عيوب متعددة في طفرات unc-40 في دودة C. elegans ؛ ومع ذلك، تأثرت أخطاء أنماط الهجرة بشكلٍ أكبر بالطفرات في جين unc-5، مما يشير إلى أن ارتباط نظير النيترين-1، وهو UNC-6، بمستقبل UNC-5 وحده كفيل بصد نمو المحاور العصبية. في كل من أنظمة الفقاريات واللافقاريات، يبدو أن التنافر الكيميائي قصير المدى ، الذي يكون فيه تركيز النيترينات مرتفعًا، يحدث بشكل أساسي عبر مستقبل UNC-5، بينما تتطلب التأثيرات التنافرية طويلة المدى عند التركيزات الأكثر انتشارًا التنسيق بين DCC (UNC-40 في C.elegans ) وUNC-5. [ 5 ] [ 14 ]

يُفترض حاليًا أن التنافر الكيميائي بعيد المدى يتضمن بدء مسار حمض الأراكيدونيك عند تفاعل النيترين-1 مع مُركب DCC/UNC-5. يزيد هذا المسار من مستويات 12-HPETE (حمض 12-هيدروكسي بيروكسي-5، 8، 10، 14-إيكوساتيتراينويك) داخل الخلايا، مما يحفز إشارات cGMP ويؤدي لاحقًا إلى انخفاض نسبة cAMP/cGMP. يُثبط انخفاض هذه النسبة توصيل الكالسيوم عبر قنوات الكالسيوم من النوع L (LCC)، ويؤدي في النهاية إلى تنافر مخروط النمو من خلال تنشيط محتمل لجين RhoA (العضو A من عائلة جينات Ras المتماثلة) . يُقترح آلية مماثلة بوساطة RhoA للتنافر الكيميائي قصير المدى، حيث يؤدي ارتباط النيترين-1 بمتجانسات UNC-5 وحده إلى فسفرة التيروزين التي تتطلب FAK وSrc، مما يؤدي بدوره إلى تنشيط RhoA. تقترح آلية إضافية أن ارتباط فوسفاتاز التيروسين Shp2 بمركب نترين-1/UNC-5 قد يؤدي أيضًا إلى تحفيز التنافر الكيميائي من خلال RhoA. [ 15 ]

التوجيه الدبقي والمتوسطي

أظهرت العديد من الدراسات أن النيترين-1 ، وUNC-40، وUNC-6، وUNC-5 تُشارك في هجرة الخلايا الدبقية خلال التكوين الجنيني . [ 16 ] [ 17 ] خلال مرحلة الهجرة في ذبابة الفاكهة ( Drosophila melanogaster )، تُعبّر الخلايا الدبقية الطرفية الجنينية (ePG) عن UNC-5. في الكائنات المُعدّلة وراثيًا التي تفتقر إلى UNC-5، تتوقف الخلايا الدبقية الطرفية الجنينية عن الهجرة أو تفشل في الهجرة. [ 17 ] يُعزز إرسال إشارات UNC-6 في الدودة الأسطوانية (C. elegans) ، بالاقتران مع مستقبل UNC-40 على الخلايا العصبية، تكوين المشابك العصبية ويُشكّل النهايات القدمية للخلايا الدبقية حول المشبك العصبي. [ 18 ]

وظائف خارج نطاق التوجيه العصبي

على الرغم من أنه كان يُعتقد في الأصل أن النيترين يشارك بشكل خاص في توجيه المحاور العصبية في الجهاز العصبي المركزي، إلا أن الأبحاث الجديدة ربطت النيترين بتنظيم السرطان، وتطور وتكوين الأنسجة غير العصبية، والكشف عن السرطان والأمراض الأخرى.

تطور الأنسجة وتنظيمها

اكتُشف أن النيترين يلعب دورًا محوريًا في نمو الأنسجة وتنظيم نضجها خارج الجهاز العصبي. ومن بين هذه الأنسجة غير العصبية: الرئة، والمشيمة، والأوعية الدموية، والبنكرياس، والعضلات، والغدد الثديية. يساهم النيترين في تكوين الأنسجة من خلال التحكم في هجرة الخلايا النامية والتصاقها في مختلف الأعضاء. [ 19 ]

في الغدد الثديية النامية، تتكون أطراف الشبكة القنوية النامية من طبقتين: خلايا طلائية لمعية وخلايا غطاء. تفرز الخلايا اللمعية النيترين 1، الذي يرتبط بمستقبل النيوجينين (وهو نظير لـ DCC ) على خلايا الغطاء. يسمح هذا بالالتصاق بين طبقتي الخلايا، وهو أمر ضروري لتكوين البراعم الطرفية (TEBs) بشكل سليم في الغدد الثديية. يؤدي فقدان الجين المشفر للنيترين 1 أو النيوجينين إلى تكوين غير سليم للبراعم الطرفية، مما يشير إلى أن النيترين 1، بدلاً من أن يعمل كجزيء توجيهي كما هو الحال في الأنظمة العصبية، يعمل كمادة لاصقة في نسيج الثدي. [ 19 ] [ 20 ]

أثناء تكوين الرئة الجنينية، تُعبّر الخلايا الظهارية عن النيترين 1 والنيترين 4. تُحيط هذه النيترينات ببراعم الأديم الباطن في الغشاء القاعدي ، مانعةً خلايا الطرف البعيد من التعبير عن DCC وUNC5B. يسمح هذا بنمو الرئة بشكل طبيعي ويوقف التفرع والتبرعم المفرطين اللذين قد يكونان خطيرين. [ 19 ]

في نمو البنكرياس ، يُعبَّر عن النيترين 1 في الخلايا الظهارية القنوية ويتمركز في الغشاء القاعدي. يرتبط النيترين 1 بالعديد من العناصر في المادة الخلوية خارج الخلية ، بما في ذلك الكولاجين الرابع ، والفيبرونيكتين ، والبروتينات المتكاملة α6β4 و α3β1. هذه العناصر في المادة الخلوية خارج الخلية مسؤولة عن التصاق الخلايا الظهارية وهجرتها، مما يشير إلى أن النيترين 1 مرتبط بتوجيه الخلايا الظهارية في البنكرياس الجنيني. [ 19 ] [ 21 ]

لُوحظ أن النيترين جزيء حيوي لتكاثر الشبكات الوعائية. وقد كشفت دراسات عديدة عن تأثيرات مختلفة للنيترين على هذه الأوعية المتفرعة. تُظهر الخلايا الطرفية البطانية في الأنسجة الوعائية خصائص مشابهة لمخروط النمو الموجود في الأنسجة العصبية. كما كشفت الدراسات أن هذه الخلايا الطرفية البطانية نفسها تُعبّر عن بروتين UNC5B، الذي يرتبط به النيترين-1، مما يُثبط تكوين الأوعية الدموية . في المقابل، تُشير دراسات أخرى إلى أن النيترين-1 يُعزز تفرع الأوعية الدموية. وبالتزامن مع هذا البحث، وُجد أن النيترين-4 مسؤول عن النمو في الجهاز الوعائي اللمفاوي . وبشكل عام، تُظهر هذه الدراسات أن تنظيم تأثيرات النيترين يعتمد على نوع النسيج الوعائي. ومؤخرًا، لُوحظ دور النيترين في تكوين الأوعية الدموية في المشيمة، مما يجعله حيويًا لبقاء الجنين. ولهذا الاكتشاف آثارٌ في علاج أمراض الأوعية الدموية في المشيمة مستقبلًا. [ 19 ] [ 22 ]

في البالغين، يُعتقد أن النيترين يلعب دورًا في تنظيم حركة الخلايا الجذعية والالتهاب. وقد وُجد أن النيترين 1 يثبط هجرة الكريات البيضاء إلى المناطق الملتهبة في الجسم. وهذا يُشير إلى أن زيادة مستوى النيترين تحمي الأنسجة المصابة من الالتهاب المفرط. كما أن هجرة الخلايا السلفية العصبية وخلايا الحبل الشوكي السلفية لدى البالغين إلى العمود الفقري تعتمد على النيترين 1. ولا يزال القليل معروفًا عن الآلية التي تتحكم في تثبيط أو جذب هذه الخلايا الجذعية. [ 19 ] [ 23 ]

تنظيم السرطان وعلامات المرض

في أنواع مختلفة من السرطانات البشرية، تبين أن النيترين يزداد تعبيره بشكل مفرط. كما تبين أن بعض المستقبلات تنخفض مستوياتها خلال هذه العملية. مستقبلات النيترين DCC وUNC5H مسؤولة عن تنظيم موت الخلايا المبرمج . يؤدي غياب النيترين 1 إلى موت الخلايا المبرمج، بينما يؤدي وجوده إلى تثبيط مسار موت الخلايا المبرمج . هذا المسار فريد ومستقل عن مسارات الميتوكوندريا ومستقبلات الموت التي تؤدي إلى موت الخلايا المنظم. لوحظ هذا في ظهارة القولون البشري، حيث ارتبطت المستويات الأعلى من موت الخلايا الطبيعي في الجزء العلوي من الزغابات بانخفاض تدرج النيترين 1. ربط هذا دور النيترين بموت الأنسجة ونموها. يُعد مثبط الورم p53 مسؤولاً عن التعبير عن النيترين 1، مما يشير إلى أن النيترين قد يكون المسار الذي ينظم من خلاله p53 دورة الخلية . نظراً لتأثير النيترين الكبير في تنظيم موت الخلايا، يُعتبر الجين الذي يرمز للنيترين ( NTN1 ) جينًا ورميًا . [ 24 ]

نظراً لارتفاع مستويات النيترين-1 في الأورام، سعت الأبحاث الحديثة إلى تحديده كعلامة حيوية لبداية السرطان في جسم الإنسان. وقد وُجد أن النيترين يتواجد بمستويات أعلى من المعدل الطبيعي في بلازما دم المرضى المصابين بسرطان الكلى، والكبد، والبروستاتا، والورم السحائي الدماغي، وورم الغدة النخامية، والورم الأرومي الدبقي، وسرطان الثدي. [ 25 ] ويبدو أن النيترين-3 يُعبَّر عنه بشكل خاص في الورم الأرومي العصبي (ورم يصيب الأطفال) وفي سرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة، حيث يرتبط بتشخيص سيئ للمريض. [ 26 ]

مواصلة البحث حول النيترين

لا تزال هناك العديد من الأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها فيما يتعلق بعائلة جزيئات النيترين. ولا يزال من غير المؤكد الدور الذي تلعبه نظائر UNC-5 في الفقاريات في التنافر الكيميائي . وعلى الرغم من معرفة الكثير عن التعبير عن النيترين أثناء النمو، إلا أن المعلومات المتوفرة حول تنظيمه في مراحل النمو اللاحقة في الدماغ قليلة. وتُظهر الفئران المُعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى النيترين أن هناك الكثير مما يجب تعلمه حول الأدوار المتعددة للنيترين في توجيه المحاور العصبية. [ 27 ]

يركز خط بحثي مهم آخر على النيترين كعلاج لأمراض متنوعة، بما في ذلك السرطان واحتشاء عضلة القلب ومرض الزهايمر . في نماذج الطيور والفئران المصابة بالورم الأرومي العصبي ، يؤدي التدخل في حلقة التغذية الراجعة الذاتية للنيترين-1 في الأورام الخبيثة إلى موت الخلايا. [ 28 ] قد يُفضي ذلك إلى علاجات بديلة محتملة نتيجة للتجارب المستقبلية. كما يجري البحث في علاجات مماثلة تتعلق بتثبيط النيترين-1 لعلاج سرطان الثدي والقولون والمستقيم النقيلي. [ 29 ] تشير دراسات حديثة أيضًا إلى أن النيترين يلعب دورًا وقائيًا للقلب عن طريق إطلاق غاز أكسيد النيتريك . في الفئران، ارتبط النيترين أيضًا بتنظيم ببتيد (Aβ) ، المسؤول عن لويحات الأميلويد في مرض الزهايمر. [ 30 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ باول، أشتون دبليو؛ ساسا، تاكايوكي؛ وو، يونغتشين؛ تيسييه-لافين، مارك؛ بوليو، فرانك (2008). غوش، أنيرفان (محرر). "طوبوغرافيا الإسقاطات المهادية تتطلب وظائف جاذبة ودافعة للنيترين-1 في الدماغ الأمامي البطني" . مجلة PLOS Biology . 6 (5) e116. doi : 10.1371/journal.pbio.0060116 . PMC 2584572. PMID 18479186 .  
  2. 1 2 سيرافيني، تيتو؛ كينيدي، تيموثي إي.؛ غالكو، مايكل جيه.؛ ميرزايان، كريستين؛ جيسيل، توماس إم.؛ تيسييه-لافين، مارك (1994). "تُعرّف النيترينات عائلة من البروتينات المُحفزة لنمو المحاور العصبية، وهي مُتماثلة مع UNC-6 في الدودة الأسطوانية C. Elegans". مجلة Cell . 78 (3): 409-24 . doi : 10.1016/0092-8674(94)90420-0 . PMID 8062384. S2CID 22666205 .  
  3. ↑ كينيدي، تيموثي إي.؛ سيرافيني، تيتو؛ دي لا توري، خوسيه؛ تيسييه-لافين، مارك (1994). "النيترينات عوامل كيميائية قابلة للانتشار لمحاور الخلايا العصبية الرابطة في الحبل الشوكي الجنيني". الخلية . 78 ( 3): 425-35 . doi : 10.1016/0092-8674(94)90421-9 . PMID 8062385. S2CID 20986509 .  
  4. ↑ هيدجكوك، إدوارد م.؛ كولوتي، جوزيف ج.؛ هول، ديفيد هـ. (1990). "جينات unc-5 وunc-6 وunc-40 توجه الهجرات المحيطية للمحاور العصبية الرائدة والخلايا المتوسطة على البشرة في دودة C. elegans". مجلة Neuron . 4 (1): 61-85 . doi : 10.1016 / 0896-6273(90)90444-K . PMID 2310575. S2CID 23974242 .  
  5. راجاسيكاران ، ساتياناث ؛ كينيدي، تيموثي إي (2009). " عائلة بروتينات النيترين" . علم الأحياء الجينومي . 10 (9): 239. doi : 10.1186 / gb-2009-10-9-239 . PMC 2768972. PMID 19785719 .  
  6. 1 2 ديكسون، بي جيه (2002). " الآليات الجزيئية لتوجيه المحاور العصبية". مجلة ساينس . 298 (5600): 1959-1964 . Bibcode : 2002Sci...298.1959D . doi : 10.1126/science.1072165 . PMID 12471249. S2CID 28328792 .  
  7. 1 2 3 4 بارالوبر، ماريا ج.؛ باسكوال، مارتا؛ ديل ريو، خوسيه أ. سوريانو، إدواردو (2005). “عائلة عوامل التوجيه Netrin: التركيز على إشارات Netrin-1”. مراجعات أبحاث الدماغ . 49 (1): 22– 47. دوى : 10.1016/j.brainresrev.2004.11.003 . بميد 15960985 . S2CID 46662140 .  
  8. ^ جيانغ شان. ريتشو ماتيو. فيجوي، بولين؛ راما، نيكولاس؛ ديلكروس، جان جاي؛ سيودة، مها؛ سانادا، ميتسواكي؛ ريدافيد، آنا ريتا؛ دوكاروج، بنيامين. هيرفيو، مايفا؛ بروزا، سيلفيا؛ مانسو، أمبرواز؛ جاتوليات، تشارلز هنري؛ غادوت، نيكولاس؛ كومباريه، فاليري؛ نيفيس، ديفيد. أورتيز-كواران، ساندرا؛ سانتيني، بيير. ميريت، أوليفييه؛ والتر، توماس. جانويكس-ليروزي، إيزابيل؛ هوفمان، بول. موليجان، بيتر. جولدشنايدر، ديفيد؛ مهلين، باتريك؛ جيبرت، بنيامين (2021). "استهداف النترين 3 في سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة والورم الأرومي العصبي" . إمبو الطب الجزيئي . 13 (4) هـ12878. دوى : 10.15252/emmm.202012878 . بمك 8033513 . بميد 33719214 .  
  9. ↑ نوريس، أ.د.؛ لوندكويست، إ.أ. (2011). "يُعدِّل كلٌّ من UNC-6/نيترين ومستقبلاته UNC-5 وUNC-40/DCC بروز مخروط النمو في الجسم الحي في دودة C. elegans" . التطور . 138 ( 20): 4433-4442 . doi : 10.1242/dev.068841 . PMC 3177313. PMID 21880785 .  
  10. ↑ باشاو، جي جي؛ كلاين، آر . (2010). "الإشارات من مستقبلات توجيه المحاور العصبية" . وجهات نظر كولد سبرينغ هاربور في علم الأحياء . 2 (5) a001941. doi : 10.1101/cshperspect.a001941 . PMC 2857166. PMID 20452961 .  
  11. ↑ برادفورد، داناكاي؛ كول، ستايسي جيه؛ كوبر، هيلين إم. (2009). "نيترين-1: التنوع في النمو". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 41 (3): 487-493 . doi : 10.1016/j.biocel.2008.03.014 . PMID 18455953 . 
  12. ↑ دينت، إي دبليو؛ بارنز، إيه إم؛ تانغ، إف؛ كاليل، ك (2004). "يعزز النيترين-1 والسيموفورين 3A تفرع محاور الخلايا العصبية القشرية أو يثبطه، على التوالي، من خلال إعادة تنظيم الهيكل الخلوي" . مجلة علم الأعصاب . 24 (12): 3002-3012 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4963-03.2004 . PMC 6729836. PMID 15044539 .  
  13. ↑ كوزيريه، ف.؛ هيدالغو-سانشيز، م.؛ فورت، ب.؛ باكر، س.؛ بوبوف، م. ر.؛ غوتييه-روفيير، س.؛ بلوخ-غاليغو، إ. (2004). "أدوار متميزة لـ Rac1/Cdc42 وRho/Rock في نمو المحاور العصبية وحركة النواة للخلايا العصبية قبل المخيخية باتجاه نترين 1" . التطور . 131 (12): 2841-52 . doi : 10.1242/dev.01162 . PMID 15151987 . 
  14. ↑ جارجور، أندرو أ.؛ مانيت، كولين؛ مور، سيمون و.؛ طومسون، كاثرين م.؛ يوه، سونغ جو؛ كينيدي، تيموثي إي. (2003). "النيترين-1 عامل طارد كيميائي للخلايا السلفية للأوليغودندروسايت في الحبل الشوكي الجنيني" . مجلة علم الأعصاب . 23 (9): 3735-44 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-09-03735.2003 . PMC 6742169. PMID 12736344 .  
  15. ↑ نيشياما، ماكوتو؛ هوشينو، أكيمي؛ تساي، ليلي؛ هينلي، جون ر.؛ غوشيما، يوشيو؛ تيسييه-لافين، مارك؛ بو، مو-مينغ ؛ هونغ، كيونسو (2003). "تعديل قنوات الكالسيوم المعتمد على AMP/GMP الحلقي يحدد قطبية دوران مخروط نمو العصب". مجلة نيتشر . 423 (6943): 990-995 . Bibcode : 2003Natur.423..990N . doi : 10.1038/nature01751 . PMID: 12827203. S2CID : 4409042 .  
  16. ^ تشين ، هونغوي. وي، تشيانغ. تشانغ، جينغ. شو، تشوانجكون؛ تان، تاو؛ جي، ويزي (2010). "تتوسط إشارات Netrin-1 هجرة وتراكم السلائف الدبقية الناتجة عن NO" . أبحاث الخلية . 20 (2): 238-41 . دوى : 10.1038 / cr.2010.7 . بميد 20084084 . 
  17. 1 2 فون هيلشن، سم . هاين، أنا. تكناو، المدير العام؛ ألتينهين، ب. (2010). "النيترينات توجه هجرة الخلايا الدبقية المتميزة في جنين ذبابة الفاكهة" . تطوير . 137 (8): 1251–62 . دوى : 10.1242/dev.042853 . بميد 20223758 . 
  18. ↑ كولون-راموس، د.أ.؛ مارجيتا، م.أ.؛ شين، ك. (2007). "الخلايا الدبقية تعزز تكوين المشابك العصبية الموضعية من خلال إشارات UNC-6 (نيترين) في الدودة الأسطوانية Caenorhabditis elegans" . مجلة ساينس . 318 (5847): 103-106 . Bibcode : 2007Sci...318..103C . doi : 10.1126/science.1143762 . PMC 2741089. PMID 17916735 .  
  19. 1 2 3 4 5 6 صن، ك. ل. و.؛ كوريا، ج. ب.؛ كينيدي، ت. إ. (2011). "النيترينات: إشارات خارج خلوية متعددة الاستخدامات ذات وظائف متنوعة" . التطور . 138 (11): 2153-2169 . doi : 10.1242/dev.044529 . PMID 21558366 . 
  20. ↑ سرينيفاسان، كارباغام؛ ستريكلاند، فيليس؛ فالديس، آنا؛ شين، غريس سي؛ هينك، ليندسي (2003). "تفاعل نترين-1/نيوجينين يُثبّت الخلايا السلفية متعددة القدرات في غطاء الغدة الثديية أثناء تكوينها" . خلية النمو . 4 (3): 371-382 . doi : 10.1016/S1534-5807(03)00054-6 . PMID 12636918 . 
  21. ↑ ييبرا، مايرا؛ مونتغمري، أنتوني إم بي؛ ديافيريا، جوزيبي آر؛ كايدو، توماس؛ سيليتي، ستيف؛ بيريز، براندون؛ جست، مارغريت إل؛ هيلدبراند، سيمون؛ هورفورد، روزماري؛ فلوركويتش، إيلين؛ تيسييه-لافين، إم؛ سيرولي، في (2003). "ينظم التعرف على عامل الجذب الكيميائي العصبي نترين-1 بواسطة الإنتغرينات α6β4 و α3β1 التصاق الخلايا الظهارية وهجرتها" . خلية النمو . 5 (5): 695-707 . doi : 10.1016/S1534-5807(03)00330-7 . PMID 14602071 . 
  22. ↑ شي، هـ.؛ زو، ل.؛ تشو، ج.؛ يانغ، ي. (2011). "تأثيرات النيترين-1 وتثبيط النيترين-1 على الخلايا البطانية للوريد السري البشري وتكوين الأوعية الدموية في مشيمة الفئران". المشيمة . 32 (8): 546-553 . doi : 10.1016/j.placenta.2011.04.003 . PMID 21570114 . 
  23. ↑ بيتي، أودري؛ سيلرز، درو ل.؛ ليبل، دانيال ج.؛ تيسييه-لافين، مارك؛ كينيدي، تيموثي إي.؛ هورنر، فيليب ج. (2007). "خلايا السلف في الحبل الشوكي لدى البالغين تُصد بواسطة نترين-1 في الحبل الشوكي الجنيني والبالغ المصاب" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 104 (45): 17837-42 . Bibcode : 2007PNAS..10417837P . doi : 10.1073/ pnas.0703240104 . JSTOR 25450329. PMC 2077035. PMID 17978191 .   
  24. ↑ أراكاوا، هيروفومي (2004). " نيترين-1 ومستقبلاته في تكوين الأورام". مجلة نيتشر ريفيوز للسرطان . 4 (12): 978-987 . doi : 10.1038/nrc1504 . PMID 15573119. S2CID 867903 .  
  25. ↑ راميش، غانيسان؛ بيرغ، آرثر؛ جاياكومار، كالبورنيا (2011). "النيترين-1 في البلازما مؤشر حيوي تشخيصي لأنواع السرطان البشري" . المؤشرات الحيوية . 16 (2): 172-180 . doi : 10.3109/1354750X.2010.541564 . PMC 3143477. PMID 21303223 .  
  26. ^ جيانغ شان. ريتشو ماتيو. فيجوي، بولين؛ راما، نيكولاس؛ ديلكروس، جان جاي؛ سيودة، مها؛ سانادا، ميتسواكي؛ ريدافيد، آنا ريتا؛ دوكاروج، بنيامين. هيرفيو، مايفا؛ بروزا، سيلفيا؛ مانسو، أمبرواز؛ جاتوليات، تشارلز هنري؛ غادوت، نيكولاس؛ كومباريه، فاليري؛ نيفيس، ديفيد. أورتيز-كواران، ساندرا؛ سانتيني، بيير. ميريت، أوليفييه؛ والتر، توماس. جانويكس-ليروزي، إيزابيل؛ هوفمان، بول. موليجان، بيتر. جولدشنايدر، ديفيد؛ مهلين، باتريك؛ بنيامين جيبرت (15 مارس 2021). "استهداف النترين 3 في سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة والورم الأرومي العصبي" . إمبو الطب الجزيئي . 13 (4) e12878. doi : 10.15252/emmm.202012878 . PMC 8033513 . PMID 33719214 .  
  27. ↑ غوثري، سارة (1997). " توجيه المحاور العصبية: الكشف عن مستقبلات النيترين" . علم الأحياء الحالي . 7 (1): R6–9. doi : 10.1016/S0960-9822(06)00007-8 . PMID 9072174. S2CID 1150696 .  
  28. ^ ديلوي-بورجوا، سيلين. فيتامانت، جوليان؛ باراديسي، أندريا؛ كابيلين، ديفيد؛ دوك راسي، سيثا؛ راكين، ماري آن. ستوباك، دواين؛ ناكاجاوارا، أكيرا؛ روسو، رافاييل؛ كومباريه، فاليري؛ بويسيو، آلان؛ فالتو-كوانيت، دومينيك؛ بينارد، جان؛ بيرنيت, أنييس ; مهلين، باتريك (2009). "يعمل Netrin-1 كعامل بقاء للورم الأرومي العصبي العدواني" . مجلة الطب التجريبي . 206 (4): 833–47 . دوى : 10.1084/jem.20082299 . بمك 2715117 . بميد 19349462 .  
  29. ↑ فيتامانت، جوليان؛ غينيبو، سيلين؛ كويسيو، ماري ماي؛ غيكس، كاثرين؛ تريليو، إيزابيل؛ سكوازيك، جان إيف؛ باشيلو، توماس؛ بيرنيه، أنييس؛ مهلين، باتريك (2008). "يُضفي التعبير عن نترين-1 ميزة انتقائية لبقاء الخلايا السرطانية في سرطان الثدي النقيلي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 105 (12): 4850-4855 . Bibcode : 2008PNAS..105.4850F . doi : 10.1073 / pnas.0709810105 . JSTOR 25461511. PMC 2290782. PMID 18353983 .   
  30. ↑ تشانغ، جون؛ كاي، هوا (2010). "يمنع النيترين-1 احتشاء عضلة القلب الناجم عن نقص التروية/إعادة التروية عبر آلية تغذية أمامية DCC/ERK1/2/eNOS1177/NO/DCC" . مجلة علم وظائف القلب الجزيئي والخلوي . 48 (6): 1060-1070 . doi : 10.1016/j.yjmcc.2009.11.020 . PMC 2866819. PMID 20004665 .