فينيل إيثانولامين N- ميثيل ترانسفيراز

إنزيم فينيل إيثانولامين N- ميثيل ترانسفيراز ( PNMT ) هو إنزيم يوجد بشكل أساسي في لب الكظر، ويحول النورإبينفرين (النورأدرينالين) إلى إبينفرين (الأدرينالين). ^{[ 1 ]} كما يُعبر عنه في مجموعات صغيرة من الخلايا العصبية في الدماغ البشري ^{[ 2 ]} وفي مجموعات مختارة من خلايا عضلة القلب . ^{[ 3 ]}

هذا تمثيل للرابطة ثنائية الكبريتيد المتكونة بين مونومرات PNMT. تم إنشاؤه باستخدام Chimera و 4MQ4. ^{[ 4 ]}

هذا نموذج للموقع النشط لإنزيم PNMT، يوضح المسافة بين مجموعتي الأمين والكبريت، والمنطقة المقترحة لنقل مجموعة الميثيل. وقد تم إنشاؤه باستخدام برنامجي Chimera و4MQ4. ^{[ 4 ]}

إنزيم PNMT هو بروتين يقع جينه المشفر على الكروموسوم 17 لدى الإنسان. يتكون من 4 إكسونات ويبلغ وزنه  الجزيئي 30 كيلو دالتون. يشترك في العديد من الخصائص مع إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الأخرى . وهو الأقرب في تسلسله إلى إنزيم جليسين- N- ميثيل ترانسفيراز ( GNMT ). كما يشترك في العديد من الخصائص البنيوية، مثل شكل حافة الطي، مع إنزيم كاتيكول- O- ميثيل ترانسفيراز (COMT)، على الرغم من أن تطابق تسلسله أقل. تشير العديد من سمات البنية، مثل حافة الطي هذه، إلى أن PNMT هو تكيف حديث لعائلة إنزيمات تخليق الكاتيكولامين، حيث تطور لاحقًا من COMT، ولكن قبل إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الأخرى مثل GNMT. ^{[ 5 ]}

يُعدّ S- أدينوزيل- L- ميثيونين (SAM) عاملًا مساعدًا ضروريًا. ^{[ 6 ]} تحتوي منطقة ارتباط الموقع النشط للعامل المساعد SAM على عدد كبير من روابط باي من بقايا الفينيل ألانين والتيروسين في الموقع النشط، مما يُساعد على تثبيته في جيب الارتباط الخاص به من خلال تكديس روابط باي . من بين جميع متغيرات PNMT المعروفة في الطبيعة، توجد 7 بقايا عطرية أساسية محفوظة في الموقع النشط. ^{[ 5 ]}

يُعد الحمض الأميني Glu185 ضروريًا لربط ركيزة الكاتيكولامين. ويؤدي استبدال هذا الحمض الأميني بآخر إلى تقليل الكفاءة التحفيزية لإنزيم PNMT بمقدار يتراوح بين عشرة أضعاف وثلاثمائة ضعف. ^{[ 7 ]}

في غياب المثبط أو الرابط، ترتبط مجموعة الفوسفات بالموقع النشط لتثبيت هذه المنطقة. ^{[ 8 ]}

يشكل إنزيم PNMT البشري ثنائيات في المحلول. عند تنمية بلورات PNMT في محاليل غير مختزلة، تتشكل رابطتان ثنائيتان الكبريت بين السيستين 48 و139 على سلسلتين متقابلتين. لا يؤثر هذا التثني على النشاط التحفيزي للإنزيم. ^{[ 9 ]}

يحفز إنزيم PNMT نقل مجموعة ميثيل من SAM إلى النورإبينفرين، محولًا إياه إلى إبينفرين. ويعمل هذا الإنزيم عن طريق تقريب العامل المساعد SAM والركيزة من بعضهما، مما يسمح لمجموعة الأمين الأولية في جزيء النورإبينفرين أو ركيزة أخرى من الكاتيكولامينات بمهاجمة مجموعة الميثيل النشطة . ونظرًا لأن مجموعة الميثيل في SAM شديدة التفاعل، فإن بنية وموقع كل من النورإبينفرين وSAM أمران بالغا الأهمية لضمان نمط المَثْيَلَة الصحيح على الناتج.

بينما يقوم إنزيم PNMT بمثيلة النورإبينفرين إلى المركب النشط إبينفرين ، يمكن أيضًا مثيلة النورإبينفرين بواسطة إنزيم ناقل ميثيل الكاتيكول- O (COMT)، وهو ناقل ميثيل آخر يضيف مجموعة ميثيل في موقع مختلف، مما ينتج عنه المركب غير النشط ميتانفرين . وتُعد ناقلات الميثيل شائعة جدًا في مسارات تخليق الكاتيكولامينات وتعطيلها. ^{[ 10 ]}

يشارك إنزيم PNMT أيضًا في التخليق الحيوي للأمينات النزرة N- الميثيلية : فهو يستقلب الفينيثيلامين إلى N- ميثيل فينيل إيثيل أمين ( متصاوغ موضعي للأمفيتامين )، و p- أوكتوبامين إلى سينفرين ، و p- تيرامين إلى N- ميثيل تيرامين . ^{[ 11 ] [ 12 ]}

المسارات الحيوية لتخليق الكاتيكولامينات والأمينات النزرة في دماغ الإنسان [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] ل -فينيل ألانين إل -تيروسين ليفودوبا​ الأدرينالين فينيل إيثيل أمين بارا -تيرامين الدوبامين نورإبينفرين إن -ميثيل فينيل إيثيل أمين إن -ميثيل تيرامين بارا -أوكتوبامين سينفرين 3-ميثوكسي تيرامين AADC AADC AADC المسار الرئيسي PNMT PNMT PNMT PNMT آه آه إنزيم CYP2D6 في الدماغ مسار فرعي COMT DBH DBH يلعب إنزيم PNMT دورًا مهمًا في التخليق الحيوي للأمينات النزرة والكاتيكولامينات.

يُعد ارتفاع مستوى التعبير عن إنزيم PNMT أحد الطرق التي تُعزز بها استجابة الجسم للضغط النفسي نفسها. إذ يُمكن أن يؤدي ارتفاع هرمونات التوتر أو النبضات العصبية الناتجة عن التوتر إلى قيام إنزيم PNMT بتحويل المزيد من النورأدرينالين إلى أدرينالين. وهذا بدوره يزيد من فعالية نظام استجابة الكاتيكولامينات، مما يزيد من نشاط الجهاز العصبي الودي ويجعل استجابة الجسم للضغط النفسي أكثر حدة. ^{[ 14 ]}

من المعروف أن إنزيم PNMT يُنظَّم بواسطة الجلوكوكورتيكويدات التي تُفرزها الغدة الكظرية . إحدى طرق تنظيم التعبير عن PNMT هي التأثير الإيجابي للكورتيكوستيرون على الحفاظ على mRNA الخاص بـ PNMT. ^{[ 15 ]} كما ثبت أن الجلوكوكورتيكويدات تزيد من العمر النصفي البيولوجي للإنزيم في المختبر. ^{[ 16 ]} في الحيوانات التي أُزيلت غدتها النخامية، أدى إضافة الجلوكوكورتيكويدات إلى إطالة العمر النصفي لإنزيمات PNMT بشكل ملحوظ. ^{[ 16 ]}

يمكن أن تؤدي النبضات العصبية الحشوية أيضًا إلى ارتفاع مستويات PNMT . تزيد النبضات العصبية من تخليق mRNA الخاص بـ PNMT عن طريق التأثير على تسلسلات محفزة معينة. ^{[ 16 ]}

كما ثبت أن تثبيت الجسم تحت الضغط لبضع ساعات يزيد من نشاط إنزيم PNMT في الفئران. ويستغرق هذا العلاج حوالي أسبوع واحد ليظهر فرق في مستويات إنزيم PNMT. ^{[ 17 ]}

لا يقتصر دور SAM على كونه عاملاً مساعداً لإنزيم PNMT، بل يساعد أيضاً على استقرار الإنزيم وزيادة عمر النصف من خلال جعله أكثر مقاومة للقطع بواسطة إنزيم التربسين . ^{[ 16 ]}

تبين أن تخليق الإبينفرين، وبالتالي موقع إنزيم PNMT، يتركز في لب الغدة الكظرية أو الغدة الكظرية لدى معظم الأنواع. وقد تم تحديد موقع إنزيم PNMT في سيتوبلازم خلايا لب الغدة الكظرية لدى معظم الثدييات البالغة. ^{[ 1 ]}

تُظهر دراسات حديثة أيضًا أن الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) والبروتين الخاصين بإنزيم PNMT يُعبَّر عنهما في مناطق أخرى من الجسم. ويجري حاليًا تحديد بعض المسارات العصبية، والشبكية ، ^{[ 18 ]} وفي كل من الأذينين والبطينين في القلب كمواقع للتعبير عن إنزيم PNMT. ^{[ 19 ]} يُنتَج الإبينفرين في مجموعات صغيرة من الخلايا العصبية في الدماغ البشري التي تُعبِّر عن إنزيم PNMT؛ ^{[ 2 ]} وتُسقط هذه الخلايا العصبية من نواة مجاورة (بطنية جانبية) للمنطقة الخلفية، ومن نواة في المنطقة الظهرية للمسار الانفرادي . ^{[ 2 ]}

ترتبط الوظيفة الطبيعية لـ PNMT وعيوبها بالعديد من الأمراض والاضطرابات.

تشمل مثبطات PNMT الكلاسيكية البنزيميدازولات والكينولونات والبيورينات . ^{[ 8 ]} يمكن أيضًا إحداث التثبيط بإضافة S- ديوكسي أدينوزيل- L- هوموسيستين ، وهو بديل للعامل المساعد SAM، الذي يشبهه ولكنه يفتقر إلى مجموعة الميثيل، لذا لا يمكن نقل مجموعة الميثيل. ^{[ 23 ]} مثال آخر هو CGS19281A. ^{[ 24 ]}

• فينيل إيثانولامين + إن-ميثيل ترانسفيراز في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب