العلاج بالتقاط النيوترونات للسرطان

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

العلاج بالتقاط النيوترونات ( NCT ) هو نوع من العلاج الإشعاعي يُستخدم لعلاج الأورام الخبيثة الموضعية الغازية، مثل أورام الدماغ الأولية، وسرطانات الرأس والرقبة المتكررة ، والأورام الميلانينية الجلدية وغير الجلدية. يتكون هذا العلاج من خطوتين: في الخطوة الأولى ، يُحقن المريض بدواء مُستهدف للورم يحتوي على نظير البورون-10 المستقر ( 10B )، والذي يتميز بقدرة عالية على التقاط النيوترونات الحرارية منخفضة الطاقة . يبلغ المقطع العرضي النيوتروني لنظير البورون -10 (3837 بارن ) ألف ضعف المقطع العرضي النيوتروني لعناصر أخرى، مثل النيتروجين والهيدروجين والأكسجين، الموجودة في الأنسجة. في الخطوة الثانية ، يُعرَّض المريض للإشعاع باستخدام النيوترونات فوق الحرارية ، والتي كانت مصادرها في السابق المفاعلات النووية، أما الآن فهي مُسرِّعات الجسيمات التي تُنتج نيوترونات فوق حرارية ذات طاقة أعلى. بعد فقدانها للطاقة أثناء اختراقها للأنسجة، يتم امتصاص النيوترونات الحرارية منخفضة الطاقة الناتجة بواسطة ذرات البورون -10 . وينتج عن تفاعل التحلل الناتج جسيمات ألفا عالية الطاقة تقضي على الخلايا السرطانية التي امتصت كمية كافية من البورون -10.

جميع التجارب السريرية السابقة مع العلاج بالتقاط النيوترونات باستخدام البورون-10 هي باستخدام هذا النظير؛ ولذلك، تُعرف هذه الطريقة باسم العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون ( BNCT ). [ 1 ] وقد اقتصر استخدام نظير آخر غير مشع، مثل الغادولينيوم ، على الدراسات التجريبية على الحيوانات، ولم يُجرَ سريريًا. وقد تم تقييم العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون كبديل للعلاج الإشعاعي التقليدي لأورام الدماغ الخبيثة، مثل أورام الأرومة الدبقية ، التي لا يمكن علاجها حاليًا، ومؤخرًا، لسرطانات الرأس والرقبة المتقدمة موضعيًا والمتكررة ، وفي حالات أقل شيوعًا، لأورام الميلانوما السطحية التي تصيب الجلد والمنطقة التناسلية بشكل رئيسي. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون

تاريخ

اكتشف جيمس تشادويك النيوترون عام 1932. وبعد ذلك بوقت قصير، أفاد إتش جيه تايلور بأن نوى البورون-10 لديها ميل كبير لالتقاط النيوترونات الحرارية منخفضة الطاقة. يؤدي هذا التفاعل إلى تحلل نوى البورون-10 إلى نوى الهيليوم-4 (جسيمات ألفا) وأيونات الليثيوم-7. [ 4 ] في عام 1936، أدرك جي إل لوخر، العالم في معهد فرانكلين في فيلادلفيا، بنسلفانيا، الإمكانات العلاجية لهذا الاكتشاف، واقترح إمكانية استخدام هذا النوع المحدد من تفاعل التقاط النيوترونات لعلاج السرطان. [ 5 ] [ 1 ] اقترح ويليام سويت، جراح الأعصاب في مستشفى ماساتشوستس العام ، لأول مرة إمكانية استخدام العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون (BNCT) لعلاج أورام الدماغ الخبيثة، وذلك لتقييم فعالية هذا العلاج في علاج أكثر أورام الدماغ خباثةً، وهو الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال (GBM)، باستخدام البوراكس كعامل ناقل للبورون في عام 1951. [ 6 ] ثم بدأ لي فار تجربة سريرية باستخدام مفاعل نووي مصمم خصيصًا في مختبر بروكهافن الوطني [ 7 ] في لونغ آيلاند ، نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية. وفي عام 1954، بدأ سويت تجربة سريرية أخرى في مستشفى ماساتشوستس العام باستخدام مفاعل الأبحاث النووية التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا في بوسطن. [ 6 ]

واصلت العديد من المجموعات البحثية حول العالم الدراسات السريرية الرائدة التي أجراها سويت وفار، ولاحقًا الدراسات السريرية الرائدة التي أجراها هيروشي هاتاناكا (畠中洋) في ستينيات القرن الماضي، لعلاج مرضى أورام الدماغ. [ 8 ] ومنذ ذلك الحين، أُجريت تجارب سريرية في عدد من البلدان، بما في ذلك اليابان والولايات المتحدة والسويد وفنلندا وجمهورية التشيك وتايوان والأرجنتين. بعد حادثة فوكوشيما النووية عام 2011، تحوّل البرنامج السريري هناك من استخدام مصدر نيوترونات المفاعل إلى مسرعات تُنتج نيوترونات عالية الطاقة تتحوّل إلى طاقة حرارية عند اختراقها الأنسجة.

المبادئ الأساسية

العلاج بالتقاط النيوترونات هو نظام ثنائي يتكون من عنصرين منفصلين لتحقيق تأثيره العلاجي. كل عنصر على حدة غير قاتل للأورام، ولكن عند دمجهما، يمكن أن يكونا شديدي الفتك بالخلايا السرطانية.

1) يمتص مركب البورون (ب) بشكل انتقائي بواسطة الخلايا السرطانية. 2) يتم توجيه حزمة من النيوترونات (ن) إلى موقع السرطان. 3) يمتص البورون النيوترونات. 4) يتحلل البورون، مُصدراً إشعاعاً قاتلاً للخلايا السرطانية.

يعتمد العلاج بالنيوترونات البورونية (BNCT) على تفاعلات التقاط واضمحلال النوى التي تحدث عند تشعيع البورون-10 غير المشع ، الذي يشكل حوالي 20% من عنصر البورون الطبيعي، بنيوترونات ذات طاقة مناسبة لإنتاج البورون-11 المُثار ( 11B *). يخضع هذا البورون لاضمحلال إشعاعي ينتج عنه جسيمات ألفا عالية الطاقة ( نوى الهيليوم -4 ) ونوى الليثيوم-7 عالية الطاقة ( 7Li ). التفاعل النووي هو:

10 ب + ن ث → [ 11 ب] *→ α + 7 لي + 2.31 مليون إلكترون فولت

تُنتج كلٌّ من جسيمات ألفا ونوى الليثيوم تأينات متقاربة في المنطقة المجاورة مباشرةً للتفاعل، بمدى يتراوح بين 5 و9 ميكرومتر . وهذا يُقارب قطر الخلية المستهدفة، وبالتالي فإنّ فتك تفاعل الالتقاط يقتصر على الخلايا المحتوية على البورون. لذلك، يُمكن اعتبار العلاج الإشعاعي بالنيوترونات البورونية (BNCT) نوعًا من العلاج الإشعاعي المُستهدف بيولوجيًا وفيزيائيًا. يعتمد نجاح هذا العلاج على التوصيل الانتقائي لكميات كافية من البورون -10 إلى الورم مع وجود كميات ضئيلة فقط في الأنسجة الطبيعية المحيطة. [ 8 ] وبالتالي، يُمكن تجنيب الأنسجة الطبيعية، إذا لم تمتص كميات كافية من البورون-10، من تفاعلات التقاط النيوترونات والتحلل. مع ذلك، فإنّ تحمل الأنسجة الطبيعية يتحدد بتفاعلات الالتقاط النووي التي تحدث مع الهيدروجين والنيتروجين في الأنسجة الطبيعية. [ 8 ] 

تم تصنيع مجموعة واسعة من عوامل توصيل البورون. [ 9 ] أولها، والذي استُخدم بشكل رئيسي في اليابان، هو أنيون بوران متعدد السطوح ، وهو بوروكابتات الصوديوم أو BSH ( Na₂B₁₂H₁₁SH )، وثانيها مشتق ثنائي هيدروكسي بوريل من فينيل ألانين ، يُسمى بورونوفينيل ألانين أو BPA . وقد استُخدم الأخير في العديد من التجارب السريرية. بعد إعطاء BPA أو BSH عن طريق التسريب الوريدي، يتم تشعيع موقع الورم بالنيوترونات، والتي كان مصدرها حتى وقت قريب مفاعلات نووية مصممة خصيصًا، أما الآن فهي مسرعات النيوترونات. حتى عام 1994، استُخدمت حزم النيوترونات الحرارية منخفضة الطاقة (< 0.5 إلكترون فولت ) في اليابان [ 10 ] والولايات المتحدة [ 6 ] [ 7 ] ، ولكن نظرًا لمحدودية قدرتها على اختراق الأنسجة، استُخدمت حزم النيوترونات فوق الحرارية عالية الطاقة (0.5-10000 إلكترون فولت)، والتي تتميز بقدرة أكبر على الاختراق، في التجارب السريرية في الولايات المتحدة [ 11 ] [ 12 ] وأوروبا [ 13 ] [ 14 ] واليابان [ 15 ] [ 16 ] والأرجنتين وتايوان والصين حتى وقت قريب، عندما حلت المسرعات محل المفاعلات. من الناحية النظرية، يُعد العلاج بالنيوترونات البورونية (BNCT) نوعًا انتقائيًا للغاية من العلاج الإشعاعي ، حيث يمكنه استهداف الخلايا السرطانية دون إلحاق ضرر إشعاعي بالخلايا والأنسجة الطبيعية المجاورة. ويمكن إيصال جرعات تصل إلى 60-70 غراي (Gy) إلى الخلايا السرطانية في جلسة أو جلستين، مقارنةً بـ 6-7 أسابيع للعلاج الإشعاعي التقليدي المجزأ بالفوتونات الخارجية. ومع ذلك، فإن فعالية العلاج الإشعاعي بالنيوترونات البورونية تعتمد على توزيع خلوي متجانس نسبياً للبورون -10 داخل الورم، وبشكل أكثر تحديداً داخل خلايا الورم المكونة له، ولا تزال هذه إحدى المشكلات الرئيسية التي لم يتم حلها والتي حدت من نجاحه. [ 1 ]   

الاعتبارات الإشعاعية البيولوجية

إن جرعات الإشعاع التي تتعرض لها الأورام والأنسجة الطبيعية في العلاج الإشعاعي بالنيوترونات البورونية (BNCT) ناتجة عن ترسب الطاقة من ثلاثة أنواع من الإشعاع المؤين المباشر والتي تختلف في نقل الطاقة الخطي (LET)، وهو معدل فقدان الطاقة على طول مسار الجسيم المؤين:

  1. أشعة جاما منخفضة النقل الخطي للطاقة ، والناتجة أساسًا عن التقاط النيوترونات الحرارية بواسطة ذرات الهيدروجين في الأنسجة الطبيعية [ 1H (n,γ) 2H ]؛
  2. البروتونات ذات النقل الخطي للطاقة العالي ، الناتجة عن تشتت النيوترونات السريعة وعن التقاط النيوترونات الحرارية بواسطة ذرات النيتروجين [ 14N (n,p) 14C ]؛ و
  3. جسيمات ألفا عالية النقل الخطي للطاقة، ذات الشحنة الأثقل ( نوى الهيليوم المجردة [ 4He ]) وأيونات الليثيوم -7، التي تم إطلاقها كمنتجات لتفاعلات التقاط النيوترونات الحرارية وتحللها مع 10B [ 10B (n,α) 7Li ].

بما أن الورم والأنسجة الطبيعية المحيطة به تقع ضمن مجال الإشعاع، فحتى مع استخدام حزمة نيوترونية فوق حرارية مثالية، ستكون هناك جرعة خلفية غير محددة لا مفر منها، تتكون من إشعاع عالي ومنخفض النقل الخطي للطاقة. مع ذلك، فإن زيادة تركيز البورون -10 في الورم ستؤدي إلى حصوله على جرعة إجمالية أعلى من تلك التي تحصل عليها الأنسجة الطبيعية المجاورة، وهو أساس الفائدة العلاجية في العلاج بالنيوترونات البورونية. [ 17 ] يمكن التعبير عن إجمالي جرعة الإشعاع بوحدة غراي (Gy) التي تصل إلى أي نسيج بوحدات مكافئة للفوتون كمجموع كل مكون من مكونات الجرعة عالية النقل الخطي للطاقة مضروبًا في عوامل ترجيح (Gy/ w )، والتي تعتمد على زيادة الفعالية الإشعاعية البيولوجية لكل مكون من هذه المكونات.

قياس الجرعات السريرية

استُخدمت عوامل الترجيح البيولوجي في جميع التجارب السريرية الحديثة على مرضى أورام الدبقية عالية الدرجة، باستخدام بورونوفينيل ألانين (BPA) مع حزمة نيوترونية فوق حرارية. واستند جزء جرعة الإشعاع الموجهة لفروة الرأس، 10B (n,α) 7Li ، إلى تركيز البورون المقاس في الدم وقت العلاج بالنيوترونات البورونية (BNCT)، بافتراض نسبة تركيز البورون في الدم إلى فروة الرأس 1.5:1، ومعامل فعالية بيولوجية مركبة (CBE) لـ BPA في الجلد قدره 2.5. واستُخدم معامل فعالية بيولوجية نسبية (RBE) أو معامل CBE قدره 3.2 في جميع الأنسجة لمكونات الحزمة ذات النقل الخطي للطاقة العالي (LET)، مثل جسيمات ألفا. ويُستخدم معامل RBE لمقارنة الفعالية البيولوجية لأنواع مختلفة من الإشعاع المؤين. وتشمل مكونات النقل الخطي للطاقة العالي البروتونات الناتجة عن تفاعل الالتقاط مع نيتروجين الأنسجة الطبيعية، والبروتونات المرتدة الناتجة عن تصادم النيوترونات السريعة مع الهيدروجين. [ ١٧ ] يجب التأكيد على أن توزيع عامل توصيل البورون في أنسجة الإنسان ينبغي أن يكون مماثلاً لتوزيعه في النموذج الحيواني التجريبي، وذلك لاستخدام القيم المستمدة تجريبياً لتقدير جرعات الإشعاع في العلاجات الإشعاعية السريرية. [ ١٧ ] [ ١٨ ] لمزيد من المعلومات التفصيلية المتعلقة بالقياس الجرعي الحاسوبي وتخطيط العلاج ، يُرجى الرجوع إلى مراجعة شاملة حول هذا الموضوع. [ ١٩ ]

وكلاء توصيل البورون

بدأ تطوير عوامل توصيل البورون لعلاج النيوترونات بالبورون في أوائل الستينيات، وهو عمل مستمر ومعقد. وقد تم تصنيع عدد من عوامل التوصيل المحتوية على البورون-10 لاستخدامها المحتمل في هذا العلاج. [ 9 ] [ 20 ] [ 21 ] وتتمثل أهم متطلبات عامل توصيل البورون الناجح فيما يلي:

  • انخفاض السمية الجهازية وامتصاص الأنسجة الطبيعية مع امتصاص الورم العالي ونسب تركيز الورم: الدماغ (T:Br) والورم: الدم (T:Bl) العالية في الوقت نفسه (> 3-4:1)؛
  • تركيزات الورم في نطاق ~20-50  ميكروغرام 10 B/غرام من الورم؛
  • التخلص السريع من الدم والأنسجة الطبيعية والاستمرار في الورم أثناء العلاج بالنيوترونات البورونية.

مع ذلك، وحتى عام 2021، لم يستوفِ أيٌّ من عوامل توصيل البورون جميع هذه المعايير. ومع تطور تقنيات التخليق الكيميائي الجديدة، وازدياد المعرفة بالمتطلبات البيولوجية والكيميائية الحيوية اللازمة لعامل فعال، وطرق توصيله، ظهرت مجموعة واسعة من عوامل البورون الجديدة (انظر الأمثلة في الجدول 1). إلا أن مركباً واحداً فقط من هذه المركبات قد خضع للاختبار على الحيوانات الكبيرة، ولم يُستخدم سريرياً سوى بورونوفينيل ألانين (BPA) وبوروكابتات الصوديوم (BSH). [ 1 ]

الجدول 1. أمثلة على عوامل توصيل البورون الجديدة ذات الوزن الجزيئي المنخفض والعالي أ، ب
حمض البوريكالأحماض الأمينية غير الطبيعية المحتوية على البورونات
أنابيب نانوية من نتريد البورونعامل نمو بطانة الأوعية الدموية المعالج بالبورون
الليبوسومات المناعية والليبوسومات المحتوية على البوروننيوكليوسيدات الكربورانيل
ليبودول المحتوي على البورونبورفيرازينات الكاربورانيل
الجسيمات النانوية المحتوية على البوروننظائر كاربورانيل ثيميدين
البوليمرات المشتركة المحتوية على البوروناتديكابورون (GB10)
الببتيدات الحلقية المبورونةدهون عنقودية من دوديكابورات ومشتقات الكوليسترول
مُقحمات الحمض النووي المُبورونيةتجمعات دوديكاهيدرو-كلوزو-دوديكابورات
EGF المُبَورَن والأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)الببتيدات الخطية والحلقية
البوليامينات المبورونيةالبوليمرات متعددة الأنيونات
البورفيرينات المبورونيةترانسفيرين - ليبوسومات بولي إيثيلين جلايكول
السكريات المحتوية على البورونات

لم تُدرج عوامل التوصيل وفق أي ترتيب يُشير إلى فائدتها المحتملة في العلاج بالنيوترونات البورونية. لم تُقيّم أي من هذه العوامل على حيوانات أكبر من الفئران والجرذان، باستثناء البورفيرين المُبورون (BOPP) الذي خضع للتقييم أيضًا على الكلاب. مع ذلك، ونظرًا لسميته الشديدة على الكلاب، لم تُجرَ دراسات إضافية. ب- انظر Barth, RF, Mi, P., and Yang, W., Boron delivery agents for neutron capture therapy of cancer, Cancer Communications, 38:35 ( doi : 10.1186/s40880-018-0299-7 2018) للاطلاع على مراجعة محدثة. ج- تُعرَّف الاختصارات المستخدمة في هذا الجدول كما يلي: BNCT، العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون؛ DNA، الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين؛ EGF، عامل نمو البشرة؛ EGFR، مستقبل عامل نمو البشرة؛ MoAbs، الأجسام المضادة وحيدة النسيلة؛ VEGF، عامل نمو بطانة الأوعية الدموية.

يتمثل التحدي الرئيسي في تطوير عوامل توصيل البورون في ضرورة استهداف الورم بشكل انتقائي لتحقيق تركيزات  كافية من البورون (20-50 ميكروغرام/غرام من الورم) لإنتاج جرعات علاجية من الإشعاع في موضع الورم مع الحد الأدنى من الإشعاع المُوَصَّل إلى الأنسجة السليمة. ويُمثل التدمير الانتقائي لخلايا الورم الدبقي المتسللة في وجود خلايا دماغية سليمة تحديًا أكبر مقارنةً بالأورام الخبيثة في مواقع أخرى من الجسم. تتميز الأورام الدبقية الخبيثة بقدرتها العالية على التسلل إلى الدماغ السليم، وتنوعها النسيجي، وعدم تجانسها في تركيبها الجيني، ولذلك يصعب القضاء عليها جميعًا. [ 6 ]

العلاج بالتقاط النيوترونات باستخدام الغادولينيوم (Gd NCT)

وقد أبدى البعض اهتماماً بإمكانية استخدام الغادولينيوم -157 ( 157Gd ) كعامل التقاط في التصوير المقطعي بالرنين المغناطيسي للأسباب التالية: [ 22 ] أولاً ، والأهم، مقطعه العرضي العالي جداً لالتقاط النيوترونات، والذي يبلغ 254,000 بارن . ثانياً ، تُستخدم مركبات الغادولينيوم، مثل Gd-DTPA (غادوبنتيتات ديميجلومين ماغنيفست)، بشكل روتيني كعوامل تباين في التصوير بالرنين المغناطيسي لأورام الدماغ، وقد أظهرت امتصاصاً عالياً من قبل خلايا أورام الدماغ في مزارع الأنسجة ( في المختبر ). [ 23 ] ثالثًا ، تُعد أشعة غاما والتحويل الداخلي وإلكترونات أوجيه نواتج تفاعل التقاط 157Gd (n,γ) 158Gd ( 157Gd + n th (0.025eV) → [ 158Gd ] → 158Gd + γ + 7.94 MeV). على الرغم من أن أشعة غاما تتميز بمسارات أطول وأعماق اختراق أكبر بكثير مقارنةً بجسيمات ألفا، فإن نواتج الإشعاع الأخرى (التحويل الداخلي وإلكترونات أوجيه) لها مسارات تعادل قطر خلية تقريبًا، ويمكنها إتلاف الحمض النووي DNA مباشرةً . لذلك، سيكون من المفيد جدًا لإحداث تلف في الحمض النووي DNA إذا تم توطين 157Gd داخل نواة الخلية. مع ذلك، فإن إمكانية دمج الغادولينيوم في جزيئات نشطة بيولوجيًا محدودة للغاية، ولم يتم تقييم سوى عدد قليل من عوامل التوصيل المحتملة لعلاج Gd NCT. [ 24 ] [ 25 ] أُجريت دراسات قليلة نسبيًا على الغادولينيوم في الحيوانات التجريبية مقارنةً بالعدد الكبير من الدراسات التي أُجريت على المركبات المحتوية على البورون (الجدول 1) والتي تم تصنيعها وتقييمها في الحيوانات التجريبية ( في الجسم الحي ). على الرغم من إثبات فعالية الغادولينيوم في المختبر باستخدام عامل التباين Magnevist المحتوي على الغادولينيوم في التصوير بالرنين المغناطيسي كعامل توصيل للغادولينيوم، [ 26 ] إلا أن هناك دراسات قليلة جدًا تُثبت فعالية العلاج الإشعاعي بالنيوكليوتيدات باستخدام الغادولينيوم في نماذج أورام الحيوانات التجريبية، [ 25 ] [ 27 ] وكما يتضح من قلة المراجع في الأدبيات العلمية، لم يُستخدم العلاج الإشعاعي بالنيوكليوتيدات باستخدام الغادولينيوم سريريًا على البشر حتى عام 2019.

مصادر النيوترونات

الدراسات السريرية التي تستخدم المفاعلات النووية كمصادر للنيوترونات

حتى عام 2014، كانت مصادر النيوترونات المستخدمة في العلاج النيوتروني بالبورون (NCT) مقتصرة على المفاعلات النووية . [ 28 ] تُصنف النيوترونات المُستمدة من المفاعلات وفقًا لطاقاتها إلى حرارية ( طاقة النيوترونات < 0.5  إلكترون فولت)، وفوق حرارية (0.5-10000  إلكترون فولت)، وسريعة ( طاقة النيوترونات > 10  كيلو إلكترون فولت). تُعد النيوترونات الحرارية الأكثر أهمية في العلاج النيوتروني بالبورون، لأنها عادةً ما تُحفز تفاعل التقاط الليثيوم -7 ( 10B (n,α)) . مع ذلك، ونظرًا لمحدودية عمق اختراقها، تُفضل حاليًا النيوترونات فوق الحرارية، التي تفقد طاقتها وتدخل في النطاق الحراري أثناء اختراقها للأنسجة، في العلاج السريري، باستثناء أورام الجلد مثل الورم الميلانيني. [ 29 ]

تم تطوير واستخدام عدد من المفاعلات النووية ذات خصائص حزم النيوترونات الممتازة سريريًا. وتشمل هذه المفاعلات ما يلي:

  1. معهد أبحاث المفاعلات بجامعة كيوتو (KURRI) في كوماتوري ، اليابان؛
  2. مفاعل الأبحاث التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MITR) ؛
  3. مفاعل الأبحاث FiR1 (Triga Mk II) في مركز VTT للأبحاث التقنية ، إسبو ، فنلندا؛
  4. ومفاعل RA-6 CNEA في باريلوتشي ، الأرجنتين؛
  5. مفاعل التدفق العالي (HFR) في بيتن بهولندا؛
  6. مفاعل تسينغ هوا ذو الحوض المفتوح (THOR) في جامعة تسينغ هوا الوطنية ، هسينتشو ، تايوان؛ [ 30 ]
  7. JRR-4 في وكالة الطاقة الذرية اليابانية ، توكاي، اليابان؛
  8. جهاز تشعيع نيوتروني صغير الحجم داخل المستشفى (IHNI) في منشأة مستقلة في بكين، الصين. [ 31 ]

حتى مايو 2021، كانت المفاعلات في الأرجنتين والصين وتايوان فقط هي التي لا تزال تُستخدم سريريًا. ومن المتوقع أن تبدأ الدراسات السريرية في فنلندا، في وقت ما من عام 2022، باستخدام مصدر نيوتروني مُسرِّع، صُمِّم وصُنِع في الولايات المتحدة الأمريكية بواسطة شركة "نيوترون ثيرابيوتكس" في دانفرز ، ماساتشوستس.

الدراسات السريرية للعلاج الإشعاعي بالنيوترونات البورونية لأورام الدماغ

دراسات مبكرة في الولايات المتحدة واليابان

لم تبدأ التجارب السريرية الأولى إلا في خمسينيات القرن العشرين، حيث قام بها فار في مختبر بروكهافن الوطني (BNL) في نيويورك [ 7 ] ، وسويت وبراونيل في مستشفى ماساتشوستس العام (MGH) باستخدام مفاعل معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا النووي (MITR) [ 32 ] ، والعديد من مركبات البورون منخفضة الوزن الجزيئي كعامل توصيل للبورون. [ 33 ] ومع ذلك، كانت نتائج هذه الدراسات مخيبة للآمال، ولم تُجرَ أي تجارب سريرية أخرى في الولايات المتحدة حتى تسعينيات القرن العشرين.

بعد حصوله على زمالة فولبرايت لمدة عامين في مختبر سويت بمستشفى ماساتشوستس العام، بدأ هيروشي هاتاناكا دراسات سريرية في اليابان عام ١٩٦٧. استخدم هاتاناكا حزمة نيوترونات حرارية منخفضة الطاقة، ذات قدرة اختراق منخفضة للأنسجة، وبوروكابتات الصوديوم (BSH) كعامل توصيل للبورون، والذي سبق أن قيّمه ألبرت سولواي في مستشفى ماساتشوستس العام. [ ٣٤ ] في إجراء هاتاناكا، [ ٣٥ ] تم استئصال أكبر قدر ممكن من الورم جراحيًا ("تقليل حجم الورم")، وبعد ذلك بوقت، تم إعطاء بوروكابتات الصوديوم عن طريق التسريب البطيء، عادةً داخل الشريان، ولكن لاحقًا عن طريق الوريد. بعد مرور ١٢ إلى ١٤ ساعة، تم إجراء العلاج بالنيوترونات المعالجة بالبورون (BNCT) في أحد المفاعلات النووية المختلفة باستخدام حزم نيوترونات حرارية منخفضة الطاقة. إن ضعف قدرة حزم النيوترونات الحرارية على اختراق الأنسجة استلزم عكس الجلد ورفع شريحة عظمية من أجل تشعيع الدماغ المكشوف مباشرة، وهو إجراء استخدمه سويت وزملاؤه لأول مرة.

تلقى ما يزيد عن 200 مريض العلاج على يد هاتاناكا، ثم على يد زميله ناكاغاوا. [ 10 ] ونظرًا لاختلاف خصائص المرضى، من حيث التشخيص المجهري للورم ودرجته وحجمه ، وقدرة المرضى على ممارسة أنشطتهم اليومية المعتادة ( مقياس كارنوفسكي للأداء )، لم يكن من الممكن التوصل إلى استنتاجات قاطعة بشأن فعالية العلاج. ومع ذلك، لم تكن بيانات البقاء على قيد الحياة أسوأ من تلك التي تم الحصول عليها بالعلاج القياسي في ذلك الوقت، وكان هناك العديد من المرضى الذين عاشوا لفترات طويلة، ومن المرجح أنهم قد شُفوا من أورام الدماغ. [ 10 ]

دراسات سريرية إضافية في الولايات المتحدة واليابان

الولايات المتحدة (2003)

استؤنف استخدام العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون (BNCT) لمرضى أورام الدماغ في الولايات المتحدة في منتصف التسعينيات من القرن الماضي على يد تشانانا ودياز وكودير [ 11 ] وزملائهم في مختبر بروكهافن الوطني باستخدام مفاعل بروكهافن للأبحاث الطبية (BMRR) وفي جامعة هارفارد/معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT) باستخدام مفاعل أبحاث معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MITR) . [ 12 ]

لأول مرة، استُخدم ثنائي الفينول أ (BPA) كعامل توصيل للبورون، وخضع المرضى للعلاج الإشعاعي بحزمة متوازية من النيوترونات فوق الحرارية ذات الطاقة العالية، والتي تتميز بقدرة اختراق أنسجة أكبر من النيوترونات الحرارية. وكان فريق بحثي بقيادة زامنهوف في مركز بيث إسرائيل ديكونيس الطبي /كلية الطب بجامعة هارفارد ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا أول من استخدم حزمة النيوترونات فوق الحرارية في التجارب السريرية.

في البداية، عُولج مرضى سرطان الجلد الميلانيني، ثم توسع نطاق العلاج ليشمل مرضى أورام الدماغ، وتحديدًا سرطان الجلد الميلانيني المنتشر إلى الدماغ وأورام الأرومة الدبقية الأولية. ضمّ فريق البحث أوتو هارلينغ من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، وبول بوس، أخصائي علاج الأورام بالإشعاع في مركز بيث إسرائيل ديكونيس الطبي في بوسطن. تلقى 22 مريضًا العلاج من قبل فريق البحث المشترك بين جامعة هارفارد ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. كما عُولج خمسة مرضى مصابين بسرطان الجلد الميلانيني باستخدام حزمة نيوترونية فوق حرارية في مفاعل الأبحاث التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MITR-II)، ولاحقًا عُولج مرضى أورام الدماغ باستخدام حزمة مُعاد تصميمها في مفاعل معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، والتي تميزت بخصائص فائقة مقارنةً بحزمة MITR-II الأصلية، مع استخدام ثنائي فينيل أسيتيل الفوسفور (BPA) كعامل التقاط.

لخص بوس النتائج السريرية للحالات التي عولجت في جامعة هارفارد ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. [ 12 ] على الرغم من أن العلاج كان جيد التحمل، لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في متوسط ​​فترات البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين تلقوا العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون مقارنةً بالمرضى الذين تلقوا العلاج الإشعاعي الخارجي التقليدي بالأشعة السينية. [ 12 ]

اليابان (2009) - أورام الدبقية

أجرى شين-إيتشي مياتاكي وشينجي كاواباتا في كلية أوساكا الطبية في اليابان [ 15 ] [ 16 ]  دراسات سريرية واسعة النطاق باستخدام BPA (500 ملغم/كغم) إما بمفرده أو بالاشتراك مع BSH (100  ملغم/كغم)، يتم حقنها عن طريق الوريد (iv) على مدى  ساعتين، متبوعة بالإشعاع النيوتروني في معهد أبحاث مفاعل جامعة كيوتو (KURRI) على المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم حديثًا بأورام الدبقية المتكررة.

بلغ متوسط ​​فترة البقاء على قيد الحياة (MST) لعشرة مرضى مصابين بأورام دبقية عالية الدرجة متكررة في أولى تجاربهم 15.6  شهرًا، مع بقاء مريض واحد على قيد الحياة لفترة طويلة (>5  سنوات). [ 16 ]

استنادًا إلى بيانات التجارب على الحيوانات [ 36 ] ، والتي أظهرت أن العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون (BNCT) مع الأشعة السينية يُحسّن معدل البقاء على قيد الحياة مقارنةً بالعلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون وحده، قام مياتاكي وكاواباتا في دراسة أخرى بدمج العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون، كما هو موضح أعلاه، مع جرعة إضافية من الأشعة السينية [ 15 ]  . تم إعطاء جرعة إجمالية تتراوح بين 20 و30 غراي، مقسمة على  جرعات يومية مقدارها 2 غراي. بلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة لهذه المجموعة من المرضى (المصابين حديثًا بأورام أرومية دبقية) 23.5  شهرًا، ولم تُلاحظ أي آثار جانبية خطيرة، باستثناء تساقط الشعر (الثعلبة). مع ذلك، أصيبت نسبة كبيرة من هؤلاء المرضى، ومعظمهم مصابون بأورام أرومية دبقية صغيرة الخلايا، بانتشار أورامهم في السائل النخاعي [ 37 ] .

اليابان (2011) - أورام الدبقية

في تجربة يابانية أخرى أجراها ياماموتو وآخرون على مرضى مصابين حديثًا بأورام الدبقية الأرومية، تم حقن مادة BPA ومادة BSH على مدار  ساعة واحدة، تلاها العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون (BNCT) في مفاعل الأبحاث الياباني (JRR)-4. [ 38 ] تلقى المرضى بعد ذلك جرعة إضافية من الأشعة السينية بعد الانتهاء من العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون. بلغ متوسط ​​​​مدة البقاء على قيد الحياة 27.1  شهرًا، وكانت معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة عام واحد وعامين 87.5% و62.5% على التوالي.

استنادًا إلى تقارير مياتاكي وكاواباتا وياماموتو، فإن الجمع بين العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون (BNCT) وجرعة إضافية من الأشعة السينية قد يُحقق فائدة علاجية كبيرة. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحسين هذا العلاج المركب، سواءً بمفرده أو بالاشتراك مع طرق علاجية أخرى، بما في ذلك العلاج الكيميائي والمناعي، ولتقييمه على نطاق أوسع من المرضى. [ 39 ]

اليابان (2021) - أورام السحايا

قام مياتاكي وزملاؤه أيضًا بعلاج مجموعة من 44  مريضًا مصابين بأورام سحائية عالية الدرجة متكررة، لم تستجب لأي من الطرق العلاجية الأخرى. [ 40 ] تضمن النظام العلاجي إعطاء بورونوفينيل ألانين عن طريق الوريد قبل ساعتين من التعرض للإشعاع النيوتروني في معهد أبحاث مفاعل جامعة كيوتو في كوماتوري، اليابان. تم تحديد فعالية العلاج باستخدام الأدلة الشعاعية لانكماش الورم، ومعدل البقاء على قيد الحياة بعد التشخيص الأولي، ومعدل البقاء على قيد الحياة بعد العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون، والأنماط الشعاعية المرتبطة بفشل العلاج.

بلغ متوسط ​​البقاء الكلي بعد العلاج الإشعاعي بالنيوترونات البورونية 29.6  شهرًا، و98.4  شهرًا بعد التشخيص. لوحظت استجابات أفضل لدى المرضى المصابين بأورام منخفضة الدرجة. في 35 من أصل 36 مريضًا، لوحظ انكماش الورم، وبلغ متوسط ​​البقاء الخالي من تطور المرض 13.7  شهرًا. كانت السيطرة الموضعية على أورام المرضى جيدة، حيث لم يعاني سوى 22.2% منهم من انتكاس موضعي. من هذه النتائج، استُنتج أن العلاج الإشعاعي بالنيوترونات البورونية فعال في السيطرة الموضعية على نمو الورم، وتقليص حجمه، وتحسين البقاء على قيد الحياة مع مستوى أمان مقبول لدى المرضى المصابين بأورام الغدد الصماء العصبية المقاومة للعلاج.

الجدول 2. التجارب السريرية السابقة للعلاج بالنيوترونات البورونية باستخدام حزم النيوترونات فوق الحرارية لعلاج مرضى الأورام الدبقية*
منشأة المفاعل*عدد المرضى ومدة التجربةوكيل توصيلمتوسط ​​مدة البقاء على قيد الحياة (بالأشهر)رقم المرجع
بي إم آر آر، الولايات المتحدة53 (1994–1999)BPA 250–330  ملغم/كغم12.8[ 11 ]
معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، الولايات المتحدة الأمريكية20 (1996–1999)250 أو 350  ملغم/كغم من مادة BPA11.1[ 12 ]
كوري، اليابان40 (1998–2008)500  ملغم/كغم من مادة BPA23.5 (أولي + أشعة سينية)[ 15 ] [ 16 ]
JRR4، اليابان15 (1998–2007)250  ملغم/كغم من ثنائي الفينول أ + 5 غرامات من ثنائي هيدروكلوريد البنزيل10.8 (متكرر)، 27.1 (+ الأشعة السينية)[ 38 ]
R2-0، Studsvik Medical AB، السويد30 (2001–2007)900  ملغم/كغم من مادة BPA17.7 (أساسي)[ 41 ] [ 42 ]
FiR1، فنلندا50 (1999–2012)BPA 290-400  ملغم/كغم11.0 – 21.9 (أولي)، 7.0 (متكرر)[ 13 ]
إتش إف آر، هولندا26 (1997–2002)BSH 100  ملغم/كغم10.4 – 13.2[ 43 ]
* يمكن الاطلاع على تجميع أكثر شمولاً للبيانات المتعلقة بالتجارب السريرية للعلاج الإشعاعي بالنيوترونات في Radiation Oncology 7:146–167, 2012 [ 1 ]

الدراسات السريرية في فنلندا

وصف سافولاينن وزملاؤه [ 44 ] الجوانب التكنولوجية والفيزيائية لبرنامج العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون (BNCT) الفنلندي بتفصيل كبير. وقد قام فريق من الأطباء بقيادة هيكي جوينسو ولينا كانكانرانتا، ومهندسين نوويين بقيادة إيرو أوتيرينن وهانا كويفونورو، في مستشفى جامعة هلسنكي المركزي ومركز VTT للأبحاث التقنية في فنلندا، بعلاج ما يزيد عن 200 مريض مصابين بأورام دبقية خبيثة متكررة ( أورام أرومية دبقية ) وسرطان الرأس والرقبة، والذين خضعوا للعلاج القياسي، ثم عاودهم المرض، وتلقوا لاحقًا العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون (BNCT) عند معاودة المرض باستخدام ثنائي فينيل أسيتيل (BPA) كعامل توصيل للبورون. [ 13 ] [ 14 ] وكان متوسط ​​الوقت اللازم لتطور المرض لدى مرضى الأورام الدبقية 3 أشهر، بينما بلغ متوسط ​​الوقت اللازم للشفاء 7 أشهر. يصعب مقارنة هذه النتائج بالنتائج الأخرى المُبلغ عنها لدى مرضى الأورام الدبقية الخبيثة المتكررة، لكنها تُشكل نقطة انطلاق لدراسات مستقبلية تستخدم العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون (BNCT) كعلاج إنقاذي لهؤلاء المرضى. ولأسبابٍ عديدة، منها مالية، [ 45 ] لم تُجرَ أي دراسات أخرى في هذا المرفق الذي تم إيقاف تشغيله. مع ذلك، تم إنشاء مرفق جديد لعلاج BNCT باستخدام مُسرِّع صممته وصنعته شركة نيوترون ثيرابيوتكس. [ 46 ] صُمِّم هذا المُسرِّع خصيصًا للاستخدام في المستشفى، وسيُجرى علاج BNCT والدراسات السريرية هناك بعد اكتمال الدراسات الجرعية في عام 2021. ومن المتوقع أن يتلقى المرضى الفنلنديون والأجانب العلاج في هذا المرفق. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]

الدراسات السريرية في السويد

ختامًا لهذا القسم حول علاج أورام الدماغ باستخدام العلاج النيوتروني بالبورون (BNCT) باستخدام مصادر النيوترونات المفاعلية، سنلخص بإيجاز تجربة سريرية أجراها ستينستام وسكولد وكابالا وزملاؤهم في ستودسفيك، السويد، باستخدام حزمة نيوترونية فوق حرارية مُنتجة من مفاعل ستودسفيك النووي، والتي تميزت بقدرة اختراق أنسجة أكبر من الحزم الحرارية المستخدمة في الأصل في الولايات المتحدة واليابان. وقد اختلفت هذه الدراسة اختلافًا جوهريًا عن جميع التجارب السريرية السابقة في زيادة الكمية الإجمالية المُعطاة من ثنائي الفينول أ (BPA) (900  ملغم/كغم)، وحقنها وريديًا على مدى 6 ساعات. واستند ذلك إلى دراسات تجريبية على حيوانات مصابة بأورام دبقية، أظهرت زيادة امتصاص ثنائي الفينول أ (BPA) من قِبل الخلايا السرطانية المتسللة بعد حقنه لمدة 6 ساعات. [ 34 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 50 ] وقد تحمل المرضى الثلاثون الذين شاركوا في هذه الدراسة مدة الحقن الأطول لثنائي الفينول أ (BPA) بشكل جيد. خضع جميع المرضى للعلاج بحقلين إشعاعيين، وبلغ متوسط ​​جرعة الدماغ الكلية 3.2-6.1  غراي (مرجحة)، بينما تراوحت الجرعة الدنيا للورم بين 15.4 و54.3  غراي (مرجحة). وقد تباينت آراء الباحثين السويديين حول تقييم النتائج. فاستنادًا إلى بيانات البقاء على قيد الحياة غير المكتملة، سُجّل متوسط ​​البقاء على قيد الحياة بعد العلاج (MeST) بـ 14.2  شهرًا، بينما بلغ الوقت اللازم لتطور الورم 5.8  أشهر. [ 41 ] ومع ذلك، كشف فحص أدق [ 42 ] لبيانات البقاء على قيد الحياة المكتملة أن متوسط ​​البقاء على قيد الحياة بعد العلاج (MeST) بلغ 17.7  شهرًا، مقارنةً بـ 15.5  شهرًا التي سُجّلت للمرضى الذين تلقوا العلاج القياسي بالجراحة، متبوعًا بالعلاج الإشعاعي (RT) ودواء تيموزولوميد (TMZ). [ 51 ] علاوة على ذلك، كان معدل حدوث الآثار الجانبية أقل بعد العلاج الإشعاعي بالنيوترونات البورونية (BNCT) (14%) مقارنةً بالعلاج الإشعاعي (RT) وحده (21%)، وكلاهما أقل من المعدلات التي لوحظت بعد العلاج الإشعاعي مع تيموزولوميد. إذا تم تأكيد بيانات البقاء على قيد الحياة المحسنة هذه، التي تم الحصول عليها باستخدام جرعة أعلى من BPA ووقت ضخ لمدة 6 ساعات، من قبل آخرين، ويفضل أن يكون ذلك في تجربة سريرية عشوائية ، فقد يمثل ذلك خطوة كبيرة إلى الأمام في علاج أورام الدماغ باستخدام BNCT، خاصة إذا تم دمجه مع جرعة إضافية من الفوتونات.

الدراسات السريرية للعلاج الإشعاعي بالنيوترونات البورونية للأورام خارج الجمجمة

سرطانات الرأس والرقبة

يُعدّ تطبيق العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون (BNCT) لعلاج المرضى المصابين بأورام متكررة في منطقة الرأس والرقبة والذين لم يستجيبوا للعلاجات الأخرى، أهمّ تقدم سريري خلال الخمسة عشر عامًا الماضية [ 52 ] . بدأ هذه الدراسات كاتو وزملاؤه في اليابان [ 52 ] [ 53 ] ، وتلتها لاحقًا عدة مجموعات يابانية أخرى، بالإضافة إلى كانكانرانتا، وجوينسو، وأوتيرينين، وكويفونورو، وزملاؤهم في فنلندا [ 14 ] . استخدمت جميع هذه الدراسات ثنائي فينيل أسيتيل (BPA) كعامل توصيل للبورون، عادةً بمفرده، ولكن أحيانًا بالاشتراك مع هيدروكسيد البورون (BSH). تم علاج مجموعة غير متجانسة من المرضى المصابين بأنواع مختلفة من الأورام من الناحية النسيجية المرضية، وكان العدد الأكبر منهم مصابًا بسرطان الخلايا الحرشفية المتكرر. وقد أبلغ كاتو وزملاؤه عن سلسلة من 26  مريضًا مصابًا بسرطان متقدم جدًا لم تكن لديهم خيارات علاجية أخرى. [ 52 ] تم إعطاء إما BPA + BSH أو BPA وحده عن طريق التسريب الوريدي لمدة ساعة أو ساعتين، وتلا ذلك العلاج بالنيوترونات البورونية باستخدام شعاع فوق حراري. في هذه السلسلة، لوحظ شفاء تام في 12  حالة، وشفاء جزئي في 10 حالات، وتفاقم في 3 حالات. بلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة 13.6  شهرًا، وبلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 6 سنوات 24%. شملت المضاعفات الهامة المرتبطة بالعلاج ("الأحداث الضائرة") التهاب الغشاء المخاطي العابر، وتساقط الشعر، وفي حالات نادرة، نخر الدماغ والتهاب العظم والنقي.

نشر كانكانرانتا وزملاؤه نتائج دراسة مستقبلية من المرحلة الأولى/الثانية شملت 30 مريضًا مصابًا بسرطان الخلايا الحرشفية غير القابل للجراحة والمتكرر موضعيًا في منطقة الرأس والرقبة. [ 14 ] تلقى المرضى إما جلستين علاجيتين أو، في حالات قليلة، جلسة واحدة من العلاج بالنيوترونات البورونية (BNCT) باستخدام مادة BPA (400  ملغم/كغم)، تُعطى وريديًا على مدى  ساعتين، متبوعةً بالإشعاع النيوتروني. من بين 29 مريضًا تم تقييمهم، سُجلت 13 حالة شفاء تام و9 حالات شفاء جزئي، بمعدل استجابة إجمالي بلغ 76%. كانت أكثر الأعراض الجانبية شيوعًا هي التهاب الغشاء المخاطي للفم، وألم الفم، والإرهاق. بناءً على النتائج السريرية، استُنتج أن العلاج بالنيوترونات البورونية فعال في علاج المرضى غير القابلين للجراحة والذين سبق علاجهم بالإشعاع والمصابين بسرطان الرأس والرقبة. كانت بعض الاستجابات مستدامة، لكن كان من الشائع حدوث انتكاس، عادةً في موقع الورم المتكرر سابقًا. كما سبق ذكره في قسم مصادر النيوترونات، فقد انتهت جميع الدراسات السريرية في فنلندا لأسبابٍ عديدة، منها الصعوبات الاقتصادية التي واجهتها الشركتان المعنيتان مباشرةً، وهما مركز الأبحاث التقنية الفنلندي (VTT) وشركة بونيكا (Boneca). مع ذلك، من المتوقع أن تبدأ الدراسات السريرية التي تستخدم مصدر نيوترونات مُسرِّع، والذي صممته وصنعته شركة نيوترون ثيرابيوتكس (Neutron Therapeutics) وتم تركيبه في مستشفى جامعة هلسنكي، عملها بكامل طاقتها بحلول عام 2022. [ 46 ]أخيرًا، قام فريق بحثي في ​​تايوان ، بقيادة لينغ-وي وانغ وزملائه في مستشفى تايبيه العام للمحاربين القدامى، بعلاج 17 مريضًا مصابًا بسرطانات الرأس والعنق المتكررة موضعيًا في مفاعل تسينغ هوا المفتوح (THOR) التابع لجامعة تسينغ هوا الوطنية . [ 54 ] بلغت نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة عامين 47%، ونسبة السيطرة الموضعية الإقليمية لمدة عامين 28%. وتجري حاليًا دراسات إضافية لتحسين نظام العلاج.

أنواع أخرى من الأورام

سرطان الجلد ومرض باجيت خارج الثدي

تشمل الأورام الأخرى خارج الجمجمة التي عولجت بتقنية العلاج الإشعاعي بالنيوترونات البورونية (BNCT) الأورام الميلانينية الخبيثة . أُجريت الدراسات الأصلية في اليابان على يد الراحل يوتاكا ميشيما وفريقه الطبي في قسم الأمراض الجلدية بجامعة كوبي [ 55 ] باستخدام حقن موضعي لمادة BPA وحزمة نيوترونية حرارية. من الجدير بالذكر أن ميشيما كان أول من استخدم BPA كعامل لتوصيل البورون، وقد وُسِّع نطاق هذا النهج لاحقًا ليشمل أنواعًا أخرى من الأورام استنادًا إلى الدراسات التجريبية على الحيوانات التي أجراها كودير وآخرون في مختبر بروكهافن الوطني [ 56 ] . تحققت السيطرة الموضعية على الورم لدى جميع المرضى تقريبًا، وشُفي بعضهم من الأورام الميلانينية. كما عالج هيراتسوكا وآخرون مرضى مصابين بأورام ميلانينية في منطقة الرأس والرقبة، والفرج، ومرض باجيت خارج الثدي في المنطقة التناسلية، وحققوا نتائج سريرية واعدة. [ 57 ] أُجريت أول تجربة سريرية للعلاج بالنيوترونات البورونية (BNCT) في الأرجنتين لعلاج الأورام الميلانينية في أكتوبر 2003، [ 58 ] ومنذ ذلك الحين، عُولج العديد من المرضى المصابين بأورام ميلانينية جلدية كجزء من تجربة سريرية من المرحلة الثانية في مفاعل RA-6 النووي في باريلوتشي. يتميز شعاع النيوترونات بطيف نيوتروني حراري-فائق الحرارة مختلط، ما يسمح باستخدامه لعلاج الأورام السطحية. [ 58 ] استُخدم جهاز التشعيع النيوتروني داخل المستشفى (IHNI) في بكين لعلاج عدد قليل من المرضى المصابين بأورام ميلانينية جلدية، حيث استجاب الورم الأولي بشكل كامل، ولم تظهر أي علامات على إصابة إشعاعية متأخرة خلال فترة متابعة امتدت لأكثر من 24 شهرًا. [ 59 ]

سرطان القولون والمستقيم

تلقى مريضان مصابان بسرطان القولون المنتشر إلى الكبد علاجًا على يد زونتا وزملاؤه في جامعة بافيا بإيطاليا. [ 60 ] عُولج الأول عام 2001 والثاني في منتصف عام 2003. تلقى المريضان حقنة وريدية من مادة BPA، تلاها استئصال الكبد، ثم تشعيع الكبد خارج الجسم (العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون خارج الجسم)، ثم إعادة زرعه في جسم المريض. تحسنت حالة المريض الأول بشكل ملحوظ وعاش لأكثر من أربع سنوات بعد العلاج، بينما توفي الثاني في غضون شهر نتيجة مضاعفات قلبية. [ 61 ] من الواضح أن هذا النهج يمثل تحديًا كبيرًا لعلاج النقائل الكبدية، ومن غير المرجح أن يُستخدم على نطاق واسع. ومع ذلك، أثبتت النتائج السريرية الجيدة لدى المريض الأول جدوى المبدأ . أخيرًا، عالج ياناجي وزملاؤه في جامعة ميجي للصيدلة في اليابان العديد من المرضى المصابين بسرطان المستقيم المتكرر باستخدام العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون. على الرغم من عدم الإبلاغ عن نتائج طويلة الأجل، إلا أن هناك أدلة على استجابات سريرية قصيرة الأجل. [ 62 ]

المسرعات كمصادر للنيوترونات

تُعدّ المُسرّعات حاليًا المصدر الرئيسي للنيوترونات فوق الحرارية في العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون (BNCT) السريري. نُشرت أولى الأبحاث المتعلقة بإمكانية استخدامها في ثمانينيات القرن الماضي، وكما لخصها بلو ويانش [ 63 ] ، أصبح هذا الموضوع مجالًا بحثيًا نشطًا في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين. إلا أن كارثة فوكوشيما النووية في اليابان عام 2011 هي التي حفزت تطويرها للاستخدام السريري. يُمكن أيضًا استخدام المُسرّعات لإنتاج النيوترونات فوق الحرارية. واليوم، تتوفر تجاريًا أو قيد التطوير العديد من مصادر النيوترونات القائمة على المُسرّعات (ABNS). تستخدم معظم الأنظمة الحالية أو المُخطط لها إما تفاعل الليثيوم-7، 7Li (p,n) 7Be ، أو تفاعل البريليوم-9، 9Be (p,n) 9B ، لتوليد النيوترونات، مع العلم أنه تم النظر في تفاعلات نووية أخرى أيضًا. [ 64 ] يتطلب تفاعل الليثيوم-7 مُسرِّع بروتونات بطاقات تتراوح بين 1.9 و3.0  ميغا إلكترون فولت، بينما يستخدم تفاعل البريليوم-9 عادةً مُسرِّعات بطاقات تتراوح بين 5 و30  ميغا إلكترون فولت. وبغض النظر عن انخفاض طاقة البروتونات المطلوبة في تفاعل الليثيوم-7، فإن ميزته الرئيسية تكمن في انخفاض طاقة النيوترونات المُنتَجة. وهذا بدوره يسمح باستخدام مُعدِّلات أصغر حجمًا، وحزم نيوترونية "أنظف"، وتقليل تنشيط النيوترونات. وتشمل مزايا تفاعل البريليوم-9 تبسيط تصميم الهدف والتخلص منه، وطول عمر الهدف، وانخفاض تيار حزمة البروتونات المطلوبة.

نظرًا لأن حزم البروتونات المستخدمة في العلاج النيوتروني بالبورون (BNCT) قوية جدًا (حوالي 20-100  كيلوواط)، يجب أن يشتمل الهدف المولد للنيوترونات على أنظمة تبريد قادرة على إزالة الحرارة بأمان وموثوقية لحماية الهدف من التلف. في حالة الليثيوم-7، يُعد هذا الشرط بالغ الأهمية نظرًا لانخفاض درجة انصهار مادة الهدف وتقلبها الكيميائي. وقد استُخدمت النفاثات السائلة والقنوات الدقيقة والأهداف الدوارة لحل هذه المشكلة. اقترح العديد من الباحثين استخدام أهداف الليثيوم-7 السائلة حيث تعمل مادة الهدف نفسها كمبرد. [ 65 ] [ 66 ] أما في حالة البريليوم-9، فيمكن استخدام أهداف "رقيقة" تستقر فيها البروتونات وتُودع معظم طاقتها في سائل التبريد. يُعد تدهور الهدف نتيجة التعرض للحزمة (التقشر) مشكلة أخرى يجب حلها، إما باستخدام طبقات من مواد مقاومة للتقشر أو بتوزيع البروتونات على مساحة كبيرة من الهدف. بما أن التفاعلات النووية تُنتج نيوترونات بطاقات تتراوح من أقل من 100 كيلو إلكترون فولت إلى عشرات الميجا إلكترون فولت، فلا بد من استخدام مُجمِّع تشكيل الحزمة (BSA) [ 67 ] لتعديل حزمة النيوترونات وترشيحها وعكسها وتوجيهها، وذلك لتحقيق نطاق الطاقة فوق الحرارية المطلوب، وحجم حزمة النيوترونات، واتجاهها. تتكون مُجمِّعات تشكيل الحزمة عادةً من مجموعة من المواد ذات الخصائص النووية المناسبة لكل وظيفة. ينبغي لمُجمِّع تشكيل الحزمة المصمم جيدًا أن يزيد من إنتاج النيوترونات لكل بروتون، مع تقليل التلوث بالنيوترونات السريعة والحرارية وأشعة جاما. كما ينبغي أن يُنتج حزمة محددة بدقة وموجهة للأمام عمومًا، مما يُتيح وضع المريض بمرونة بالنسبة للفتحة. [ 68 ] يتمثل أحد التحديات الرئيسية للعلاج بالنيوترونات النشطة في مدة العلاج: فبحسب شدة حزمة النيوترونات، قد تستغرق الجلسات ساعة أو أكثر. لذلك، يُستحسن تقليل مدة العلاج لراحة المريض أثناء التثبيت، ولزيادة عدد المرضى الذين يُمكن علاجهم خلال 24 ساعة. غالبًا ما يتم تحقيق زيادة شدة حزمة النيوترونات لنفس تيار البروتونات عن طريق ضبط مساحة سطح الحزمة (BSA) على حساب انخفاض جودة الحزمة (ارتفاع مستويات النيوترونات السريعة غير المرغوب فيها أو أشعة غاما في الحزمة أو ضعف محاذاة الحزمة). لذلك، تظل زيادة تيار البروتونات الذي توفره أنظمة العلاج بالنيوترونات البوروني (BNCT) ذات السعة العالية (ABNS) هدفًا رئيسيًا لبرامج تطوير التكنولوجيا.

يلخص الجدول أدناه تركيبات ABNS الحالية أو المخطط لها للاستخدام السريري (تم التحديث في نوفمبر 2024).

الشركة المصنعة

منتج

رد فعل

نوع المسرع

المؤسسات المضيفةالاستخدام السريري الأولحالة
سوميتومو للصناعات الثقيلة [ 69 ]

نيوكيور

9 Be(p,n) 9 B

السيكلوترون

مركز أبحاث علاج الأورام بالإشعاع الجسيمي، جامعة كيوتو، كوماتوري، اليابان2012تم سحبه من الاستخدام السريري
مركز أبحاث جنوب توهوكو BCNT، مستشفى جنوب توهوكو العام، كورياما،

فوكوشيما، اليابان

2016الاستخدام السريري الفعال (معتمد)
مركز أبحاث كانساي BNCT، جامعة أوساكا للطب والصيدلة، تاكاتسوكي، أوساكا، اليابان2020الاستخدام السريري الفعال (معتمد)
شركة بينغبو المحدودة في منطقة هاينان التجريبية للسياحة الطبية [ 70 ]غير متوفرقيد الإنشاء
أنظمة رعاية معلومات السرطان

7 Li(p,n) 7 Be

طلب عرض أسعار

المركز الوطني للسرطان، تسوكيجي، طوكيو، اليابان2019الاستخدام السريري الفعال (التجربة السريرية)
مستشفى إيدوغاوا، إيدوغاوا، طوكيو، اليابان2023الاستخدام السريري الفعال (التجربة السريرية)
مجموعة نيوبورون الطبية [ 71 ]

نيو بكس

7 Li(p,n) 7 Be

الترادفي الكهروستاتيكي

مستشفى شيامن الإنساني، شيامن، الصين2022الاستخدام السريري الفعال (التجربة السريرية)
داوون ميداكس [ 72 ]

9 Be(p,n) 9 B

مسرع خطي

عيادة العلاج بالنيوترونات المغناطيسية في مركز بي آر سي، سونغدو، إنتشون، كوريا الجنوبية2022الاستخدام السريري الفعال (التجربة السريرية)
جامعة تسوكوبا

iBNCT [ 73 ]

9 Be(p,n) 9 B

مسرع خطي

جامعة تسوكوبا، توكاي، إيباراكي، اليابان2024الاستخدام السريري الفعال (التجربة السريرية)
العلاجات النيوترونية [ 74 ]

نوبيم

7 Li(p,n) 7 Be

كهروستاتيكية أحادية الطرف

مستشفى جامعة هلسنكي، هلسنكي، فنلنداغير متوفرتشغيلي
مستشفى شونان كاماكورا العام، كاماكورا

كاناجاوا، اليابان

غير متوفرتشغيلي
CASBNCT

D-BNCT

7 Li(p,n) 7 Be

مسرع خطي

مستشفى دونغقوان الشعبي، دونغقوان، قوانغدونغ، الصينغير متوفرتشغيلي
جامعة لانتشو

7 Li(p,n) 7 Be

مسرع خطي

مستشفى الاتحاد التابع لجامعة فوجيان الطبية (فرع مازو)، مدينة بوتيان، فوجيان، الصينغير متوفرتشغيلي
شركة TAE لعلوم الحياة

ألفا بيم

7 Li(p,n) 7 Be

الترادفي الكهروستاتيكي

المركز الوطني للعلاج الإشعاعي للأورام (CNAO)، بافيا، إيطالياغير متوفرقيد الإنشاء

الدراسات السريرية باستخدام مصادر النيوترونات المعجلة

علاج الأورام الدبقية الخبيثة المتكررة

يُعدّ إدخال مصادر النيوترونات القائمة على السيكلوترون (c-BNS) في اليابان أهمّ إنجازٍ في تطوير العلاج بالنيوترونات البورونية (BNCT) سريريًا . وقد قاد شين-إيتشي مياتاكي وشينجي كاواباتا هذا التطور في علاج المرضى المصابين بأورام الدبقية الأرومية المتكررة (GBMs). [ 75 ] [ 76 ] في المرحلة الثانية من تجربتهما السريرية، استخدما مُسرِّع سوميتومو للصناعات الثقيلة في كلية أوساكا الطبية، مركز كانساي الطبي للعلاج بالنيوترونات البورونية، لعلاج 24 مريضًا. [ 75 ] تراوحت أعمار هؤلاء المرضى بين 20 و75 عامًا، وكانوا جميعًا قد تلقوا سابقًا العلاج القياسي الذي يتألف من الجراحة متبوعةً بالعلاج الكيميائي باستخدام تيموزولوميد (TMZ) والعلاج الإشعاعي التقليدي. وكانوا مرشحين للعلاج بالنيوترونات البورونية نظرًا لتكرار أورامهم وتزايد حجمها. تلقى المرضى حقنة وريدية من تركيبة خاصة من بورونوفينيل ألانين مُخصب بالبورون -10 (بوروفالان، شركة ستيلا فارما، أوساكا، اليابان) قبل التعرض للإشعاع النيوتروني. كانت نقطة النهاية الأولية لهذه الدراسة هي معدل البقاء على قيد الحياة لمدة عام واحد بعد العلاج بالإشعاع النيوتروني بالبورون، والذي بلغ 79.2%، وكان متوسط ​​معدل البقاء على قيد الحياة الإجمالي 18.9  شهرًا. بناءً على هذه النتائج، استُنتج أن العلاج بالإشعاع النيوتروني بالبورون باستخدام نظائر البورون (c-BNS) آمن، وأدى إلى زيادة معدل بقاء المرضى المصابين بأورام الدبقية المتكررة. على الرغم من وجود خطر متزايد للإصابة بوذمة دماغية نتيجة إعادة التشعيع، إلا أنه كان من السهل السيطرة على هذا الخطر. [ 75 ] نتيجةً لهذه التجربة، تمت الموافقة على مُسرِّع سوميتومو من قِبل الهيئة التنظيمية اليابانية المختصة بالأجهزة الطبية، وتُجرى حاليًا دراسات إضافية على مرضى مصابين بأورام سحائية متكررة عالية الدرجة (خبيثة). ومع ذلك، تم تعليق المزيد من الدراسات لعلاج المرضى المصابين بأورام الدماغ الخبيثة في انتظار إجراء تحليل إضافي للنتائج.

علاج سرطانات الرأس والرقبة المتكررة أو المتقدمة موضعياً

نشر كاتسومي هيروسي وزملاؤه في مركز أبحاث العلاج الإشعاعي بالنيوترونات في منطقة توهوكو الجنوبية بمدينة كورياما اليابانية، نتائج علاجهم لـ 21 مريضًا يعانون من أورام متكررة في منطقة الرأس والرقبة. [ 77 ] خضع جميع هؤلاء المرضى لجراحة وعلاج كيميائي وعلاج إشعاعي تقليدي. ثمانية منهم مصابون بسرطان الخلايا الحرشفية المتكرر (R-SCC)، و13 مصابون إما بسرطان الخلايا غير الحرشفية المتكرر (R) أو المتقدم موضعيًا (LA). بلغ معدل الاستجابة الكلي 71%، بينما بلغت معدلات الاستجابة الكاملة والجزئية 50% و25% على التوالي لمرضى سرطان الخلايا الحرشفية المتكرر، و80% و62% على التوالي لمرضى سرطان الخلايا غير الحرشفية المتكرر أو المتقدم موضعيًا. أما معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة عامين، فكانت 58% و100% على التوالي لمرضى سرطان الخلايا الحرشفية المتكرر أو المتقدم موضعيًا. كان العلاج جيد التحمل، وكانت الآثار الجانبية هي تلك المرتبطة عادةً بالعلاج الإشعاعي التقليدي لهذه الأورام. تلقى هؤلاء المرضى تركيبة خاصة من بوروفينيل ألانين مُخصب بالبورون -10 (بوروفالان)، والتي تم إعطاؤها عن طريق الوريد. على الرغم من عدم تحديد الشركة المصنعة للمُسرِّع، يُفترض أنه من إنتاج شركة سوميتومو للصناعات الثقيلة المحدودة، كما هو مذكور في قسم الشكر والتقدير في تقريرهم. [ 77 ] بناءً على هذه المرحلة الثانية من التجربة السريرية، اقترح الباحثون أن العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون باستخدام بوروفيلان و c-BENS يُعد علاجًا واعدًا لسرطانات الرأس والرقبة المتكررة، على الرغم من الحاجة إلى مزيد من الدراسات لتأكيد ذلك بشكل قاطع.

المستقبل

استُخدم العلاج الإشعاعي بالنيوترونات البورونية (BNCT) سريريًا في البداية لعلاج أورام الدماغ الخبيثة للغاية، ثم لاحقًا لعلاج أورام الميلانوما الجلدية التي يصعب علاجها جراحيًا. فيما بعد، استُخدم كنوع من العلاج الإنقاذي للمرضى الذين يعانون من أورام متكررة في منطقة الرأس والرقبة. كانت النتائج السريرية واعدة بما يكفي لتشجيع تطوير مصادر النيوترونات المُسرّعة، والتي ستُستخدم بشكل شبه حصري في المستقبل. [ 46 ] تشمل التحديات التي تواجه نجاح العلاج الإشعاعي بالنيوترونات البورونية سريريًا في المستقبل ما يلي: [ 78 ] [ 79 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 80 ] [ 81 ]

  1. تحسين نماذج الجرعات والتوصيل وإدارة مادة BPA وBSH.
  2. تطوير عوامل توصيل البورون الأكثر انتقائية للأورام لعلاج BNCT وتقييمها في الحيوانات الكبيرة وفي النهاية في البشر.
  3. قياس الجرعات بدقة وفي الوقت الحقيقي لتحسين تقدير جرعات الإشعاع التي تصل إلى الورم والأنسجة الطبيعية لدى المرضى المصابين بأورام الدماغ وسرطان الرأس والرقبة.
  4. إجراء تقييم سريري إضافي لمصادر النيوترونات القائمة على المسرعات لعلاج أورام الدماغ وسرطان الرأس والرقبة والأورام الخبيثة الأخرى.
  5. خفض التكلفة.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ بارث آر إف، فيسنتي إم جي، هارلينج أو كيه، كيجر دبليو إس، رايلي كيه جيه، بينز بي جيه، وآخرون . (أغسطس ٢٠١٢). "الوضع الحالي للعلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون لأورام الدبقية عالية الدرجة وسرطان الرأس والرقبة المتكرر" . علم الأورام الإشعاعي . ٧ ١٤٦. doi : 10.1186/1748-717X-7-146 . PMC 3583064. PMID 22929110 .   
  2. 1 2 موس، آر. إل. (يونيو 2014). "مراجعة نقدية، مع نظرة متفائلة، حول العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون (BNCT)". الإشعاع التطبيقي والنظائر . 88 : 2-11 . Bibcode : 2014AppRI..88....2M . doi : 10.1016/j.apradiso.2013.11.109 . PMID 24355301 . 
  3. ↑ هيراتسوكا ج، كاميتاني ن، تاناكا ر، يودن إي، توكيا ر، سوزوكي م، وآخرون . (يونيو 2018). " العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون لسرطان الجلد الفرج ومرض باجيت خارج الثدي التناسلي مع استجابات علاجية" . مجلة اتصالات السرطان . 38 (1): 38. doi : 10.1186/s40880-018-0297-9 . PMC 6006671. PMID 29914570 .   
  4. ↑ تايلور، هـ. ج.، وغولدهاير، م. (1935). "الكشف عن التفكك النووي في مستحلب فوتوغرافي" . مجلة نيتشر . 135 (3409): 341. Bibcode : 1935Natur.135..341T . doi : 10.1038/135341a0 . S2CID 4106732 . 
  5. ↑ لوخر جي إل (1936). "الآثار البيولوجية والإمكانيات العلاجية للنيوترونات". المجلة الأمريكية للأشعة والعلاج بالراديوم . 36 : 1-13 .
  6. 1 2 3 4 سويت، دبليو إتش (ديسمبر 1951). "استخدامات التفتيت النووي في تشخيص وعلاج أورام الدماغ". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 245 (23): 875-878 . doi : 10.1056/NEJM195112062452301 . PMID 14882442 . 
  7. 1 2 3 فار إل إي، سويت دبليو إتش، روبرتسون جيه إس، فوستر سي جي، لوكسلي إتش بي، ساذرلاند دي إل، وآخرون . (فبراير 1954). "العلاج بالتقاط النيوترونات باستخدام البورون في علاج الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال". المجلة الأمريكية للأشعة، والعلاج بالراديوم، والطب النووي . 71 (2): 279-293 . PMID 13124616 .  
  8. 1 2 3 بارث آر إف، كودير جيه إيه، فيسنتي إم جي، بلو تي إي (يونيو 2005). "العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون للسرطان: الوضع الحالي والآفاق المستقبلية" . أبحاث السرطان السريرية . 11 (11): 3987-4002 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-0035 . PMID 15930333 . 
  9. 1 2 فيسنتي إم جي (2006). "البورون في الكيمياء الطبية". عوامل مضادة للسرطان في الكيمياء الطبية . 6 (2): 73. doi : 10.2174/187152006776119162 .
  10. ناكاغاوا ، واي.، بوه، ك.، كوباياشي، ت.، كاجيجي، ت.، أوياما، س.، ماتسومورا، أ.، كومادا، هـ. (2003). "مراجعة سريرية للتجربة اليابانية مع العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون واستراتيجية مقترحة باستخدام حزم النيوترونات فوق الحرارية". مجلة علم الأورام العصبية . 62 ( 1-2 ): 87-99 . doi : 10.1023/A:1023234902479 . PMID 12749705. S2CID 41668511 .  
  11. 1 2 3 دياز، أ.ز. (2003). "تقييم نتائج المرحلة الأولى/الثانية من تجارب العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون في مختبر بروكهافن الوطني من وجهة نظر الطبيب". مجلة علم الأورام العصبية . 62 ( 1-2 ): 101-109 . doi : 10.1023/A:1023245123455 . PMID 12749706. S2CID 23659585 .  
  12. 1 2 3 4 5 Busse PM, Harling OK, Palmer MR, Kiger WS, Kaplan J, Kaplan I, et al. (2003). "دراسة نقدية لنتائج المرحلة الأولى من التجارب السريرية لبرنامج هارفارد-معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا للعلاج بالتقاط النيوترونات لأمراض الدماغ". مجلة علم الأورام العصبية . 62 ( 1-2 ): 111-21 . doi : 10.1007/BF02699938 . PMID 12749707. S2CID 10633091 .   
  13. 1 2 3 كانكانرانتا إل، سيبالا تي، كويفونورو إتش، فاليماكي بي، بيول إيه، كولان جيه، وآخرون . (يونيو 2011). "العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون بوساطة إل-بورونوفينيل ألانين لورم الدبقي الخبيث المتقدم بعد العلاج الإشعاعي بالحزمة الخارجية: دراسة المرحلة الأولى". المجلة الدولية لعلم الأورام الإشعاعي، وعلم الأحياء، والفيزياء . 80 (2): 369-76 . doi : 10.1016/j.ijrobp.2010.02.031 . PMID 21236605 .  
  14. 1 2 3 4 كانكانرانتا إل، سيبالا تي، كويفونورو إتش، ساريلاهتي كيه، أتولا تي، كولان جيه، وآخرون . (يناير 2012). "العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون في علاج سرطان الرأس والعنق المتكرر موضعيًا: التحليل النهائي لتجربة المرحلة الأولى/الثانية" . المجلة الدولية لعلم الأورام الإشعاعي، وعلم الأحياء، والفيزياء . 82 (1): e67-75. doi : 10.1016/j.ijrobp.2010.09.057 . PMID 21300462 .  
  15. 1 2 3 4 كاواباتا إس، مياتاكي إس، كورويوا تي، يوكوياما كيه، دوي إيه، إيدا كيه، وآخرون . (يناير 2009). "العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون لورم الأرومة الدبقية حديث التشخيص" . مجلة أبحاث الإشعاع . 50 (1): 51-60 . Bibcode : 2009JRadR..50...51K . doi : 10.1269/jrr.08043 . PMID 18957828 .  
  16. 1 2 3 4 مياتاكي إس، كاواباتا إس، يوكوياما ك، كورويوا تي، ميتشيو إتش، ساكوراي واي، وآخرون . (يناير 2009). "فوائد علاج التقاط النيوترونات بالبورون في تحسين البقاء على قيد الحياة في حالات الأورام الدبقية الخبيثة المتكررة". مجلة علم الأورام العصبية . 91 (2): 199-206 . doi : 10.1007/s11060-008-9699-x . PMID 18813875. S2CID 11523322 .   
  17. 1 2 3 كودير، جيه إيه، وموريس، جي إم (يناير 1999). "علم الأحياء الإشعاعي لعلاج التقاط النيوترونات بالبورون". بحوث الإشعاع . 151 (1): 1-18 . Bibcode : 1999RadR..151....1C . doi : 10.2307/3579742 . JSTOR 3579742. PMID 9973079 .  
  18. ↑ أونو ك (أغسطس 2016). "تحليل بنية عامل الفعالية البيولوجية للمركب" . مجلة أبحاث الإشعاع . 57 ملحق 1 (S1): i83– i89. Bibcode : 2016JRadR..57I..83O . doi : 10.1093/jrr/ rrw022 . PMC 4990111. PMID 27021218 .  
  19. ↑ نيغ ، د. و. (2003). "القياس الجرعي الحسابي واعتبارات تخطيط العلاج في العلاج بالتقاط النيوترونات". مجلة علم الأورام العصبية . 62 ( 1-2 ): 75-86 . doi : 10.1023/A:1023241022546 . PMID 12749704. S2CID 38816518 .  
  20. ↑ سولواي، أ.هـ، تجاركس، و.، بارنوم، ب.أ، رونغ، ف.ج.، بارث، ر.ف، كودوني، إ.م، وويلسون، ج.ج: كيمياء العلاج بالتقاط النيوترونات. مراجعة كيميائية 98: 1515-1562، 1998.
  21. ↑ بارث آر إف، مي بي، يانغ دبليو (يونيو 2018). "عوامل توصيل البورون لعلاج السرطان بالتقاط النيوترونات" . مجلة اتصالات السرطان . 38 (1): 35. doi : 10.1186/s40880-018-0299-7 . PMC 6006782. PMID 29914561 .  
  22. ↑ سيرولو ن، بوفالينو د، داكوينو ج (يوليو 2009). "التقدم في استخدام الغادولينيوم في التصوير المقطعي المحوسب". الإشعاع التطبيقي والنظائر . 67 (7-8 ملحق): S157-60. Bibcode : 2009AppRI..67.S157C . doi : 10.1016/j.apradiso.2009.03.109 . PMID 19410468 . 
  23. ↑ ياسوي إل إس، أندورف سي، شنايدر إل، كروك تي، لينوكس إيه، ساروجا كيه آر (ديسمبر 2008). "التقاط النيوترونات بواسطة الغادولينيوم في خلايا الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال". المجلة الدولية لبيولوجيا الإشعاع . 84 (12): 1130-1139 . doi : 10.1080/09553000802538092 . PMID 19061138. S2CID 205647370 .  
  24. ↑ نيموتو هـ، كاي ج، ناكامورا هـ، فوجيوارا م، ياماموتو ي (1999). "تخليق مركب كاربوران غادولينيوم-DTPA لعلاج التقاط النيوترونات بالبورون". مجلة الكيمياء العضوية المعدنية . 581 ( 1-2 ): 170-175 . doi : 10.1016/S0022-328X(99)00049-2 .
  25. 1 2 توكوميتسو هـ، هيراتسوكا ج، ساكوراي ي، كوباياشي ت، إيشيكاوا هـ، فوكوموري ي (مارس 2000). "العلاج بالتقاط النيوترونات باستخدام الغادولينيوم بواسطة جسيمات نانوية جديدة من مركب حمض الغادوبينتيتيك-الكيتوزان: تثبيط نمو ورم الميلانوما الصلب التجريبي في الجسم الحي". رسائل السرطان . 150 (2): 177-182 . doi : 10.1016/S0304-3835(99)00388-2 . PMID 10704740 . 
  26. ↑ دي ستاسيو جي، راجيش دي، فورد جي إم، دانيلز إم جي، إرهاردت آر جي، فريزر بي إتش، وآخرون . (يناير 2006). "امتصاص موتيكسافين-غادولينيوم في المختبر بواسطة 90% على الأقل من نوى خلايا الورم الأرومي الدبقي" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 12 (1): 206-213 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-0743 . PMID 16397044 .  
  27. ↑ جينيناتي-كريتش إس، ألبرتي دي، سزابو آي، دي أغوستينو إيه، توبينو إيه، بارج إيه، وآخرون . (يوليو 2011). "العلاج بالتقاط النيوترونات الموجه بالتصوير بالرنين المغناطيسي باستخدام عامل مزدوج من الغادولينيوم/البورون يستهدف الخلايا السرطانية من خلال ناقلات البروتين الدهني منخفض الكثافة المُحفزة". الكيمياء: مجلة أوروبية . 17 (30): 8479-8486 . doi : 10.1002/chem.201003741 . hdl : 2318/130944 . PMID 21671294 .  
  28. ↑ هارلينغ، أوكلاهوما (يوليو 2009). "مرافق تشعيع النيوترونات فوق الحرارية القائمة على مفاعلات الانشطار للتطبيق السريري الروتيني في العلاج النيوتروني بالبورون - محاضرة هاتاناكا التذكارية". الإشعاع التطبيقي والنظائر . 67 (7-8 ملحق): S7-11. رمز Bibcode : 2009AppRI..67...S7H . doi : 10.1016/j.apradiso.2009.03.095 . PMID 19428265 . 
  29. ↑ الوضع الحالي للعلاج بالتقاط النيوترونات (ملف PDF) (تقرير). فيينا: الوكالة الدولية للطاقة الذرية. مايو 2001. ص 7. IAEA-TECDOC-1223. 
  30. ↑ تارتاليون أ، بلوستين جيه جيه، ماير آر إي (سبتمبر 2009). "انبعاثات غاما الفورية في التفاعل 115In(n,γ)116In للنيوترونات حول رنين الامتصاص عند 1.45 إلكترون فولت". الإشعاع التطبيقي والنظائر . 67 (9): 1711-1715 . doi : 10.1016/j.apradiso.2009.03.078 . PMID 19394840 . 
  31. ↑ تشانغ ز، تشونغ ي، تشين إكس، جين سي، يانغ إل، ليو تي (ديسمبر 2015). "التصميم الأولي لنظام PGNAA وقياس جهاز تشعيع النيوترونات داخل المستشفى لقياس تركيز البورون". الإشعاع التطبيقي والنظائر . 106 : 161-165 . Bibcode : 2015AppRI.106..161Z . doi : 10.1016/j.apradiso.2015.07.049 . PMID 26242556 . 
  32. ↑ سويت، دبليو إتش (1983). المشاكل العملية السابقة في استخدام العلاج بالتقاط النيوترونات البطيئة بالبورون في علاج الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال . وقائع الندوة الدولية الأولى حول العلاج بالتقاط النيوترونات. ص 376-378 . 
  33. ↑ سولواي إيه إتش، هاتاناكا إتش، ديفيس إم إيه (يوليو 1967). "اختراق الدماغ وأورام الدماغ. السابع. مركبات البورون السلفهيدريلية المرتبطة بالأورام". مجلة الكيمياء الطبية . 10 (4): 714-717 . doi : 10.1021/jm00316a042 . PMID 6037065 . 
  34. 1 2 بارث، آر. إف. (ديسمبر 2015). "من المختبر إلى العيادة: كيف أدت الدراسات الانتقالية على الحيوانات إلى تطورات سريرية في علاج التقاط النيوترونات بالبورون" . الإشعاع التطبيقي والنظائر . 106 : 22-28 . doi : 10.1016/j.apradiso.2015.06.016 . PMID 26149807 . 
  35. ↑ هاتاناكا هـ، ناكاغاوا ي (مارس 1994). "النتائج السريرية لمرضى أورام الدماغ الذين عاشوا لفترة طويلة وخضعوا للعلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون". المجلة الدولية لعلم الأورام الإشعاعي، وعلم الأحياء، والفيزياء . 28 (5): 1061-1066 . doi : 10.1016/0360-3016(94)90479-0 . PMID 8175390 . 
  36. ↑ بارث آر إف، غريكولا جيه سي، يانغ دبليو، روتارو جيه إتش، ناووركي إم، غوبتا إن، وآخرون . (يناير 2004). "الجمع بين العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون والعلاج الإشعاعي بالحزمة الخارجية لأورام الدماغ". المجلة الدولية لعلم الأورام الإشعاعي، وعلم الأحياء، والفيزياء . 58 (1): 267-277 . doi : 10.1016/S0360-3016(03)01613-4 . PMID 14697448 .  
  37. ↑ كوندو ن، بارث ر.ف، مياتاكي س.إ، كاواباتا س، سوزوكي م، أونو ك، ليمان ن.ل (مايو 2017). "يحدث انتشار أورام الدبقية عالية الدرجة في السائل النخاعي بعد العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون بشكل متكرر في النوع الفرعي ذي الخلايا الصغيرة من الورم الأرومي الدبقي السلبي لطفرة IDH1 R132H " . مجلة علم الأورام العصبية . 133 (1): 107-118 . doi : 10.1007/s11060-017-2408-x . PMC 5786264. PMID 28534152 .  
  38. 1 2 ياماموتو تي، ناكاي ك، نارياي تي، كومادا إتش، أوكومورا تي، ميزوموتو إم، وآخرون . (ديسمبر 2011). "وضع تجربة تسوكوبا للعلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون: العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون القائم على ثنائي فينيل أسيتيل (BPA) مع التشعيع بالأشعة السينية". الإشعاع التطبيقي والنظائر . 69 (12): 1817-1818 . Bibcode : 2011AppRI..69.1817Y . doi : 10.1016/j.apradiso.2011.02.013 . PMID 21393005 .  
  39. ↑ كاواباتا إس، مياتاكي إس، هيراماتسو آر، هيروتا واي، مياتا إس، تاكيكيتا واي، وآخرون . (ديسمبر 2011). "دراسة سريرية من المرحلة الثانية لعلاج التقاط النيوترونات بالبورون مع العلاج الإشعاعي بالأشعة السينية/تيموزولوميد لدى مرضى مصابين حديثًا بالورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال - تصميم الدراسة وتقرير الحالة الراهنة". الإشعاع التطبيقي والنظائر . 69 (12): 1796-1799 . Bibcode : 2011AppRI..69.1796K . doi : 10.1016/j.apradiso.2011.03.014 . PMID 21459588 .  
  40. ↑ تاكاي إس، وانيبوتشي إم، كاواباتا إس، تاكيوتشي كيه، ساكوراي واي، سوزوكي إم، وآخرون . (مايو 2021). "العلاج بالتقاط النيوترونات باستخدام البورون في المفاعل لـ 44 حالة من أورام السحايا عالية الدرجة المتكررة والمقاومة للعلاج مع متابعة طويلة الأمد" . علم الأورام العصبي . 24 : 90-98 . doi : 10.1093/neuonc/noab108 . PMC 8730746. PMID 33984146 .   
  41. هنريكسون ر ، كابالا ج، ميشانيك أ، ليندال س أ، سالفورد ل ج، فرانزين ل، وآخرون ( مجموعة دراسة أورام الدماغ السويدية) (أغسطس 2008). "العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون (BNCT) لورم الأرومة الدبقية متعددة الأشكال: دراسة من المرحلة الثانية لتقييم جرعة عالية مطولة من بورونوفينيل ألانين (BPA)". العلاج الإشعاعي والأورام . 88 (2): 183-191 . doi : 10.1016/j.radonc.2006.04.015 . PMID 18336940 .  
  42. 1 2 3 سكولد ك، غورليا ت، بيليتييري ل، جوستي ف، هـ-ستينستام ب، هوبويل جيه دبليو (يوليو 2010). "العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون لورم الأرومة الدبقية متعددة الأشكال المشخص حديثًا: تقييم الإمكانات السريرية" . المجلة البريطانية للأشعة . 83 (991): 596-603 . doi : 10.1259/bjr/56953620 . PMC 3473677. PMID 20603410 .  
  43. ↑ ويتيج أ، هيديغيتي ك، باكيس ب، هيمانز ج، فوس م، غوتز س، وآخرون (2002). ساويروين و، ماس ر، ويتيج أ (محررون). النتائج السريرية الحالية لدراسة EORTC رقم 11961. البحث والتطوير في العلاج بالتقاط النيوترونات. وقائع المؤتمر الدولي العاشر للعلاج بالتقاط النيوترونات. الصفحات 1117-1122 .  
  44. ^ Savolainen S، Kortesniemi M، Timonen M، Reijonen V، Kuusela L، Uusi-Simola J، وآخرون . (مايو 2013). “العلاج باحتجاز نيوترون البورون (BNCT) في فنلندا: الآفاق التكنولوجية والمادية بعد 20 عامًا من التجارب”. فيزياء طبية . 29 (3): 233-48 . دوى : 10.1016/j.ejmp.2012.04.008 . بميد 22613369 .  
  45. ↑ كولفيك م، هيرمانز ر، لينوسما إ، شالويتز ج (ديسمبر 2015). "نموذج اقتصادي لتقييم جدوى التكلفة للعلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون" . الإشعاع التطبيقي والنظائر . 106 : 3-9 . Bibcode : 2015AppRI.106....3K . doi : 10.1016/j.apradiso.2015.08.021 . PMID 26365901 . 
  46. 1 2 3 بارث آر إف، جريكولا جيه سي (يونيو 2020). "العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون على مفترق طرق - إلى أين نتجه من هنا؟". الإشعاع التطبيقي والنظائر . 160 109029. Bibcode : 2020AppRI.16009029B . doi : 10.1016/j.apradiso.2019.109029 . PMID 32351210. S2CID 214170621 .  
  47. ^ "HUS - BNCT-sädehoitolaite HUS:iin ensimmäisenä maailmassa" . www.hus.fi (باللغة الفنلندية والإنجليزية). أرشفة من الأصلي في 8 ديسمبر 2017 . تم الاسترجاع في 27 يوليو 2017 .
  48. ^ كيفيماكي أ (15 سبتمبر 2016). "Helsingissä testataan mullistavaa syöpähoitoa – nyt ilman ydinreaktoria" . هلسنجين سانومات (بالفنلندية) . تم الاسترجاع في 27 يوليو 2017 .
  49. ↑ "كلية الطب - جامعة هلسنكي" . www.med.helsinki.fi . 10 يونيو 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 يوليو 2017 .
  50. ↑ سميث دي آر، تشاندرا إس، بارث آر إف، يانغ دبليو، جويل دي دي، كودير جيه إيه (نوفمبر 2001). "التصوير الكمي والتحديد الدقيق لموقع البورون-10 في أورام الدماغ والخلايا السرطانية المتسللة باستخدام مجهر أيوني SIMS: أهميته في العلاج بالتقاط النيوترونات" (ملف PDF) . أبحاث السرطان . 61 (22): 8179-8187 . PMID 11719448 . 
  51. ↑ ستوب آر، هيجي إم إي، ماسون دبليو بي، فان دين بنت إم جيه، تافورن إم جيه، جانزر آر سي، وآخرون (مجموعة التجارب السريرية التابعة للمعهد الوطني للسرطان في كندا) (مايو 2009). "تأثيرات العلاج الإشعاعي مع تيموزولوميد المتزامن والمساعد مقابل العلاج الإشعاعي وحده على البقاء على قيد الحياة في ورم الأرومة الدبقية في دراسة عشوائية من المرحلة الثالثة: تحليل لمدة 5 سنوات لتجربة EORTC-NCIC". مجلة لانسيت للأورام . 10 (5): 459-66 . doi : 10.1016/S1470-2045(09)70025-7 . PMID 19269895. S2CID 25150249 .   
  52. 1 2 3 كاتو، إي.، فوجيتا، واي.، ماروهاشي، أ.، كومادا، إتش.، أوماي، إم.، كيريهاتا، إم.، وآخرون . (يوليو 2009). "فعالية العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون للأورام الخبيثة المتكررة في الرأس والرقبة". الإشعاع التطبيقي والنظائر . 67 (7-8 ملحق): S37-42. Bibcode : 2009AppRI..67..S37K . doi : 10.1016/j.apradiso.2009.03.103 . PMID 19409799 .  
  53. ^ كاتو الأول، أونو ك، ساكوراي واي، أوماي إم، ماروهاشي أ، إيماهوري واي، وآخرون . (نوفمبر 2004). “فعالية BNCT للأورام الخبيثة المتكررة في الرأس والرقبة”. الإشعاع التطبيقي والنظائر . 61 (5): 1069– 73. بيب كود : 2004AppRI..61.1069K . دوى : 10.1016/j.apradiso.2004.05.059 . بميد 15308194 .  
  54. ↑ وانغ إل دبليو، ليو واي إتش، تشو إف آي، جيانغ إس إتش (يونيو 2018). "التجارب السريرية لعلاج سرطان الرأس والعنق المتكرر باستخدام العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون في مفاعل تسينغ هوا ذي الحوض المفتوح" . مجلة اتصالات السرطان . 38 (1): 37. doi : 10.1186/s40880-018-0295-y . PMC 6006853. PMID 29914577 .  
  55. ↑ ميشيما، واي (1996). "العلاج الانتقائي بالتقاط النيوترونات الحرارية للخلايا السرطانية باستخدام أنشطتها الأيضية المحددة - الورم الميلانيني كنموذج أولي". في ميشيما، واي (محرر). العلاج بالتقاط النيوترونات للسرطان . الصفحات 1-26 . doi : 10.1007/978-1-4757-9567-7_1 . ISBN  978-1-4757-9569-1.
  56. ^ كودير جا، جويل دي دي، ميكا بي إل، نوروكي إم إم، سلاتكين دي إن (مارس 1992). "السيطرة على الساركوما الدبقية داخل المخ في الفئران عن طريق علاج التقاط نيوترون البورون باستخدام p-boronophenylalanine". أبحاث الإشعاع . 129 (3): 290– 6. بيب كود : 1992RadR..129..290C . دوى : 10.2307/3578028 . جستور 3578028 . بميد 1542717 .  
  57. ↑ هيراتسوكا ج، كاميتاني ن، تاناكا ر، يودن إي، توكيا ر، سوزوكي م، وآخرون . (يونيو 2018). " العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون لسرطان الجلد الفرج ومرض باجيت خارج الثدي التناسلي مع استجابات علاجية" . مجلة اتصالات السرطان . 38 (1): 38. doi : 10.1186/s40880-018-0297-9 . PMC 6006671. PMID 29914570 .   
  58. 1 2 "مشروع BNCT في الهيئة الوطنية للطاقة الذرية (CNEA)" . اللجنة الوطنية للطاقة الذرية. مؤرشفة من الأصلي في 23 مارس 2012.
  59. ↑ يونغ ز، سونغ ز، تشو ي، ليو ت، تشانغ ز، تشاو ي، وآخرون . (ديسمبر 2016). "العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون لسرطان الجلد الخبيث: أول تقرير حالة سريرية في الصين" . المجلة الصينية لأبحاث السرطان = تشونغ-كو ين تشنغ ين تشيو . 28 (6): 634-640 . doi : 10.21147 / j.issn.1000-9604.2016.06.10 . PMC 5242447. PMID 28174492 .   
  60. ↑ زونتا أ، بينيللي ت، براتي يو، روفيدا ل، فيراري س، كليريتشي أ م، وآخرون (يوليو 2009). "العلاج الإشعاعي خارج الجسم للكبد باستخدام النيوترونات البورونية لعلاج النقائل المنتشرة: ما تم تعلمه وما زال يتعين تعلمه". الإشعاع التطبيقي والنظائر . 67 (7-8 ملحق): S67-75. Bibcode : 2009AppRI..67..S67Z . doi : 10.1016/j.apradiso.2009.03.087 . PMID 19394837 .  
  61. ↑ زونتا أ، براتي يو، روفيدا ل، فيراري سي، زونتا إس، كليريسي إيه إم، وآخرون (2006). "دروس سريرية من التطبيقات الأولى للعلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون على النقائل الكبدية غير القابلة للاستئصال" . مجلة الفيزياء: سلسلة المؤتمرات . 41 (1): 484-495 . Bibcode : 2006JPhCS..41..484Z . doi : 10.1088/1742-6596/41/1/054 . 
  62. ↑ ياناجي، هـ.، أوياما، ك.، هاتاي، ر. وآخرون. التجارب السريرية لعلاج سرطان المستقيم المتكرر باستخدام تقنية التقاط النيوترونات بالبورون. ملخصات المؤتمر الدولي السادس عشر حول علاج التقاط النيوترونات. هلسنكي، فنلندا، 14-19 يونيو 2014
  63. ↑ بلو تي إي، يانش جيه سي (2003). "مصادر النيوترونات فوق الحرارية القائمة على المعجلات لعلاج أورام الدماغ بالتقاط النيوترونات بالبورون". مجلة علم الأورام العصبية . 62 ( 1-2 ): 19-31 . doi : 10.1007/bf02699931 . PMID 12749700. S2CID 19257645 .  
  64. ↑ كريينر إيه جيه، بيرجيرو جيه، كارتيلي دي، بالدو إم، كاستيل دبليو، أسويا جيه جي، وآخرون (2016). "الوضع الحالي للعلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون باستخدام المعجلات" . تقارير علم الأورام والعلاج الإشعاعي العملي . 21 (2): 95-101 . doi : 10.1016/j.rpor.2014.11.004 . PMC 4747659. PMID 26933390 .   
  65. ↑ كوباياشي تي، ميورا ك، هاياشيزاكي ن، أريتومي م (يونيو 2014). "تطوير تدفق نفاث غشائي من الليثيوم السائل لهدف تفاعلات (7)Li(p,n)(7)Be لعلاج النيوترونات بالبورون". الإشعاع التطبيقي والنظائر . 88 : 198-202 . doi : 10.1016/j.apradiso.2013.12.013 . PMID 24412425 . 
  66. ↑ بول م، سيلفرمان إ، هالفون س، سوكوريانسكي س، ميخائيلوفيتش ب، بالشان ت، وآخرون (2020). "هدف ليثيوم سائل بقدرة 50 كيلوواط لتطبيقات العلاج النيوتروني بالبورون وعلوم المواد" . وقائع مؤتمر EPJ الإلكتروني . 231 : 03004. رمز Bibcode : 2020EPJWC.23103004P . doi : 10.1051/epjconf/202023103004 . ISSN 2100-014X . S2CID 216161645 .   
  67. ^ يوريتاني أ، مينجو واي، واتانابي ك، يامازاكي أ، كياناجي واي، تسوتشيدا ك (28 نوفمبر 2018). “تصميم مجموعة تشكيل الشعاع لنظام BNCT الذي يحركه المسرع في جامعة ناغويا”. وقائع المؤتمر الدولي للبصريات النيوترونية (NOP2017) . مجلة الجمعية الفيزيائية في اليابان. 011002. بيب كود : 2018neop.confa1002U . دوى : 10.7566/jpscp.22.011002 . رقم ISBN 978-4-89027-132-0.
  68. ↑ كودير جيه (2001). "الوضع الحالي للعلاج بالتقاط النيوترونات" . IAEA-Tecdoc-1223 . الوكالة الدولية للطاقة الذرية (IAEA): 1-302 .
  69. ↑ "نظام العلاج بالنيوترونات النيوترونية NeuCure® | نظام العلاج بالنيوترونات النيوترونية | طبي | قسم المعدات الصناعية، شركة سوميتومو للصناعات الثقيلة المحدودة" . www.shi.co.jp. تاريخ الاطلاع: 15 نوفمبر 2024 .
  70. ↑ "إشعار بشأن أول تطبيق خارجي لنا للعلاج بالنيوترونات البورونية في منطقة هاينان التجريبية للسياحة العلاجية، الصين" . شركة سوميتومو للصناعات الثقيلة المحدودة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 نوفمبر 2024 .
  71. ↑ "الصفحة الرئيسية" . en.neuboron.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 نوفمبر 2024 .
  72. ↑ "داوون ميداكس" . www.dawonmedax.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 نوفمبر 2024 .
  73. ↑ كومادا إتش، نايتو إف، هاسيغاوا ك، كوباياشي إتش، كوريهارا تي، تاكادا ك، وآخرون . (2018). “تطوير مصدر النيوترونات المعتمد على LINAC لعلاج التقاط نيوترونات البورون في جامعة تسوكوبا”. أبحاث البلازما والاندماج . 13 2406006. بيب كود : 2018PFR....1306006K . دوى : 10.1585/pfr.13.2406006 . اتش دي ال : 2241/00154681 . ردمك 1880-6821 .  
  74. ↑ "التكنولوجيا" . العلاجات النيوترونية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 نوفمبر 2024 .
  75. 1 2 3 كاواباتا إس، سوزوكي إم، هيروسي كيه، تاناكا إتش، كاتو تي، غوتو إتش، وآخرون . (1 يناير 2021). "العلاج الإشعاعي النيوتروني بالبورون باستخدام المعجلات لمرضى الورم الأرومي الدبقي المتكرر: دراسة متعددة المراكز من المرحلة الثانية" . مجلة التقدم في علم الأورام العصبي . 3 (1) vdab067. doi : 10.1093/noajnl/vdab067 . PMC 8209606. PMID 34151269 .   
  76. ↑ كاواباتا إس، هيراماتسو آر، ماتسوشيتا واي، كانيميتسو تي، شيبا إتش، تاكيوتشي كيه، وآخرون (2017). "العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون القائم على المفاعل (BNCT) لمرضى الورم الدبقي الخبيث المتكرر". مجلة العلوم العصبية . 381 : 173. doi : 10.1016/j.jns.2017.08.502 . ISSN 0022-510X . S2CID 54432434 .   
  77. 1 2 هيروس ك، كونو أ، هيراتسوكا ج، يوشيموتو إس، كاتو تي، أونو ك، وآخرون . (فبراير 2021). "علاج التقاط نيوترون البورون باستخدام مصدر نيوترون ظهاري قائم على السيكلوترون والبوروفالان ( 10 ب) لعلاج سرطان الرأس والرقبة المتكرر أو المتقدم محليًا (JHN002): تجربة المرحلة الثانية مفتوحة التسمية" . العلاج الإشعاعي والأورام . 155 : 182– 187. دوى : 10.1016/j.radonc.2020.11.001 . بميد 33186684 .  
  78. ↑ جاليساتجي س (محرر). "كتاب ملخصات المؤتمر الدولي السابع عشر لعلم الأورام السريري" . www.icnct17.org . مؤرشف من الأصل بتاريخ 27 مارس 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 يناير 2017 .
  79. ↑ "كتاب ملخصات المؤتمر الدولي الثامن عشر للعلاج بالتقاط النيوترونات" . www.icnct18.org . تاريخ الاطلاع: 17 أبريل 2019 .
  80. ↑ بارث آر إف، تشانغ زد، ليو تي (يونيو 2018). "تقييم واقعي لعلاج التقاط النيوترونات بالبورون كطريقة لعلاج السرطان" . مجلة اتصالات السرطان . 38 (1): 36. doi : 10.1186/s40880-018-0280-5 . PMC 6006699. PMID 29914575 .  
  81. ↑ يو تي إل (2018). "البروفيسور رولف إف بارث: مستقبل العلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون سيعتمد على التجارب السريرية للعلاج بالتقاط النيوترونات بالبورون باستخدام المسرعات" . العلاج الإشعاعي والأورام. 2 ( 58): 58. doi : 10.21037/tro.2018.11.03 .