نخر العظم الإشعاعي

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ نخر العظم الإشعاعي (ORN) من المضاعفات الخطيرة للعلاج الإشعاعي في علاج السرطان ، حيث يُصاب العظم المُشعّع بالنخر ويصبح مكشوفًا. [ 1 ] ويحدث نخر العظم الإشعاعي غالبًا في الفم أثناء علاج سرطان الرأس والرقبة ، وقد يظهر بعد أكثر من خمس سنوات من العلاج الإشعاعي. [ 2 ] تشمل العلامات والأعراض الشائعة الألم، وصعوبة المضغ، وتشنج الفك ، والناسور الفموي الجلدي ، والقرح التي لا تلتئم .

إنّ الآلية المرضية لمرض نخر العظم الإشعاعي معقدة إلى حدٍّ ما، وتشمل تغييرات جذرية في نسيج العظم نتيجة لتلف الحمض النووي وموت الخلايا الناجم عن العلاج الإشعاعي. [ 3 ] قد يؤثر العلاج الإشعاعي الموجّه للخلايا السرطانية على الخلايا السليمة أيضًا، [ 4 ] [ 5 ] مما قد يؤدي إلى موت نسيج العظم. وقد ساهم التقدم في العلاج الإشعاعي في خفض نسبة الإصابة بمرض نخر العظم الإشعاعي، والتي تُقدّر بنحو 2%. [ 6 ] وتؤثر بعض عوامل الخطر، بما في ذلك حجم الورم وموقعه، [ 7 ] [ 8 ] وتاريخ التدخين ، [ 2 ] أو الإصابة بداء السكري، [ 7 ] ووجود أمراض الأسنان ، [ 3 ] [ 9 ]، على احتمالية الإصابة بمرض نخر العظم الإشعاعي.

يُعدّ نخر العظم الإشعاعي من الأمراض التي يصعب الوقاية منها وعلاجها. تهدف استراتيجيات الوقاية الحالية إلى تجنب الجرعات الزائدة من الإشعاع، بالإضافة إلى الحفاظ على نظافة الفم والأسنان بشكل ممتاز. [ 7 ] تختلف العلاجات باختلاف الطبيب المعالج وشدة المرض، وتتراوح بين العلاج الدوائي بالمضادات الحيوية، والعلاج بالأكسجين عالي الضغط، والتنظيف الجراحي أو إعادة بناء العظم. [ 3 ]

صورة الرنين المغناطيسي تُظهر نخرًا عظميًا إشعاعيًا في الفقرات العنقية بعد العلاج الإشعاعي لسرطان الحنجرة .

النتائج السريرية

لا توجد علامات سريرية محددة كثيرة لمرض نخر العظم الإشعاعي. [ 10 ] قد يظهر في البداية على شكل منطقة من العظم المكشوف لا تلتئم، أو قد تظهر علامات غير محددة قبل ذلك. تختلف الأعراض باختلاف درجة نخر العظم الإشعاعي. قد تشمل المؤشرات المبكرة الخدر أو التنميل في الفم أو الفك. تشمل العلامات والأعراض الأخرى ما يلي:

في حال ظهور الأعراض، يجب إبلاغ طبيب المريض أو فريق الرعاية الصحية بها في أسرع وقت ممكن. [ 11 ]

علم الأوبئة وعلم الأسباب

علم الأوبئة

لقد ثبت صعوبة تقدير مدى انتشار مرض نخر العظم الإشعاعي، حيث أشارت الدراسات السابقة إلى أن نسبة الإصابة به تتراوح بين 4.74% و37.5%. [ 6 ] وقدّرت تقارير أحدث نسبة الإصابة بـ 2%، وهو ما يُعزى على الأرجح إلى التحسينات في العلاج الإشعاعي. [ 6 ]

الفيزيولوجيا المرضية

يقضي العلاج الإشعاعي على السرطان بشكل أساسي عن طريق إحداث تلف في الحمض النووي (DNA) مما يؤدي إلى موت الخلايا . [ 4 ] [ 5 ] وتكون الخلايا السرطانية داخل الورم أكثر عرضة للتلف الإشعاعي، إذ غالبًا ما تُصاب بطفرات في آليات إصلاح الحمض النووي التي تسمح للخلايا السليمة بالتعافي من التلف الإشعاعي. [ 12 ] ومع ذلك، يمكن أن تؤدي الجرعات الإشعاعية المفرطة إلى إغراق حتى الخلايا السليمة بتلف الحمض النووي، مما يُسبب تغيرات موضعية في الأنسجة ونخرًا . ومنذ أن وصف ريغو مرض نخر العظم الإشعاعي (ORN) لأول مرة عام 1922، يجري العلماء أبحاثًا حول الآليات الدقيقة لهذه التغيرات للمساعدة في ابتكار علاجات جديدة. [ 13 ] وقد ظهرت عدة نظريات متنافسة على مر السنين، مما أدى إلى تغييرات في العلاجات المعتمدة. في البداية، كان يُعتقد أن مرض نخر العظم الإشعاعي ينشأ من مزيج من الإشعاع والصدمات والعدوى. [ 14 ] ووفقًا لهذا الاعتقاد، فإن التلف الإشعاعي للعظم يُضعفه، مما يجعله عرضة للكسور الدقيقة الناتجة عن الصدمات، ويسمح للبكتيريا بالتغلغل. [ 14 ] وضعت هذه النظرية نخر العظم الإشعاعي ضمن طيف الأمراض المصاحبة لالتهاب العظم والنقي ، ولذلك كان يُعالج في المقام الأول بالمضادات الحيوية. [ 3 ] في عام 1983، دحض روبرت إي. ماركس، جراح الفم والوجه والفكين البارز، فكرة أن الصدمة والعدوى شرطان أساسيان لتطور نخر العظم الإشعاعي. [ 3 ] اقترح ماركس أن نخر العظم الإشعاعي ناتج عن تلف الأنسجة التراكمي الناجم عن الإشعاع، مما يُحدث اضطرابات في استقلاب الخلايا وتوازنها، ما يؤدي إلى موت الخلايا ونقص الخلايا في الأنسجة. [ 15 ] إضافةً إلى ذلك، يُسبب الإشعاع تلفًا للخلايا البطانية للأوعية الدموية الموضعية ، مما يُؤدي إلى بيئة قليلة التروية الدموية، وبالتالي انخفاض توصيل الأكسجين، ما ينتج عنه أنسجة ناقصة الأكسجين . [ 15 ] يُساعد انخفاض التروية الدموية في تفسير سبب إصابة الفك السفلي أكثر من الفك العلوي ، حيث يُغذى الفك السفلي بشكل أساسي بالشريان السنخي السفلي ، بينما يُغذى الفك العلوي بشرايين متعددة ويتمتع بإمداد دموي أقوى. [ 16 ]باختصار، اعتقد ماركس أن نخر العظم الإشعاعي (ORN) هو في الأساس نسيج قليل الخلايا والأوعية الدموية والأكسجين، ويتصرف بشكل مشابه للجروح المزمنة التي لا تلتئم. [ 3 ] [ 15 ] وقد دعمت التقارير الأولية لماركس وآخرين، التي أظهرت أن العلاج بالأكسجين عالي الضغط (HBO) يمنع نخر العظم الإشعاعي، هذه النظرية. [ 17 ] ومع ذلك، بدأت الدراسات اللاحقة في إثارة الشكوك حول فعالية العلاج بالأكسجين عالي الضغط، والتساؤل عما إذا كانت نظرية ماركس شاملة بما يكفي لتوجيه العلاج. [ 18 ]

يستند الفهم الحالي بشكل أساسي إلى أعمال ديلانيان وليفيكس، اللذين اقترحا عملية التليف الضموري الناجم عن الإشعاع (RIF). [ 19 ] وقد أتاحت التطورات في التقنيات المختبرية للعلماء إجراء دراسات أكثر تفصيلًا على عينات نخر العظم الإشعاعي (ORN). وأظهر تحليل العينات أن الأنسجة التي تعاني من نخر العظم الإشعاعي تمر بثلاث مراحل مرضية: 1) ما قبل التليف، 2) مرحلة التكوين المنظم، و3) مرحلة التليف الضموري المتأخرة. [ 19 ] خلال مرحلة ما قبل التليف، يتسبب تلف الخلايا البطانية الناتج عن الإشعاع في تدمير الأوعية الدموية المحلية، واستقطاب الخلايا الالتهابية والخلايا الليفية عبر السيتوكينات المحفزة للالتهاب مثل TNF-α و FGF-β و TGF-β1 . [ 19 ] بالإضافة إلى ذلك، تتضرر الخلايا العظمية البانية داخل العظم وتُدمر، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج نسيج العظم الطبيعي. [ 3 ] في المرحلة التنظيمية التكوينية، تستمر الخلايا الليفية وتتحول إلى خلايا ليفية عضلية بفعل السيتوكينات نفسها، التي تبدأ بتكوين مادة خارج خلوية ليفية (ECM) داخل العظم المصاب. [ 19 ] ونتيجة لذلك، يؤدي ازدياد إنتاج المادة خارج الخلوية بواسطة الخلايا الليفية العضلية، بالتزامن مع انخفاض إنتاج العظم البدائي بواسطة الخلايا العظمية، إلى إضعاف النسيج العظمي. [ 19 ] وأخيرًا، خلال المرحلة الليفية الضمورية المتأخرة، يصبح العظم المصاب قليل الخلايا مع بدء موت الخلايا الليفية العضلية تاركةً وراءها نسيجًا ليفيًا ضعيفًا. [ 19 ] وفي نهاية المطاف، تصبح هذه الأنسجة هشة وعرضة للتلف بسبب الصدمات أو العدوى، مع قدرة ضئيلة على إصلاح نفسها أو الدفاع عنها نظرًا لنقص الأوعية الدموية الذي يحدث خلال المرحلة ما قبل الليفية. [ 19 ] ونظرًا لهذا الفهم لفيزيولوجيا مرض نخر العظم الإشعاعي، تستهدف العلاجات الحالية تقليل السيتوكينات الالتهابية والحد من تلف الحمض النووي الناتج عن الجذور الحرة. [ 19 ] [ 20 ]

عوامل الخطر

تشمل عوامل الخطر للإصابة بنخر العظم الإشعاعي ما يلي:

  • حجم الورم وموقعه؛ يزداد خطر الإصابة بنخر العظم الإشعاعي مع ازدياد حجم الورم، إذ يتطلب ذلك جرعات إشعاعية أعلى لتحقيق الشفاء، مما يعرض الأنسجة المجاورة لجرعات أعلى. [ 7 ] مع أن العلاج الإشعاعي أصبح أكثر دقة واستهدافًا، إلا أن المرضى الذين يعانون من أورام قريبة من الفك السفلي (مثل تجويف الفم) أو الفك العلوي (مثل البلعوم الأنفي) أكثر عرضة للإصابة بنخر العظم الإشعاعي، لأن العظم يكون أكثر عرضة للوقوع ضمن مجال الإشعاع. [ 8 ]
  • جرعة الإشعاع وطريقة إيصاله؛ بشكل عام، تزيد احتمالية الإصابة بنخر العظم الإشعاعي عند التعرض لجرعات إشعاعية عالية، خاصةً عندما تتجاوز الجرعات 65 غراي. [ 21 ] في حين أن تقليل جرعات الإشعاع وتجنب التعرض المفرط للعظام قد يقلل من خطر الإصابة بنخر العظم الإشعاعي، إلا أنه لا يوجد دليل كافٍ على أن استراتيجيات العلاج الإشعاعي المختلفة (مثل العلاج الإشعاعي التقليدي، والعلاج الإشعاعي المعدل الشدة، والمعالجة الإشعاعية الموضعية) تقلل من هذا الخطر. [ 22 ]
  • يرتبط التدخين وتعاطي التبغ بزيادة كبيرة في خطر الإصابة بالتهاب النخر الإشعاعي. [ 2 ] [ 7 ] يُعزى هذا الخطر المتزايد إلى خصائص النيكوتين المُضيِّقة للأوعية الدموية ، والتي، بالإضافة إلى تلف بطانة الأوعية الدموية بفعل الإشعاع، تُفاقم انخفاض تروية الأنسجة المُصابة. [ 9 ]
  • داء السكري ؛ يُعد داء السكري سببًا معروفًا لأمراض الأوعية الدموية الدقيقة ، والتي يمكن أن تؤدي، على غرار التدخين، إلى تفاقم إمداد الدم وتدفقه إلى الأنسجة المتضررة من الإشعاع. [ 7 ]
  • أمراض الأسنان وخلعها؛ المرضى الذين يعانون من سوء نظافة الفم وأمراض الأسنان قبل العلاج الإشعاعي، بمن فيهم المرضى فاقدو الأسنان ومن يرتدون أطقم الأسنان، أكثر عرضة للإصابة بنخر العظم الإشعاعي. [ 3 ] [ 9 ] قد يلزم خلع الأسنان المصابة القريبة من مجال الإشعاع، [ 23 ] وينبغي تقييمها قبل العلاج الإشعاعي.

تجهيز المسرح

يمكن أن يكون نظام التصنيف مفيدًا كمرجع أساسي للإدارة بعد التشخيص النهائي لمرض التهاب العظم الإشعاعي. [ 24 ]

منصةعرض تقديميمدةصور الأشعة السينية العاديةالعلامات والأعراض
0عظم الفك السفلي المكشوفأقل من شهر واحدلم يطرأ أي تغيير ملحوظبدون ألم

لا يوجد التهاب في الجيوب الأنفية/ ناسور

IA

(بدون أعراض)

عظم الفك السفلي المكشوفشهر واحد أو أكثرلم يطرأ أي تغيير ملحوظبدون ألم

لا يوجد التهاب في الجيوب الأنفية/ ناسور

برنامج البكالوريا الدولية

(يظهر أعراضه)

عظم الفك السفلي المكشوفشهر واحد أو أكثرلم يطرأ أي تغيير ملحوظألم

الجيوب الأنفية/ النواسير

IIA

(بدون أعراض)

عظم الفك السفلي المكشوفشهر واحد أو أكثرتغيير كبير

لا يشمل ذلك الحافة السفلية للفك السفلي

بدون ألم

لا يوجد التهاب في الجيوب الأنفية/ ناسور

IIB

(يظهر أعراضه)

عظم الفك السفلي المكشوفشهر واحد أو أكثرتغيير كبير

لا يشمل ذلك الحافة السفلية للفك السفلي

ألم

الجيوب الأنفية/ النواسير

3عظم الفك السفلي المكشوفشهر واحد أو أكثرتغيير كبير

يشمل ذلك الحافة السفلية للفك السفلي

بغض النظر عن العلامات الأخرى للأعراض

الوقاية والإدارة

لا يوجد حاليًا بروتوكول مُتفق عليه عالميًا للوقاية من نخر العظم الإشعاعي وإدارته، وفي كثير من الحالات يعتمد الأمر على شدة الحالة. [ 25 ] توجد حاليًا العديد من الأساليب الوقائية المقترحة لنخر العظم الإشعاعي، ولكنها لم تُثبت فعاليتها بعد بأدلة قوية. [ 26 ] أُجريت دراسات لقياس فعالية التدخلات الحالية، إلا أنه لا يوجد دليل كافٍ يُثبت تفوق أحد الأساليب على غيره. [ 27 ] وهذا يُسبب حالة من عدم اليقين لدى الأطباء والمرضى عند اختيار العلاج الأمثل. [ 25 ] [ 26 ]

توجد عدة تصنيفات لمراحل النخر الإشعاعي، وتختلف هذه التصنيفات في أسس تحديد المراحل، وأحدثها تصنيف نوتاني. يعتمد تصنيف نوتاني على النتائج الشعاعية والسريرية، حيث تشير الدراسات إلى أن النخر الإشعاعي منخفض الدرجة يُعالج تحفظيًا، بينما يُعالج النخر الإشعاعي المتقدم، بما في ذلك الكسور المرضية والناسور الفموي الجلدي، جراحيًا. [ 25 ]

وقاية

قبل العلاج الإشعاعي

تقييم الأسنان

يُوصى باتباع نهج متعدد التخصصات في الرعاية والتقييم السني قبل خضوع المريض للعلاج الإشعاعي. [ 28 ] وقد أُفيد [ 29 ] أن تحليل المرضى الذين يتبعون نظامًا وقائيًا صارمًا بالتزامن مع العلاج الإشعاعي المعدل الشدة (IMRT) لم يُسفر عن أي حالات من نخر العظم الإشعاعي.

خلع الأسنان

نظرًا لأن خلع الأسنان يُعدّ عامل خطر رئيسي في الإصابة بنخر العظم الإشعاعي، فقد كان يُنصح بخلع جميع الأسنان قبل العلاج الإشعاعي. مع ذلك، يُنصح الآن بتجنب هذا الخيار العلاجي لما له من عيوب عديدة. [ 30 ] ووفقًا لإحدى الدراسات، فإن معدل حدوث نخر العظم الإشعاعي قبل وبعد العلاج الإشعاعي متقارب جدًا. [ 23 ] يُنصح بخلع الأسنان ذات التوقعات السيئة، والتي عادةً ما تكون أقل من خمس سنوات، ويجب أن يُراعي التخطيط المشاكل المحتملة المتعلقة بالعناية بالفم مستقبلًا، على سبيل المثال، في حال حدوث تشنج فكّي حاد، ووصف أطقم أسنان، إذ قد تُسبب صدمة طقم الأسنان نخر العظم الإشعاعي. [ 26 ] [ 30 ] كما يجب مراعاة رغبات المريض. [ 30 ]

إذا استدعت الحالة خلع الأسنان، يُفضّل إتمام ذلك في أسرع وقت ممكن لضمان التئام الجرح قبل العلاج الإشعاعي. وقد أوصت إحدى الدراسات بفترة لا تقل عن 14-21 يومًا قبل العلاج الإشعاعي. [ 28 ] مع ذلك، لا ينبغي تأخير بدء العلاج الإشعاعي نظرًا لقلة الفرق في معدل حدوث نخر العظم الإشعاعي بين حالات الخلع قبل العلاج الإشعاعي وبعده [ 23 ] ، كما يُنصح بتقليل الصدمات قدر الإمكان أثناء عملية الخلع. [ 28 ]

نظام وقائي

من المهم الحرص على اتباع أسلوب وعادات تنظيف الأسنان بدقة عالية. قد يعاني المرضى الخاضعون للعلاج الإشعاعي للرأس والرقبة من التهاب في الفم، لذا يُفضل استخدام فرشاة أسنان ذات شعيرات ناعمة. كما يمكن استخدام غسول الفم بالكلورهيكسيدين مع تنظيف الأسنان، وفي حال تسببه في التهاب شديد للغشاء المخاطي، يمكن تخفيفه بكمية مماثلة من الماء. [ 30 ]

يُنصح باتباع نظام الفلورايد باستخدام معجون أسنان عالي الفلورايد (مثل دورافات 5000)، أو ارتداء جبائر مع وضع جل الفلورايد لمدة 10 دقائق يوميًا، أو غسول فم خالٍ من الكحول يحتوي على الفلورايد. [ 28 ] يجب مراعاة حالة فم المريض وتكييف العلاج وفقًا لذلك، فقد يكون لديه تشنج في الفك يمنع الوصول إلى الجزء الخلفي من الفم باستخدام جبائر أو قوالب الفلورايد. قد يواجه البعض أيضًا صعوبة في تحمل معاجين الأسنان وغسولات الفم لفترة من الوقت بسبب تغير حاسة التذوق وتقرحات الغشاء المخاطي.

من المهم جدًا أيضًا أن يحافظ المريض على مستوى عالٍ من التحفيز في العناية بنظافة فمه، وأن يحرص على حضور مواعيد طبيب الأسنان حيث يمكن للطبيب متابعته أثناء العلاج الإشعاعي وبعده. يجب على المرضى فهم جميع المستحضرات الفموية الموصوفة لتخفيف التهاب الفم أو جفافه فهمًا تامًا لتجنب أي مستحضرات قد تُلحق الضرر بالأسنان. يجب أن تكون بدائل اللعاب المُعطاة متعادلة الحموضة. [ 30 ]

ما بعد العلاج الإشعاعي

سيظل المرضى عرضةً لتسوس الأسنان الناتج عن الإشعاع وأمراض اللثة ، لا سيما إذا كانوا يعانون من جفاف الفم أو صعوبة الوصول إلى الأسنان أثناء تنظيفها بالفرشاة. ينبغي البدء بأي إجراءات ترميمية أو علاجية للثة عند الحاجة، ويجب إعطاء الأولوية لعلاجات قناة الجذر على الخلع، مع العلم أنه في حال وجود صعوبة في فتح الفم، قد تصبح علاجات قناة الجذر صعبة أو مستحيلة. في حال اعتبار السن غير قابل للترميم، يمكن إجراء عملية إزالة التاج. على الرغم من أنه ينبغي تجنب أطقم الأسنان إذا كان قصر قوس الأسنان قابلاً للعلاج، إلا أنه في حال الحاجة إلى طقم أسنان أو استخدامه، يجب فحصه بشكل دوري وإجراء أي تعديلات على مناطق الضغط لتجنب نخر العظم الإشعاعي الناتج عن صدمة طقم الأسنان. [ 26 ] [ 30 ]

عمليات الاستخراج بعد العلاج الإشعاعي

تُقدَّم توصية عملية في بعض الحالات التي تستدعي خلع الأسنان من الفك بعد العلاج الإشعاعي. [ 31 ] ينبغي تقييم خطر الإصابة بنخر العظم الإشعاعي بناءً على جرعة الإشعاع وموقع الخلع وسهولة العملية. يجب تزويد المريض بأي معلومات حول خطر الإصابة بنخر العظم الإشعاعي وعلاماته المبكرة. ترد التوصيات أدناه، مع العلم أن هناك بعض الخلافات حول النظام الأمثل للمضادات الحيوية واستخدام العلاج بالأكسجين عالي الضغط. [ 30 ]

ملخص التوصيات: [ 31 ]

  • يُعطى غسول الفم بالكلورهيكسيدين بتركيز 0.2% قبل الخلع
  • يتم إعطاء المضادات الحيوية عن طريق الفم (3 غرام) قبل ساعة واحدة من الخلع (في حالة وجود حساسية، يتم إعطاء 600  ملغ من الكليندامايسين).
  • أموكسيسيلين 250  ملغ 3 مرات في اليوم أو ميترونيدازول 200  ملغ 3 مرات في اليوم لمدة 3-5 أيام بعد العملية.
  • ينبغي إتمام عمليات الخلع بأقل قدر ممكن من الصدمة، وفي عمليات الخلع البسيطة للأسنان المتحركة
  • الإغلاق الأولي للأسنان الصلبة، عن طريق سديلة سمحاقية صغيرة واستئصال جزء من العظم السنخي
  • مشغل ذو خبرة
  • ربما يُنصح باستخدام الأكسجين عالي الضغط قبل الجراحة للأضراس السفلية في المناطق ذات الإشعاع العالي
  • يُجرى فحص بعد 5 أيام من الخلع، ثم فحص أسبوعي بعد ذلك حتى يكتمل الشفاء.
المضادات الحيوية

أوصت غالبية الدراسات المتعلقة بنخر العظم الإشعاعي باستخدام المضادات الحيوية الوقائية عند الحاجة إلى خلع الأسنان بعد العلاج الإشعاعي، على الرغم من عدم وجود اتفاق عالمي بشأن اختيار وتوقيت ومدة نظام المضادات الحيوية. [ 32 ]

في إحدى الدراسات، تبين أن نسبة الإصابة بالتهاب العظم الإشعاعي بعد خلع الأسنان عقب العلاج الإشعاعي بلغت 3.6% في الحالات التي تم فيها وصف المضادات الحيوية، و2.6-3.4% في الحالات التي لم يُذكر فيها وصف المضادات الحيوية، مما يدل على عدم وجود فرق في تقليل خطر الإصابة بالتهاب العظم الإشعاعي، وربما يستدعي إعادة النظر في نظام المضادات الحيوية للوقاية منه. [ 33 ]

العلاج بالأكسجين عالي الضغط

أظهرت النتائج منذ عام 1986 انخفاضًا ملحوظًا في معدلات الإصابة بنخر العظم الإشعاعي، حتى بدون العلاج بالأكسجين عالي الضغط (3.1-3.5%)، بل وارتفاعًا طفيفًا لدى المرضى الذين خضعوا لهذا العلاج (4.0%). [ 33 ] وقد أوصت بعض الدراسات بالاستخدام الوقائي للعلاج بالأكسجين عالي الضغط [ 34 ] [ 31 ] ، مع وجود أدلة في مراجعة كوكرين تشير إلى انخفاض في معدل الإصابة بنخر العظم الإشعاعي. [ 35 ] ومع ذلك، لا يتفق آخرون على استخدام العلاج الوقائي بالأكسجين عالي الضغط نظرًا لعدم كفاية الأدلة. [ 36 ] وقد أوصت غالبية جراحي الوجه والفكين البريطانيين الذين شاركوا في استطلاع رأي بالعلاج الوقائي بالأكسجين عالي الضغط، إلا أن البروتوكولات المستخدمة تختلف. [ 37 ]

إدارة

محافظ

  • غسولات الفم المطهرة: يمكن استخدام غسولات الفم مثل محلول الكلورهيكسيدين المائي بنسبة 0.02% والمحلول الملحي في حالات التهاب العظم النخري الحاد مع المسكنات والأدوية المضادة للالتهابات. [ 25 ]
  • المضادات الحيوية: للقضاء على العدوى في المنطقة، يمكن وصف التتراسيكلينات نظرًا لامتصاصها الانتقائي من قبل العظام. [ 25 ] كما يمكن استخدام مضادات البنسلين نظرًا لتلوثها السطحي بالبكتيريا الفموية. [ 17 ]
  • العلاج بالموجات فوق الصوتية: طُرح لأول مرة كطريقة علاجية عام 1992، [ 10 ] وهو يتضمن تطبيق موجات صوتية عالية التردد لتحفيز تكوين الأوعية الدموية وتحسين الدورة الدموية في العضلات. [ 38 ] [ 39 ] وقد أثبت هاريس أن 48% من الحالات أظهرت شفاءً عند تطبيق 15 دقيقة من العلاج بالموجات فوق الصوتية يوميًا على الجلد المصاب بالتهاب العظم الإشعاعي، بالتزامن مع التنظيف الجراحي. [ 10 ]
  • العلاج بالأكسجين عالي الضغط (HBO): وُصف هذا العلاج لأول مرة عام 1973، وكان الهدف منه أن يكون علاجًا مساعدًا في حالات نخر العظم الإشعاعي (ORN). [ 40 ] ويستند الأساس النظري لهذا العلاج إلى أنه يزيد من ضغط الأكسجين في الأنسجة، ويُحسّن من تخليق الكولاجين، وتكوين الأوعية الدموية، وتكوين النسيج الطلائي. [ 41 ] ومع ذلك، فإن استخدامه كطريقة وحيدة في علاج نخر العظم الإشعاعي أمرٌ مثير للجدل. إذ لا توجد أدلة كافية تُثبت أي فائدة سريرية له، وقد لا يكون له تأثير علاجي يُذكر مقارنةً بالعلاج الوهمي. [ 25 ]

جراحي

  • النهج متعدد التخصصات (العلاج بالأكسجين عالي الضغط + الجراحة): أظهرت الدراسات دعمًا لدمج العلاج بالأكسجين عالي الضغط مع التدخل الجراحي لعلاج نخر العظم الإشعاعي. [ 42 ] يهدف هذا النهج إلى تحسين الدورة الدموية الموضعية، مع استئصال العظم النخري وإعادة بنائه باستخدام رقعة حرة. [ 25 ]  ومع ذلك، لا تزال بعض الدراسات تشير إلى عدم جدوى العلاج بالأكسجين عالي الضغط. [ 43 ] فهو لا يُعيد إحياء العظم الميت، ولذلك تظل إعادة البناء المجهرية للأوعية الدموية دون استخدام العلاج بالأكسجين عالي الضغط طريقة ناجحة لعلاج نخر العظم الإشعاعي. [ 44 ]
  • الجراحة: تشمل الإجراءات الجراحية المُستخدمة في علاج نخر العظم الإشعاعي ما يلي: إزالة الأجزاء الصغيرة من العظم الميت، واستئصال الجزء الميت، واستئصال الحويصلة السنخية مع الإغلاق الأولي، وإغلاق الناسور الفموي الجلدي، والاستئصالات الكبيرة. عادةً ما يكون التدخل الجراحي ضروريًا في حالات المرض المتقدمة، [ 11 ] أو في حال فشل التدابير التحفظية. [ 25 ] تشمل طرق إعادة بناء التراكيب التشريحية استخدام الصفائح، والطُعوم العظمية الذاتية، والسدائل الموضعية، ونقل الأنسجة الحرة. [ 11 ] ومن المعروف أن السدائل العظمية المُروّاة بالأوعية الدموية هي الطريقة الأكثر فعالية لإعادة البناء. [ 11 ]  

النهج العلاجي

ازدادت الأبحاث التي تُعنى بعلاج نخر العظم الإشعاعي على المستوى الجزيئي مع التقدم في مجال الطب. وقد طُوّرت الطرق الدوائية لعلاج نخر العظم الإشعاعي المذكورة أدناه لمعالجة العوامل المسببة له.

  • البنتوكسيفيلين مشتق من الميثيل زانثين، يعمل على توسيع الأوعية الدموية وزيادة مرونة كريات الدم الحمراء، مما يؤدي إلى تحسين تدفق الدم. [ 45 ] كما أنه يمتلك نشاطًا مضادًا لعامل نخر الورم ألفا، ويقلل من سلسلة السيتوكينات التي تسهل عملية نخر العظم الإشعاعي. [ 46 ] مع ذلك، لا يُستخدم البنتوكسيفيلين كعلاج طويل الأمد لنخر العظم الإشعاعي.
  • توجد التوكوفيرولات بأشكال مختلفة. يتميز شكلها ألفا، المعروف أيضًا بفيتامين هـ، بخصائص مضادة للأكسدة تُسهم في تثبيط تراكم الصفائح الدموية. [ 47 ] كما أن ألفا-توكوفيرول قادر على التخلص من أنواع الأكسجين التفاعلية المتورطة في عملية مرض التهاب المفاصل التنكسي، وذلك عن طريق تحفيز بيروكسدة غشاء الخلية. [ 3 ]
  • الكلودرونات هو بيسفوسفونات غير نيتروجيني يُستخدم في علاج العديد من الأمراض، مثل فرط نشاط جارات الدرقية، وهشاشة العظام، والورم النخاعي المتعدد. [ 25 ] يعمل الكلودرونات عن طريق تثبيط ارتشاف العظام، نتيجةً لانخفاض نشاط وعدد الخلايا الآكلة للعظام. [ 48 ] كما يؤثر الكلودرونات بشكل مباشر على الخلايا البانية للعظام، مما يزيد من تكوين العظام ويقلل من نمو الخلايا الليفية. [ 49 ]

مراجع

  1. ↑ بيشر، ن. ج.، وسويني ، م. ب. (نوفمبر 2018). "الإدارة السنية لمريض سرطان الفم". المجلة البريطانية لطب الأسنان . 225 (9): 855-864 . doi : 10.1038/sj.bdj.2018.932 . PMID 30412520. S2CID 53247776 .  
  2. ١ ٢ ٣ كاباروتي إف، هوانغ إس إتش، لو إل، براتمان إس في، رينغاش جيه، بايلي إيه، وآخرون . (أكتوبر ٢٠١٧). "نخر عظم الفك السفلي الإشعاعي لدى مرضى سرطان البلعوم الفموي المعالجين بالعلاج الإشعاعي المعدل الشدة" . مجلة السرطان . ١٢٣ (١٩): ٣٦٩١-٣٧٠٠ . doi : 10.1002/cncr.30803 . PMID 28608925 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ليونز أ، غزالي ن (ديسمبر 2008). "نخر عظم الفكين الإشعاعي: الفهم الحالي لآليته المرضية وعلاجه". المجلة البريطانية لجراحة الفم والوجه والفكين . 46 (8): 653-660 . doi : 10.1016/j.bjoms.2008.04.006 . PMID 18562055 . 
  4. 1 2 ريفيل إس إتش (1983). "العلاقات بين تلف الكروموسومات وموت الخلايا". في إيشيهارا تي، ساساكي إم إس (محرران). تلف الكروموسومات الناجم عن الإشعاع في الإنسان . مدينة نيويورك: ليس. ص 215-233 . 
  5. 1 2 هولكومب الثالث جي دبليو، مورفي جيه بي، سانت بيتر إس دي، غاتي جيه إم، آشكرافت كيه دبليو (14 أبريل 2019). جراحة الأطفال لهولكومب وآشكرافت (الطبعة السابعة ). إدنبرة: إلسيفير. الصفحات 968-985 . ISBN   978-0-323-54976-9. OCLC 1107667324 . 
  6. ١ ٢ ٣ نبيل س، سمان ن (مارس ٢٠١١). "معدل حدوث نخر العظم الإشعاعي والوقاية منه بعد خلع الأسنان لدى المرضى المعالجين بالإشعاع: مراجعة منهجية". المجلة الدولية لجراحة الفم والوجه والفكين . ٤٠ (٣): ٢٢٩-٢٤٣ . doi : 10.1016/j.ijom.2010.10.005 . PMID 21115324 . 
  7. 1 2 3 4 5 6 ساتاسيفام إتش بي، ديفيز جي آر، بويد إن إم (يناير 2018). "العوامل التنبؤية لنخر العظم الإشعاعي في الفكين: دراسة استرجاعية". الرأس والرقبة . 40 (1): 46-54 . doi : 10.1002/hed.24907 . PMID 29149496. S2CID 26965826 .  
  8. 1 2 ميندنهال، دبليو إم (ديسمبر 2004). "نخر عظم الفك السفلي الإشعاعي" . مجلة علم الأورام السريري . 22 (24): 4867-8 . doi : 10.1200/JCO.2004.09.959 . PMID 15520050 . 
  9. كاتسورا ك ، ساساي ك، ساتو ك، سايتو م، هوشينا ه، هاياشي ت (يونيو 2008). "العلاقة بين حالة صحة الفم وتطور نخر العظم الإشعاعي للفك السفلي: دراسة طولية استرجاعية". جراحة الفم ، طب الفم، علم أمراض الفم، أشعة الفم، وعلاج جذور الأسنان . 105 (6): 731-738 . doi : 10.1016/j.tripleo.2007.10.011 . PMID 18329913 . 
  10. 1 2 3 "كيف أتعامل مع مريض مصاب بنخر العظم الإشعاعي؟" . مجلة الجمعية الكندية لطب الأسنان (JCDA) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26-11-2018 .
  11. 1 2 3 4 "نخر العظم الإشعاعي" . الجمعية الكندية للسرطان . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26-11-2018 .
  12. ↑ فلوريس-أوباندو، ر. إي.، جولين، س. م.، راجين، س. س. (أغسطس 2010). " تعدد الأشكال في جينات الاستجابة لتلف الحمض النووي وخطر الإصابة بسرطان الرأس والرقبة" . المؤشرات الحيوية . 15 (5): 379-399 . doi : 10.3109/13547501003797664 . PMC 2907474. PMID 20429839 .  
  13. ^ ريجود سي (1922). "Sur la necrose des os attentē par un Processus cancereux et السمات par les radiions" [ عن نخر العظام المتأثرة بعملية سرطانية والتي يتم علاجها بالإشعاع ] . سي آر سوك بيول (باللغة الفرنسية). 87 : 629 – 632.
  14. 1 2 ماير الأول (يناير 1970). "الأمراض المعدية للفكين". مجلة جراحة الفم . 28 (1): 17-26 . PMID 5262227 . 
  15. 1 2 3 ماركس، ر. إي. (مايو 1983). "نخر العظم الإشعاعي: مفهوم جديد لفيزيولوجيته المرضية". مجلة جراحة الفم والوجه والفكين . 41 (5): 283-288 . doi : 10.1016/0278-2391(83)90294-x . PMID 6572704 . 
  16. ↑ براس ج، دي يونغ هـ ك، فان ميركيستاين ج ب (1990). "نخر عظم الفك السفلي الإشعاعي: التسبب في المرض". المجلة الأمريكية لطب الأنف والأذن والحنجرة . 11 (4): 244-250 . doi : 10.1016/0196-0709(90)90084-9 . PMID 2240412 . 
  17. 1 2 ماركس، ر. إي.، جونسون، ر. ب.، كلاين، س. ن. (يوليو 1985). "الوقاية من نخر العظم الإشعاعي: تجربة سريرية عشوائية مستقبلية للأكسجين عالي الضغط مقابل البنسلين". مجلة الجمعية الأمريكية لطب الأسنان . 111 (1): 49-54 . doi : 10.14219/jada.archive.1985.0074 . PMID 3897335 . 
  18. ↑ أنان د، ديبوند ج، أوبير ب، فيلار م، جيهانو ب، غايدوس ​​ب، شيفريه س (ديسمبر 2004). "العلاج بالأكسجين عالي الضغط لنخر الفك الإشعاعي: تجربة عشوائية، مضبوطة بالغفل، مزدوجة التعمية من مجموعة دراسة ORN96" . مجلة علم الأورام السريري . 22 (24): 4893-900 . doi : 10.1200/JCO.2004.09.006 . PMID 15520052 . 
  19. 1 2 3 4 5 6 7 8 ديلانيان إس، ليفاي جيه إل (نوفمبر 2004). "عملية التليف الضموري الناجمة عن الإشعاع: منظور علاجي عبر مسار مضادات الأكسدة". العلاج الإشعاعي والأورام . 73 (2): 119-131 . doi : 10.1016/j.radonc.2004.08.021 . PMID 15542158 . 
  20. ↑ بولسارا، في. إم.، بولسارا، إم. كيه.، لويس، إي. (مارس 2019). "بروتوكول لدراسة تجريبية مستقبلية عشوائية مع إخفاء هوية المُقيِّم، تُقارن بين العلاج بالأكسجين عالي الضغط مع البنتوكسيفيلين + توكوفيرول ± كلودرونات لعلاج النخر العظمي الإشعاعي المبكر للفك السفلي" . بي إم جيه أوبن . 9 (3) e026662. doi : 10.1136/bmjopen-2018-026662 . PMC 6429861. PMID 30837258 .  
  21. ↑ ميندنهال دبليو إم، سواريز سي، جيندين إي إم، دي بري آر، ستروجان بي، لانجيندايك جيه إيه، وآخرون . (ديسمبر 2018). "المعايير المرتبطة بنخر العظم الإشعاعي الفكي السفلي" (ملف PDF) . المجلة الأمريكية لعلم الأورام السريري . 41 (12): 1276-1280 . doi : 10.1097/COC.0000000000000424 . PMID 29360644. S2CID 2573757 .   
  22. ↑ بيترسون دي إي، دوير دبليو، هوفان إيه، بينتو إيه، سوندرز دي، إلتينغ إل إس، وآخرون . (أغسطس 2010). "نخر العظم الإشعاعي لدى مرضى السرطان: الأدلة الداعمة لتكرار حدوثه تبعًا للعلاج، واستراتيجيات إدارته الحالية، والدراسات المستقبلية". الرعاية الداعمة في علاج السرطان . 18 (8): 1089-1098 . doi : 10.1007/s00520-010-0898-6 . PMID 20526784. S2CID 12271180 .   
  23. 1 2 3 تشانغ دي تي، ساندو بي آر، موريس سي جي، هولاندر آر، سكاربورو إل، أمدور آر جيه، ميندنهال دبليو إم (يونيو 2007). "هل تقلل عمليات خلع الأسنان قبل العلاج الإشعاعي من خطر نخر العظم الإشعاعي في الفك السفلي؟". الرأس والرقبة . 29 (6): 528-36 . doi : 10.1002/hed.20538 . PMID 17230555. S2CID 30617473 .  
  24. ^ Karagozoglu KH، Dekker HA، Rietveld D، de Bree R، Schulten EA، Kantola S، وآخرون . (سبتمبر 2014). "اقتراح لنظام انطلاق جديد للنخر العظمي في الفك السفلي" . ميديسينا أورال، باتولوجيا أورال واي سيروجيا بوكال . 19 (5): هـ433-7. دوى : 10.4317/medoral.19623 . بمك 4192564 . بميد 24316713 .   
  25. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 رايس ن، بوليزويس إ، إيكاناياكي ك، عمر أ، ستاسن ل ف (أبريل 2015). "إدارة نخر العظم الإشعاعي للفكين - مراجعة". الجراح . 13 (2): 101-109 . doi : 10.1016/j.surge.2014.07.003 . PMID 25084627 . 
  26. سلطان أ ، حنا ج.ج، مارغاليت د.ن، تشاو ن، غوغين ل.أ، مارتي ف.م، وآخرون ( مارس 2017). "استخدام الأكسجين عالي الضغط للوقاية من نخر العظم الإشعاعي في الفك وعلاجه: دليل متعدد التخصصات من مركز دانا فاربر/بريغهام للنساء للسرطان" . مجلة أخصائي الأورام . 22 (3): 343-350 . doi : 10.1634/theoncologist.2016-0298 . PMC 5344641. PMID 28209748 .   
  27. ↑ الرباني م، دوشناي م، رازيي ح ر، زيك م، تيننباوم هـ، شاه ب س، أزاربازوه أ (نوفمبر 2019). " التدخلات الوقائية من نخر العظم الإشعاعي للفكين لدى البالغين الذين يتلقون العلاج الإشعاعي للرأس والرقبة" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2019 (11). doi : 10.1002/14651858.CD011559.pub2 . PMC 6953365. PMID 31745986 .  
  28. 1 2 3 4 سليمان ف، هورين ج م، زلوتولو إ م (أكتوبر 2003). "خلع الأسنان لدى مرضى الرأس والرقبة المُعالَجين بالإشعاع: تحليل استعادي لبروتوكولات ومعايير ونتائج مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان". مجلة جراحة الفم والوجه والفكين . 61 (10): 1123-1131 . doi : 10.1016/s0278-2391(03)00669-4 . PMID 14586845 . 
  29. ↑ بن ديفيد، إم. أ.، ديامانتي، إم.، راداوسكي، ج. د.، فاينبيرغ، ك. أ.، ستروب، س.، مردوخ-كينش، س. أ.، وآخرون . (يونيو 2007). "عدم حدوث نخر عظمي إشعاعي في الفك السفلي بعد العلاج الإشعاعي المعدل الشدة لسرطان الرأس والرقبة: المساهمات المحتملة لكل من العناية بالأسنان وتحسين توزيع الجرعات" . المجلة الدولية لعلم الأورام الإشعاعي، وعلم الأحياء، والفيزياء . 68 (2): 396-402 . doi : 10.1016/j.ijrobp.2006.11.059 . PMC 2702207. PMID 17321069 .   
  30. 1 2 3 4 5 6 7 بيرك إم، فينلون إم (مارس 2010). "نخر العظم الإشعاعي - مراجعة للوقاية والإدارة". مجلة الإعاقة وصحة الفم . 11 (1): 3-9 .
  31. 1 2 3 كاناتاس إيه إن، روجرز إس إن، مارتن إم في (ديسمبر 2002). "دليل عملي للمرضى الذين يخضعون لخلع الأسنان بعد العلاج الإشعاعي لتجويف الفم". تحديث طب الأسنان . 29 (10): 498-503 . doi : 10.12968/denu.2002.29.10.498 . PMID 12572196 . 
  32. ↑ كاناتاس، أ.ن.، روجرز، س.ن.، مارتن، م.ف. (فبراير 2002). "دراسة استقصائية حول وصف المضادات الحيوية من قبل استشاريي جراحة الوجه والفكين لخلع الأسنان بعد العلاج الإشعاعي لتجويف الفم" . المجلة البريطانية لطب الأسنان . 192 (3): 157-160 . doi : 10.1038/sj.bdj.4801322a . PMID 11863153 . 
  33. 1 2 وال إم جيه (مارس 2006). "خرافات الوقاية من نخر العظم الإشعاعي". المجلة الدولية لعلم الأورام الإشعاعي، وعلم الأحياء، والفيزياء . 64 (3): 661-9 . doi : 10.1016/j.ijrobp.2005.10.021 . PMID 16458773 . 
  34. ↑ ديفيد إل إيه، ساندور جي كي، إيفانز إيه دبليو، براون دي إتش (يوليو 2001). "العلاج بالأكسجين عالي الضغط ونخر العظم الإشعاعي للفك السفلي: دراسة استرجاعية وتحليل لنتائج العلاج". مجلة (الجمعية الكندية لطب الأسنان) . 67 (7): 384. PMID 11468095 . 
  35. ↑ لين زد سي، بينيت إم إتش، هوكينز جي سي، أزوباردي سي بي، فيلدميير جيه، سمي آر، ميلروس سي (أغسطس 2023). " العلاج بالأكسجين عالي الضغط لإصابات الأنسجة الإشعاعية المتأخرة" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2023 (8) CD005005. doi : 10.1002/14651858.CD005005.pub5 . PMC 10426260. PMID 37585677 .  
  36. ↑ كلايمان، ل. (مارس 1997). "الخلافات السريرية في جراحة الفم والوجه والفكين: الجزء الثاني. إدارة خلع الأسنان في الفكين المُشعَّعين: بروتوكول بدون علاج بالأكسجين عالي الضغط". مجلة جراحة الفم والوجه والفكين . 55 (3): 275-281 . doi : 10.1016/s0278-2391(97)90542-5 . PMID 9054917 . 
  37. ↑ كاناتاس إيه إن، لوي دي، هاريسون جيه، روجرز إس إن (يونيو 2005). "دراسة استقصائية حول استخدام الأكسجين عالي الضغط من قبل أطباء أورام الوجه والفكين في المملكة المتحدة". المجلة البريطانية لجراحة الفم والوجه والفكين . 43 (3): 219-225 . doi : 10.1016/j.bjoms.2004.11.004 . PMID 15888357 . 
  38. ↑ يونغ إس آر، دايسون إم (1990). "تأثير الموجات فوق الصوتية العلاجية على تكوين الأوعية الدموية". الموجات فوق الصوتية في الطب وعلم الأحياء . 16 (3): 261-269 . doi : 10.1016/0301-5629(90)90005-W . PMID 1694604 . 
  39. ↑ هوجان، آر. دي.، بيرك، ك. إم.، فرانكلين، تي. دي. (مايو 1982). "تأثير الموجات فوق الصوتية على ديناميكا الدم في الأوعية الدموية الدقيقة في العضلات الهيكلية: التأثيرات أثناء نقص التروية". أبحاث الأوعية الدموية الدقيقة . 23 (3): 370-379 . doi : 10.1016/s0026-2862(82)80009-5 . PMID 7099026 . 
  40. ↑ مينوس إي جي، بوين بي جيه، هارت جي بي (مايو 1973). "إزالة العظم الميت والتئام نخر العظم الإشعاعي في الفك السفلي بعد العلاج بالأكسجين عالي الضغط: تقرير حالة". مجلة جراحة الفم . 31 (5): 336-339 . PMID 4512192 . 
  41. ↑ تومباخ، بي سي، ليو، دي، ستول، جيه إل (أبريل 1997). "استجابة الخلايا للعلاج بالأكسجين عالي الضغط". المجلة الدولية لجراحة الفم والوجه والفكين . 26 (2): 82-86 . doi : 10.1016/s0901-5027(05)80632-0 . PMID 9151158 . 
  42. ↑ ماركس، ر. إي.، وأميس، ج. ر. (يوليو 1982). "استخدام العلاج بالأكسجين عالي الضغط في إعادة بناء العظام لدى المرضى الذين خضعوا للعلاج الإشعاعي ويعانون من نقص في الأنسجة". مجلة جراحة الفم والوجه والفكين . 40 (7): 412-420 . doi : 10.1016/0278-2391(82)90076-3 . PMID 7045303 . 
  43. ↑ تشانغ دي دبليو، أوه إتش كيه، روب جي إل، ميلر إم جيه (أكتوبر 2001). "إدارة نخر العظم الإشعاعي المتقدم للفك السفلي باستخدام إعادة بناء السديلة الحرة". الرأس والرقبة . 23 (10): 830-835 . doi : 10.1002/hed.1121 . PMID 11592229. S2CID 8111864 .  
  44. ↑ غال تي جيه، يوه بي، فوتران إن دي (يناير 2003). "تأثير العلاج بالأكسجين عالي الضغط المسبق على المضاعفات التي تلي إعادة بناء الأوعية الدموية الدقيقة في حالات نخر العظم الإشعاعي المتقدم" . مجلة أرشيف طب الأنف والأذن والحنجرة - جراحة الرأس والرقبة . 129 (1): 72-76 . doi : 10.1001/archotol.129.1.72 . PMID 12525198 . 
  45. ↑ ريفيرو، جيه إيه، وشامجي، أو، وكولوكيثاس، إيه (نوفمبر 2017). "نخر العظم الإشعاعي: مراجعة للفيزيولوجيا المرضية والوقاية والإدارة الدوائية باستخدام البنتوكسيفيلين، وألفا توكوفيرول، والكلودرونات". جراحة الفم، طب الفم، علم أمراض الفم، وأشعة الفم . 124 (5): 464-471 . doi : 10.1016/j.oooo.2017.08.004 . PMID 29103566 . 
  46. ↑ ديلانيان إس، ديبوندت جيه، ليفاكس جيه إل (فبراير 2005). "شفاء كبير من نخر عظم الفك السفلي المقاوم للعلاج بعد العلاج بمزيج من البنتوكسيفيلين والتوكوفيرول: تجربة سريرية من المرحلة الثانية". الرأس والرقبة . 27 (2): 114-123 . doi : 10.1002/hed.20121 . PMID 15641107. S2CID 5606089 .  
  47. ↑ أزي أ، ريتشاريلي ر، زينغ ج م (مايو 2002). "الوظائف الجزيئية غير المضادة للأكسدة لألفا توكوفيرول (فيتامين هـ)" . رسائل FEBS . 519 ( 1-3 ): 8-10 . doi : 10.1016/s0014-5793(02)02706-0 . PMID 12023009 . 
  48. ↑ بلوسكر جي إل، غوا كي إل (يونيو 1994). " كلودرونات: مراجعة لخصائصه الدوائية وفعاليته العلاجية في أمراض ارتشاف العظام". مجلة الأدوية . 47 (6): 945-982 . doi : 10.2165/00003495-199447060-00007 . PMID 7521833. S2CID 195691824 .  
  49. ↑ فروميغ أو، بودي جيه جيه (يونيو 2002). " تؤثر البيسفوسفونات على تكاثر ونضج الخلايا العظمية البشرية الطبيعية". مجلة التحقيقات الغدية . 25 (6): 539-46 . doi : 10.1007/BF03345497 . PMID 12109626. S2CID 33137173 .