مُعدِّل انتقائي لمستقبلات البروجسترون

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 17 صور
الموسوعة الحرة

مُعدِّل مستقبلات البروجسترون الانتقائي ( SPRM ) هو عامل يؤثر على مستقبلات البروجسترون (PR)، وهو الهدف البيولوجي للبروجستينات مثل البروجسترون . ومن الخصائص التي تميز هذه المواد عن ناهضات المستقبلات الكاملة (مثل البروجسترون والبروجستينات ) ومضاداتها الكاملة (مثل أغليبريستون ) أن تأثيرها يختلف باختلاف الأنسجة ، أي أنها تعمل كناهضة في بعض الأنسجة ومضادة في أنسجة أخرى. يؤدي هذا التأثير المختلط إلى تحفيز أو تثبيط المستقبلات بطريقة خاصة بكل نسيج، مما يزيد من إمكانية تجنب الآثار الجانبية غير المرغوب فيها عند تطوير أدوية مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون الاصطناعية . [ 1 ]

تاريخ

منذ اكتشاف هرمون البروجسترون في منتصف ثلاثينيات القرن العشرين، [ 2 ] [ 3 ] ولا سيما بعد اكتشاف مستقبلاته في عام 1970 ، [ 4 ] [ 5 ] ازداد الاهتمام بتطوير عامل مضاد له للاستخدام العلاجي. تم تصنيع العديد من نظائر البروجسترون ، المعروفة باسم البروجستينات ، وفي عام 1981 تم طرح أول مضاد لمستقبلات البروجسترون تحت اسم RU 38486 (RU 486، ميفيبريستون ). [ 6 ] [ 7 ] ومع ذلك، فإن محدودية استخدام الميفيبريستون سريريًا، نظرًا لارتفاع ألفته النسبية لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد مقارنةً بمستقبلات البروجسترون، قد حفزت الحاجة إلى مضادات بروجسترون أكثر انتقائية لتقليل مخاطر الآثار الجانبية. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] كمساهمة في هذا المجال، تم تطوير ما يُسمى بمعدلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية (SPRMs). وقد وُصفت هذه المعدلات بأنها عوامل ذات تأثيرات مُضادة ومُحفزة مُختلطة على مستقبلات البروجسترون بطريقة خاصة بالأنسجة، مع تقليل التفاعلات مع مستقبلات الستيرويد الأخرى . [ 10 ] [ 11 ] على عكس مُضادات البروجسترون، فإن معدلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية ذات التأثير المُختلط (المُحفز والمُضاد)، نظرًا لنشاطها المُحفز للبروجسترون، ليس لها تأثير يُذكر على إنهاء الحمل، وبالتالي فهي مثالية لعلاج الحالات النسائية دون القضاء على إمكانية الحمل. [ 12 ] تم وصف كل من الستيرويدية [ 13 ] وغير الستيرويدية SPRMs [ 14 ] وأبرز الأمثلة هي أسوبريسنيل ، [ 15 ] الذي فشل في المرحلة 3 من التجارب السريرية في عام 2008، [ 16 ] وأسيتات أوليبريستال ، [ 17 ] أول SPRM في السوق (2009 في أوروبا [ 18 ] ).

مستقبلات البروجسترون

مستقبل

الشكل 1: مستقبلات البروجسترون

يُعد مستقبل البروجسترون ( الشكل 1) بروتينًا ينتمي إلى عائلة مستقبلات الهرمونات النووية المعتمدة على الربيطة . [ 19 ] تم تحديد شكلين رئيسيين من مستقبل البروجسترون ، A وB، بالإضافة إلى بعض المتغيرات الناتجة عن التضفير الأقل شيوعًا ، وجميعها مشفرة بواسطة نفس الجين المكون من 8 إكسونات . [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] ومثل مستقبلات الستيرويد النووية الأخرى ، يمكن تقسيم البروتين كامل الطول، الشكل B، إلى 4 مناطق وظيفية، وهي منطقة طرفية N متغيرة تليها منطقة ارتباط بالحمض النووي محفوظة للغاية ، ومنطقة مفصلية متغيرة، ومنطقة ارتباط بالربيطة محفوظة بشكل معتدل. [ 20 ] [ 21 ] يتم التعبير عن موقع ارتباط الربيطة، المعروف باسم منطقة AF2، بواسطة الإكسونات من 4 إلى 8، والتي تتكون من 253 حمضًا أمينيًا ، ويُعد تركيبه ذا أهمية كبيرة لتطوير مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية (SPRM). [ 24 ] يتكون من 10 حلزونات ألفا (H1، H3-H12) تشكل حزمة ثلاثية الطبقات متشابكة مع 4 صفائح بيتا . H12 وحدة متصلة مكثفة تتكون من الحلزونين 10 و11، وقد اقتُرح أنها تشارك في عملية ارتباط المنشطات المساعدة . [ 25 ] يكون نطاق ارتباط الليجاند في المستقبل في حالة توازن بين شكلين مختلفين. الأول هو شكل مُنشِّط يُفضِّل ارتباط البروتينات المُنشِّطة المساعدة ، مما يُفضِّل بدوره زيادة التعبير الجيني. [ 25 ] أما الثاني فهو شكل مُثبِّط يُفضِّل، على النقيض، ارتباط الكابتات المساعدة ، وبالتالي خفض التعبير الجيني. تعمل المُنشِّطات الكاملة، مثل البروجسترون، التي تُظهر خصائص مُنشِّطة في جميع الأنسجة، على تحويل التوازن الشكلي بقوة في اتجاه المُنشِّط. [ 25 ] في المقابل، تعمل مضادات المستقبلات الكاملة، مثل أغليبريستون، على تغيير التوازن بشكل كبير في اتجاه المضاد. وأخيرًا، قد تختلف النسبة الإجمالية لتركيزات المنشط المساعد إلى تركيزات الكابت المساعد في أنواع الخلايا المختلفة. [ 25 ]

مستقبل مقترن بالبروتين G

مع مطلع الألفية الجديدة، اتضح أن نشاط البروجسترون لا يتم بوساطة عامل النسخ فقط، بل أيضاً بواسطة مستقبل مقترن بالبروتين G مرتبط بالغشاء يُسمى 7TMPR . عند تنشيط هذا المستقبل، فإنه يثبط إنزيم أدينيل سيكلاز ، مما يؤدي إلى انخفاض التخليق الحيوي للرسول الثاني داخل الخلايا cAMP . [ 24 ]

الآليات اللاحقة

منذ تسعينيات القرن الماضي، بات من الواضح أن نظيري مستقبلات البروجسترون الرئيسيين، A وB، يختلفان وظيفيًا في الجهاز التناسلي الأنثوي . تشير الأبحاث التي تناولت أنماط التعبير الجيني لهذين النظيرين إلى أنهما يُعبَّر عنهما في أنسجة مختلفة وفي أوقات مختلفة خلال الدورة الشهرية . [ 12 ] وُجد أن مستقبل البروجسترون B (PR-B) يزداد تعبيره في النسيج الضام والظهارة الغدية خلال المرحلة الجريبية ، ولكنه ينخفض ​​في كلا النسيجين خلال المرحلة الأصفرية . على النقيض من ذلك، يزداد تعبير مستقبل البروجسترون A (PR-A) في كلا نوعي الأنسجة خلال المرحلة الجريبية، ويستمر في النسيج الضام خلال المرحلة الأصفرية المتأخرة. [ 12 ] أظهرت الدراسات أن تنشيط مستقبل البروجسترون B مهم لنمو وتطور الغدة الثديية ، بينما يلعب مستقبل البروجسترون A دورًا هامًا في الوظيفة التناسلية الطبيعية والإباضة . كذلك، أظهرت الأبحاث المخبرية أنه في ظل ظروف متطابقة، يعمل مستقبل البروجسترون B (PR-B) كمنشط أقوى للجينات المُبلِّغة ، بينما يستطيع مستقبل البروجسترون A (PR-A) تثبيط مستقبل البروجسترون B ومستقبلات الستيرويد الأخرى. [ 24 ] وقد وُجدت أسباب عديدة لهذا التباين الوظيفي بين النظائر. [ 26 ] أولها أن نظير مستقبل البروجسترون A يفتقر إلى 164 حمضًا أمينيًا في الطرف الأميني مقارنةً بالنظير B، مما يحرمه من وظيفة التنشيط AF-3 نتيجة فقدان الجزء العلوي B، وبالتالي يقتصر على وظيفتي تنشيط فقط. [ 27 ] كما أظهرت دراسات الآلية اختلافًا في استقطاب العوامل المساعدة بين النظائر. ونظرًا لهذه الاختلافات الوظيفية، يتضح سبب الاهتمام بتطوير دواء يستهدف نظائر المستقبل بشكل انتقائي. وقد ركز تطوير مُعدِّلات مستقبلات الستيرويد الانتقائية (SPRMs) في بعض الحالات على استهداف هذين النظيرين المختلفين. [ 24 ] [ 26 ] [ 27 ]

تفاعل SPRM مع جيوب ارتباط المستقبلات

الحلزونات
يعمل الحلزون 3 على تثبيت الحلزون 12 في مستقبل البروجسترون
تثبيت أسوبريسنيل
زيادة استقرار اللولب رقم 12 نتيجة للتفاعل المحفز للأسوبريسنيل
عدم استقرار ميفيبريستون
عدم استقرار التفاعل بين الحلزون 12 والحلزون 3 الناتج عن ارتباط ميفيبريستون المضاد بمستقبل البروجسترون
الشكل 2: تفاعل ارتباط الليجاند بمستقبل البروجسترون

وُصفت بعض التفاعلات بين الليجاند ومستقبل البروجسترون بأنها مهمة لارتباط الليجاند (الشكل 2). كشفت دراسات البلورات للبروجسترون المرتبط بمستقبله عن تفاعل رابطة هيدروجينية مهم بين مجموعة 3- كيتو الساحبة للإلكترونات في البروجسترون وبقايا الجلوتامين 725 من اللولب 3 والأرجينين 766 من اللولب 5، والتي تُثبّت في مكانها بواسطة جزيء ماء بنيوي. [ 26 ] وقد ثبت وجود هذا التفاعل في تفاعلات مع العديد من الليجاندات الأخرى، مثل ميفيبريستون وتانابروجيت وأسوبريسنيل، وبالتالي يمكن اعتباره تفاعلًا حيويًا لوظيفة كل من المُحفزات والمُثبطات. [ 28 ] علاوة على ذلك، وُجد أن البروجسترون والتانابروجيت يُكوّنان رابطة هيدروجينية مع الأسباراجين 719 في اللولب 3، مما يُتيح فرصةً لانتقائية وألفة أعلى، ومع ذلك، وُجد أن مُعدِّل مستقبلات الانتقائية الانتقائية (SPRM) أسوبريسنيل لا يتفاعل مع هذا الحمض الأميني. [ 26 ] على الرغم من أن الحمض الأميني القطبي ثريونين 894 يقع على مقربة من مجموعة الكربونيل C20 للبروجسترون ، إلا أنه لا تتشكل أي رابطة هيدروجينية بين هاتين المجموعتين الكيميائيتين. من المهم ملاحظة أن ثريونين 894 يتفاعل مع روابط أخرى. [ 26 ] [ 28 ]

الشكل 3: آلية عمل مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية (SPRMs). في هذا الشكل، يُشار إلى مُعدِّل مستقبلات البروجسترون الانتقائية (SPRM) على أنه هرمون، ويُشار إلى مستقبل البروجسترون على أنه مستقبل نووي (NR).

وصفت دراسات عديدة وجود جيب كاره للماء ، يُشار إليه بجيب 17α، ويتكون من الأحماض الأمينية Leu 715 وLeu 718 و Phe 794 وLeu 797 و Met 801 و Tyr 890 ، ويبدو أنه يوفر مساحة إضافية لتوسع الرابطة بغض النظر عن التأثير المحفز أو المثبط. يُظهر جيب 17α، إلى جانب Met 756 وMet 759 ضمن اللولب 5، بالإضافة إلى Met 909 ، مرونةً ملحوظة في استيعاب روابط متنوعة، مما يجعل مستقبل البروجسترون شديد التكيف فيما يتعلق بالارتباط. [ 26 ] وقد أظهرت دراسات مقارنة التغيرات التركيبية في اللولب 12 التي تُسهم في التأثيرات المحفزة والمثبطة تفاعلًا هيدروجينيًا هامًا مع بقايا Glu 723 في اللولب 3. في الحالة غير النشطة، يُثبّت الحمض الأميني غلوتامات 723 بنية اللولب 12 عن طريق تكوين رابطة هيدروجينية مع مجموعات الأمين في السلسلة الرئيسية للحمضين الأمينيين ميثيونين 908 وميثيونين 909. [ 26 ] [ 28 ] عندما يُحدث الليغاند تأثيرًا مُنشطًا، مثل مجموعة الأوكسيم في أسوبريسنيل التي تتفاعل مع جيب ارتباط المُنشط، فإن تفاعل الرابطة الهيدروجينية بين البقايا المذكورة سابقًا في اللولب 12 واللولب 3 يتقوى، مما يؤدي إلى ارتباط واستقطاب المُنشطات المُساعدة. مع ذلك، عندما يتفاعل مُضاد، مثل ميفيبريستون، مع نظام الرابطة الهيدروجينية هذا، فإن مجموعة ثنائي ميثيل أمين فيه تصطدم بميثيونين 909 وتُزعزع استقرار اللولب 12، مُسببةً تغييرًا في بنيته، مما يُعزز استقطاب الكابتات المُساعدة. [ 26 ] [ 28 ]

آلية العمل

عندما ترتبط مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية (SPRMs) بمستقبل البروجسترون، يكون التوازن بين حالتي التكوين أكثر دقة، وبالتالي أكثر عرضة للتأثر بالاختلافات في البيئة الخلوية. في الأنسجة التي يكون فيها تركيز المُنشِّطات المُساعدة أعلى من تركيز المُثبِّطات المُساعدة، يدفع فائض المُنشِّطات المُساعدة التوازن نحو التأثير المُنشِّط. وعلى العكس، في الأنسجة التي يكون فيها تركيز المُثبِّطات المُساعدة أعلى، يدفع التوازن نحو التأثير المُضاد. [ 29 ] [ 30 ] لذا، تُظهر مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية (SPRMs) نشاطًا مُنشِّطًا في الأنسجة التي تسود فيها المُنشِّطات المُساعدة، ونشاطًا مُضادًا عندما يكون تركيز المُثبِّطات المُساعدة أعلى.

عندما يكون مستقبل البروجسترون غير نشط، فإنه، كما هو الحال مع مستقبلات الستيرويد الأخرى، يُشكّل مُركّباً يتألف منه، وبروتينات الصدمة الحرارية (hsp70، hsp90)، والبروتينات المناعية . [ 31 ] [ 32 ] عند التنشيط، وبسبب ارتباط الهرمون بجيب ارتباط الليجاند، ثبت أن مُركّب المستقبل يتفكك، مما يُحفّز دخوله إلى النواة ويُكسبه خاصية التضاعف (الشكل 3). في النواة، يتفاعل المُضاعف مع عنصر استجابة هرمون البروجسترون في الحمض النووي، مما يُؤدي إلى زيادة أو نقصان التعبير الجيني. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] وقد أظهرت دراسات مُتعددة أنه يُؤثر على التعبير عن ما يصل إلى 100 جين مُختلف، وذلك اعتمادًا على مُتَماثِل المستقبل. [ 26 ] أثناء عملية التنشيط، تحدث تغيرات بنيوية، حيث تُشكل اللوالب ألفا 3 و4 و12 سطحًا لربط البروتينات المساعدة، التي تعمل كعوامل ربط بين المستقبل وآلية النسخ العامة. [ 37 ] [ 38 ] مع ذلك، يمنع المُضاد التراص الصحيح للولب ألفا 12 مقابل اللوالب 3 و4، مما يُضعف قدرة المستقبل على التفاعل مع البروتينات المساعدة، ويسمح بتجنيد البروتينات الكابتة ، مثل SMRT و NCoR . [ 39 ] نظرًا لقلة تجنيد البروتينات الكابتة أثناء ارتباط المُنشط، فقد افترض ليو وآخرون (2002) أن نسبة تجنيد البروتينات المساعدة إلى البروتينات الكابتة قد تكون العامل الحاسم في تحديد ما إذا كان المركب مُنشطًا أو مُضادًا أو مُنشطًا-مُضادًا مختلطًا. [ 40 ] تم وصف معدلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية بأنها عوامل ذات نشاط مختلط منبه ومضاد ، وبالتالي فإن آلية العمل يجب أن تكون ناتجة عن توازن هذه الوظائف.

علاقات البنية والنشاط

مُعدِّلات مستقبلات البروستاغلاندين الانتقائية الستيرويدية

علاقة التركيب بالنشاط لنظائر الميفيبريستون
الشكل 4: علاقات التركيب والنشاط في نظائر الميفيبريستون

أدى البحث في نظائر الميفيبريستون ، الذي ركز بشكل أساسي على تحسين نسبة فعالية مضادات البروجسترون إلى مضادات الجلوكوكورتيكويد، [ 1 ] [ 41 ] إلى اكتشاف مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية (SPRMs). [ 42 ] تلعب التعديلات التي تُجرى على مجموعة البروبينيل 17-ألفا أو بالقرب منها (الشكل 4) على الحلقة D دورًا رئيسيًا في الارتباط بمستقبلات البروجسترون و/أو مستقبلات الجلوكوكورتيكويد. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] تُنتج تغييرات طفيفة في منطقة 17-ألفا مضادات بروجستين ذات فعالية مضادة للجلوكوكورتيكويد منخفضة، حيث تشير ألفا إلى مُحدد فراغي ستيرويدي مطلق. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] يبدو أن البدائل الكارهة للماء في الموضع 17-ألفا، مثل 17-ألفا إيثيل و17-ألفا (1'-بنتينيل)، تُعطي فعالية مضادة للبروجسترون تفوق فعالية ميفيبريستون. [ 43 ] كما وُجد أن استبدال مجموعة فينيل في الموضع 17-ألفا ببدائل صغيرة ساحبة للإلكترونات، مثل الفلور وCF3 ، في الموضع بارا ، يزيد بشكل كبير من الانتقائية تجاه مستقبلات الجلوكوكورتيكويد، بالإضافة إلى فعالية المركبات الناتجة. أما الاستبدال نفسه في الموضعين أورثو أو ميتا ، فيؤدي إلى انخفاض في الانتقائية. وتُقلل البدائل الضخمة، مثل ثالثي بوتيل، في هذه المنطقة من فعالية البروجسترون. [ 45 ]

تشير البيانات البيولوجية وبيانات الأشعة السينية المتاحة إلى أن استبدال مجموعة 4-(ثنائي ميثيل أمينو) فينيل في الموضع C11 (الشكل 4) يحدد درجة النشاط المحفز والمثبط. [ 41 ] [ 42 ] تُضفي البدائل الصغيرة، مثل الميثيل أو الفينيل، خصائص محفزة قوية لمستقبلات البروجسترون [ 42 ]، بينما تُظهر مشتقات الفينيل المستبدلة درجات متفاوتة من النشاط المثبط. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] وتشير الدلائل، عند الاستبدال بحلقات نيتروجينية غير متجانسة مختلفة ، إلى أن المركبات الأكثر تحفيزًا هي تلك التي تُظهر قيمة عظمى واضحة في الجهد الكهربائي السالب في منطقة ذرات الميتا والبارا لحلقة الأريل [ 47 ]، بينما تتمتع المركبات التي تفتقر إلى مركز كهرسلبية في هذه المنطقة بأعلى نشاط مثبط. [ 26 ] [ 47 ]

يؤثر تعديل البنية الستيرويدية الأساسية على طريقة ارتباطها بمستقبل البروجسترون. [ 45 ] [ 48 ] وقد دُرست عملية استبدال ذرة الكربون C7 (الشكل 4) بذرة أكسجين، وأظهرت هذه الأوكساستيرويدات الشبيهة بالميفيبريستون انتقائية متزايدة تجاه مستقبلات الجلوكوكورتيكويد، ولكنها كانت أقل فعالية من الميفيبريستون. [ 45 ] [ 49 ]

مُعدِّلات مستقبلات البروستاغلاندين الانتقائية غير الستيرويدية

لا تزال مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون ذات البنى غير الستيرويدية الفريدة في المراحل الأولى من التطوير (الشكل 5-12). وقد تم الإبلاغ عن أنواع جديدة من مضادات مستقبلات البروجسترون بدرجات فعالية متفاوتة، وتُظهر تنوعًا بنيويًا ملحوظًا كما هو موضح في الجدول أدناه. كما تم تحديد العديد من المركبات الرائدة كمنشطات جديدة لمستقبلات البروجسترون، ويمكن الاطلاع عليها أيضًا في الجدول. [ 26 ]

الخصوم
الشكل 5: مضادات مستقبلات البروجسترون القائمة على نواة البيرازول
الشكل 6: مركبات الثيوفين ثلاثية الاستبدال كمضادات لمستقبلات البروجسترون ذات فعالية منخفضة
الشكل 7: مشتقات الإندول كمضادات لمستقبلات البروجسترون مع تفضيل المجموعات الساحبة للإلكترونات على الحلقة العطرية
الشكل 8: مجموعة 6-أريل-1،3-ثنائي هيدروبنزيميدازول-2-أون البديلة في الموضع 1 من البنزيميدازولون
الشكل 9: مضادات مستقبلات البروجسترون ذات مجموعة أريل مرتبطة بنواة بنزوكسازين-2-ون من خلال مجموعة أمينية في الموضع 6
المحفزات
الشكل 10: 6-(5-سيانوبيرول-2-يل) بنزوكسازين-2-ثيون
الشكل 11: مركب رباعي هيدروبنزيندولون الرائد ذو الانتقائية العالية
الشكل 12: الأريلبيرازولينات والأريلديازيبينات كمعدلات لمستقبلات البروجسترون

المخدرات

يشمل الأعضاء ما يلي:

تم اقتراح استخدام مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية (SPRMs) في العديد من التطبيقات النسائية، مثل منع الحمل ومنع الحمل الطارئ، وعلاج الانتباذ البطاني الرحمي ، والأورام الليفية الرحمية ، وكعلاج هرموني بديل للنساء بعد انقطاع الطمث. [ 50 ] يتم التوسط في نشاط مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية بشكل أساسي عبر مستقبلات البروجسترون، حيث تُعد بطانة الرحم النسيج المستهدف الرئيسي. وعلى عكس مضادات البروجسترون التقليدية، فإن مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية تُلغي القدرة على إنهاء الحمل نظرًا لخصائصها المختلطة كمضادات ومحفزات. ونظرًا لانخفاض ألفة مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية لمستقبلات الإستروجين، فإنه لا يُعتقد أنها تُسبب فقدان العظام المرتبط بانقطاع الطمث. [ 12 ] وقد ارتبط استخدام مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية بتحول بطانة الرحم ، مما يستدعي إجراء تقييم طويل الأمد لسلامتها. [ 12 ]

مُجَمَّعالتركيب الكيميائي
أسيتات أوليبريستال
الشكل 13: هيكل عظمي من أسيتات أوليبريستال
الشكل 13: هيكل عظمي من أسيتات أوليبريستال
الشكل 13
أسوبريسنيل
أسوبريسنيل
أسوبريسنيل
الشكل 14
تيلابريستون
تيلابريستون
تيلابريستون
الشكل 15

أسيتات أوليبريستال

أسيتات أوليبريستال (المعروف أيضًا باسم CDB-2914) [ 51 ] (الشكل 13) هو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات البروجسترون (SPRM) مُستبدل بمجموعة أريل في الموضع 11-β، وهو مُتاح كوسيلة لمنع الحمل الطارئ في أوروبا منذ عام 2009، وحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 2010. [ 52 ] كما يُسوَّق أيضًا كعلاج للأورام الليفية الرحمية في أمريكا الشمالية وأوروبا. وقد أظهرت الدراسات أن أسيتات أوليبريستال، كوسيلة لمنع الحمل الطارئ، فعّال لمدة تصل إلى 120 ساعة بعد الجماع غير المحمي، مقارنةً بفعالية وسائل منع الحمل الطارئة الحالية التي تدوم 72 ساعة. [ 50 ] ويبدو أن للمركب تأثيرًا مُضادًا على مستقبلات البروجسترون في بطانة الرحم بعد انقطاع الطمث، مما يُشير إلى إمكانية استخدامه في علاج أعراض انقطاع الطمث، ولكن هذا الأمر لم يُؤكَّد بعد. [ 12 ]

أسوبريسنيل

أسوبريسنيل (J867) هو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الستيرويد (SPRM) مُستبدل بمجموعة 11β-بنزالدوكسيم (الشكل 14). [ 15 ] يُعتقد أن هندسة مجموعة الأوكسيم فيه تلعب دورًا رئيسيًا في فعاليته المختبرية . [ 26 ] وقد اقتُرح استخدامه كعلاج للأورام الليفية الرحمية وبطانة الرحم المهاجرة [ 53 ] ، وهو أول مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الستيرويد (SPRM) يصل إلى مرحلة متقدمة في التطوير السريري لعلاج بطانة الرحم المهاجرة. [ 54 ]

تيلابريستون

دخل دواء تيلابريستون (CDB-4124)، المعروف أيضاً باسم برويلكس (الشكل 15)، المرحلة الثانية من التجارب السريرية لعلاج الأورام الليفية الرحمية في عام 2014 [ 55 ] ، ومن المقرر أن تبدأ المرحلة الثانية من التجارب السريرية لتخفيف أعراض الانتباذ البطاني الرحمي في أوائل عام 2016 [ 56 ] [ 57 ]. وقد أشارت بعض الدراسات أيضاً إلى أن له تأثيرات وقائية كيميائية [ 58 ] .

الاستخدامات

يجري تطوير المواد الفعالة المضادة للميكروبات (SPRMs) للاستخدامات التالية:

  • يخضع كل من أسوبريسنيل وتيلابريستون للدراسة (2005) لعلاج الأورام الليفية الرحمية . [ 59 ] [ 60 ]
  • أكملت شركة Proellex عدداً من التجارب السريرية لعلاج الانتباذ البطاني الرحمي والأورام الليفية الرحمية. [ 61 ]

على الرغم من أن هذه الأدوية المعدلة لمستقبلات البروجسترون الانتقائية (SPRMs) كانت فعالة في علاج الأورام الليفية الرحمية، إلا أن ظهور آثار جانبية مثل زيادة سمك بطانة الرحم قد حد من استخدامها لمدة لا تزيد عن ثلاثة إلى أربعة أشهر. [ 60 ]

مستقبل

نظراً لنشاطه المضاد للجلوكوكورتيكويد، يُجرى البحث حالياً في إمكانية استخدام الميفيبريستون كعلاج في حالات مثل متلازمة كوشينغ ، ومرض الزهايمر ، والذهان . إلى جانب ذلك، يجري تطوير مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SPRMs) لاستخدامها في تطبيقات نسائية متنوعة، بما في ذلك وسائل منع الحمل الخالية من الإستروجين، وعلاج الأورام الليفية الرحمية، وبطانة الرحم المهاجرة. [ 62 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 تشواليسز ك، بيريز إم سي، ديمانو د، وينكل سي، شوبرت جي، إلجر دبليو (مايو 2005). "تطوير واستخدام مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية في علاج الأورام الليفية الرحمية وبطانة الرحم المهاجرة" . مراجعات الغدد الصماء . 26 (3): 423-38 . doi : 10.1210/er.2005-0001 . PMID 15857972 . 
  2. ↑ ميسراحي م، لوسفلت هـ، أتجر م، ميريل س، زيرح ف، ديسن ب، ميلغروم إ (يونيو 1988). "تنظيم الحمض النووي الريبوزي الرسول الكامل لمستقبل البروجسترون في الأرانب، ومنطقة المحفز والمنطقة المجاورة 5' للجين" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 16 (12): 5459-72 . doi : 10.1093 / nar/16.12.5459 . PMC 336778. PMID 3387238 .  
  3. ↑ ألين، دبليو إم (أغسطس 1935). "عزل البروجستين البلوري". مجلة ساينس . 82 (2118): 89-93 . Bibcode : 1935Sci....82...89A . doi : 10.1126/science.82.2118.89 . PMID 17747122 . 
  4. ^ كارير بي، شوارزنباخ جي (يناير 1934). "Nachtrag betreffend Acidität und Reduktions-Vermögen der Ascorbinsäure". هلفتيكا شيميكا اكتا . 17 (1): 58-59 . دوى : 10.1002/hlca.19340170111 . ردمك 1522-2675 . 
  5. ↑ شيرمان إم آر، كورفول بي إل، أومالي بي دبليو (نوفمبر 1970). "مكونات ربط البروجسترون في قناة بيض الدجاج. 1. توصيف أولي للمكونات السيتوبلازمية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 245 (22): 6085-96 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)62667-5 . PMID 5484467 . 
  6. ↑ فيليبير د، ديرايدت ر، دويتش ج (1981). RU 38486: مضاد قوي للجلوكوكورتيكويد في الجسم الحي . المؤتمر الدولي السابع لعلم الأدوية. اليابان: طوكيو.
  7. 1 2 غروير أ، لو بوك ي، جواب إ، راداني س، رينوار ج م، روبيل ب، بوليو إي إي (يونيو 1985). "مستقبلات الجلوكوكورتيكوستيرويد في قناة بيض الدجاج. الارتباط النوعي للستيرويد الاصطناعي RU 486 ودراسات مناعية باستخدام الأجسام المضادة لمستقبلات البروجسترون في قناة بيض الدجاج" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 149 (2): 445-51 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1985.tb08945.x . PMID 3996417 . 
  8. ↑ غاس إي كيه، ليونهاردت إس إيه، نوردين إس كيه، إدواردز دي بي (أبريل 1998). "يحفز كل من مضادي مستقبلات البروجسترون RU486 وZK98299 ارتباط مستقبلات البروجسترون بالحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين في المختبر وفي الجسم الحي، لكن لهما تأثيرات متباينة على بنية المستقبل" . علم الغدد الصماء . 139 (4): 1905-1919 . doi : 10.1210/endo.139.4.5944 . PMID 9528977 . 
  9. ^ لازار جي، لازار جي، هوزتيك إي، دودا إي، أغاروال إم كيه (يونيو 1995). "تأثير مضادات الجلوكوكورتيكويد على التوتر والصدمة". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 761 (1): 276–95 . بيب كود : 1995NYASA.761..276L . دوى : 10.1111/j.1749-6632.1995.tb31384.x . بميد 7625726 . S2CID 40422188 .  
  10. ↑ سبيتز آي إم، تشواليسز ك (أغسطس 2010). "معدلات مستقبلات البروجسترون ومضادات البروجسترون في صحة المرأة". الستيرويدات . 65 ( 10-11 ): 807-15 . doi : 10.1016/S0039-128X(00)00194- X . PMID 11108892. S2CID 27699000 .  
  11. ↑ تشين وآخرون (أبريل 2006). "مُعدِّل جديد انتقائي لمستقبلات البروجسترون، وهو أسوبريسنيل (J867)، يثبط تكاثر خلايا الورم الليفي الرحمي البشري المزروعة ويحفز موتها المبرمج، دون تأثيرات مماثلة على خلايا عضلة الرحم" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 91 (4): 1296-1304 . doi : 10.1210/jc.2005-2379 . PMID 16464945 . 
  12. 1 2 3 4 5 6 شابير-بوفيه ن، ميدوري ج، بوشار ب، سبيتز إم (2005). "معدلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية ومضادات البروجسترون: آليات العمل والتطبيقات السريرية". تحديث التكاثر البشري . 11 (3): 293-307 . doi : 10.1093/humupd/dmi002 . PMID 15790602 . 
  13. ↑ إلجر دبليو، بارتلي جيه، شنايدر بي، كوفمان جي، شوبرت جي، تشواليسز كيه (2000-10-01). "التوصيف الدوائي الهرموني لمضادات البروجسترون ومعدلات مستقبلات البروجسترون فيما يتعلق بنشاطها المحفز والمثبط لمستقبلات البروجسترون". الستيرويدات . 65 ( 10-11 ) : 713-23 . doi : 10.1016/S0039-128X(00)00178-1 . PMID 11108882. S2CID 46138800 .  
  14. ↑ بالمر إس، كامبن سي إيه، ألان جي إف، ريبكزينسكي بي، هاينز-جونسون دي، هاتشينز إيه، كرافت بي، كيدو إم، لاي إم، لومباردي إي، بيدرسن بي، هودجن جي، كومبس دي دبليو (ديسمبر 2000). "روابط مستقبلات البروجسترون غير الستيرويدية ذات انتقائية مستقبلية غير مسبوقة". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 75 (1): 33-42 . doi : 10.1016/S0960-0760(00)00134-5 . PMID 11179906. S2CID 19167595 .  
  15. 1 2 ديمانو د، إلجر و، جارج ر، لي ر، شنايدر ب، هيس-ستومب هـ، شوبرت ج، تشواليسز ك (نوفمبر 2003). "أسوبريسنيل (J867): مُعدِّل انتقائي لمستقبلات البروجسترون للعلاج النسائي". ستيرويدات . 68 ( 10-13 ): 1019-32 . doi : 10.1016/ j.steroids.2003.09.008 . PMID 14667995. S2CID 23074350 .  
  16. ↑ ماتيا-غولدبيرغ، سينثيا (27 مايو 2008). "سلامة علاج الأورام الليفية الرحمية باستخدام أسوبريسنيل - عرض النص الكامل - ClinicalTrials.gov" . clinicaltrials.gov . تم الاسترجاع في 11 يناير 2016 .
  17. ↑ دونيز ج، فاسكيز ف، توماسزوسكي ج، نوري ك، بوشار ب، فوسر ب س، بارلو د هـ، بالاسيوس س، دونيز أ، بيستل إ، أوستيرلوه إ، لوميه إ (يونيو 2014). "العلاج طويل الأمد للأورام الليفية الرحمية باستخدام أسيتات أوليبريستال" . الخصوبة والعقم . 101 (6): 1565-73.e1-18. doi : 10.1016/j.fertnstert.2014.02.008 . PMID 24630081 . 
  18. ↑ "تقرير تقييم دواء إيلاون" (ملف PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية. 2009. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 23 أغسطس 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 أبريل 2022 .
  19. ↑ مانجلسدورف دي جيه، ثوميل سي، بياتو إم، هيرليش بي، شوتز جي، أوميسونو كيه، بلومبرج بي، كاستنر بي، مارك إم، شامبون بي، إيفانز آر إم (ديسمبر 1995). "عائلة المستقبلات النووية الفائقة: العقد الثاني" . مجلة الخلية . 83 (6): 835-839 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90199- X . PMC 6159888. PMID 8521507 .  
  20. 1 2 كونلي أو إم، ماكسويل بي إل، توفت دي أو، شريدر دبليو تي، أومالي بي دبليو (ديسمبر 1987). "ينشأ الشكلان A وB لمستقبل البروجسترون في الدجاج من خلال بدء متبادل لترجمة mRNA فريد". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 149 (2): 493-501 . doi : 10.1016/0006-291X(87)90395-0 . PMID 3426587 . 
  21. 1 2 كاستنر ب، كروست أ، توركوت ب، ستروب يو، تورا ل، غرونماير هـ، شامبون ب (مايو 1990). "محفزان مختلفان مُنظَّمان بواسطة الإستروجين يُنتجان نسخًا تُشفِّر شكلي مستقبلات البروجسترون البشري A وB المختلفين وظيفيًا" . مجلة EMBO . 9 (5): 1603-1614 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1990.tb08280.x . PMC 551856. PMID 2328727 .  
  22. ↑ هيراتا إس، شودا تي، كاتو جيه، هوشي كيه (ديسمبر 2002). "أشكال جديدة من الحمض النووي الريبوزي الرسول لمستقبلات هرمونات الستيرويد الجنسية الأنثوية البشرية". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 83 ( 1-5 ): 25-30 . doi : 10.1016/S0960-0760(02)00255-8 . PMID 12650698. S2CID 23588169 .  
  23. ↑ هيراتا إس، شودا تي، كاتو جيه، هوشي كيه (أبريل 2003). "أشكال/متغيرات mRNA لمستقبلات هرمونات الستيرويد الجنسية لدى البشر". اتجاهات في علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 14 (3): 124-129 . doi : 10.1016/S1043-2760(03)00028-6 . PMID 12670738. S2CID 46220794 .  
  24. 1 2 3 4 برينتون آر دي، طومسون آر إف، فوي إم آر، بودري إم، وانغ جيه، فينش سي إي، مورغان تي إي، بايك سي جيه، ماك دبليو جيه، ستانكزيك إف زد، نيلسن جيه (مايو 2008). "مستقبلات البروجسترون: شكلها ووظيفتها في الدماغ" . مجلة فرونتيرز في علم الغدد العصبية . 29 (2): 313-339 . doi : 10.1016/j.yfrne.2008.02.001 . PMC 2398769. PMID 18374402 .  
  25. 1 2 3 4 إلمان إس، شتيشت إتش، ثيل إف، بيكمان إم دبليو، ستريك آر، ستريسل بي إل (أغسطس 2009). " مستقبلات الإستروجين والبروجسترون: من البنى الجزيئية إلى الأهداف السريرية" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 66 (15): 2405-2426 . doi : 10.1007/s00018-009-0017-3 . PMC 11115849. PMID 19333551. S2CID 19975774 .   
  26. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 وينيكر آر سي، فينسوم إيه، تشانغ بي، يودت إم آر، ماكوماس سي سي، أونوالا آر جيه (أغسطس 2008). "جيل جديد من مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون". الستيرويدات . 73 (7): 689-701 . doi : 10.1016 / j.steroids.2008.03.005 . PMID 18472121. S2CID 25094160 .  
  27. 1 2 إدواردز دي بي، ألتمان إم، ديمارزو إيه، تشانغ واي، ويجل إن إل، بيك سي إيه (يونيو 1995) . "مستقبل البروجسترون وآلية عمل مضادات البروجسترون". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 53 ( 1-6 ): 449-58 . doi : 10.1016/0960-0760(95)00091-d . PMID 7626494. S2CID 41957428 .  
  28. 1 2 3 4 لوشر إس جيه، رايمايكرز إتش سي، فو-فام دي، كازيمير بي، بوش آر، ماكغواير آر، أزيفيدو آر، هامرسما إتش، ديشيرينغ كيه، أوبيري إيه، فان دوين إم، دي فليغ جيه (يونيو 2012). "تكشف بنى الأشعة السينية لنطاق ارتباط الربيطة بمستقبل البروجسترون في حالته المنشطة عن آليات مختلفة للملامح المختلطة للستيرويدات المستبدلة في الموضع 11β" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (24): 20333-43 . doi : 10.1074/jbc.M111.308403 . PMC 3370215. PMID 22535964 .  
  29. ↑ جاكسون، تي. أ.، ريتشر، جيه. ك.، بين، دي. إل.، تاكيموتو، جي. إس.، تونغ، إل.، هورويتز، كيه. بي. (يونيو 1997). "يتم التحكم في النشاط الجزئي لمستقبلات الستيرويد المشغولة بمضادات بواسطة مُنشِّط مُشارك جديد يرتبط بنطاق المفصل L7/SPA والمثبطات المُشاركة N-CoR أو SMRT". علم الغدد الصماء الجزيئي . 11 (6): 693-705 . doi : 10.1210/mend.11.6.0004 . PMID 9171233. S2CID 21356045 .  
  30. ↑ سميث سي إل، أومالي بي دبليو (فبراير 2004). "وظيفة المنظم المشترك: مفتاح لفهم خصوصية الأنسجة لمعدلات المستقبلات الانتقائية" . مراجعات الغدد الصماء . 25 (1): 45-71 . doi : 10.1210/er.2003-0023 . PMID 14769827 . 
  31. ↑ أونات إس إيه، إستس بي إيه، ويلش دبليو جيه، نوردين إس كيه، إدواردز دي بي (ديسمبر 1991). "دليل على أن بروتين الصدمة الحرارية 70 المرتبط بمستقبلات البروجسترون لا يشارك في ارتباط المستقبل بالحمض النووي" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 5 (12): 1993-2004 . doi : 10.1210/mend-5-12-1993 . PMID 1791844 . 
  32. ↑ سميث دي إف، ستينسغارد بي إيه، ويلش دبليو جيه، توفت دي أو (يناير 1992). "تجميع مستقبل البروجسترون مع بروتينات الصدمة الحرارية وتفعيل المستقبل هما حدثان بوساطة الأدينوسين ثلاثي الفوسفات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 267 (2): 1350-1356 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)48438-4 . PMID 1730655 . 
  33. ↑ ديمارزو إيه إم، بيك سي إيه، أونات إس إيه، إدواردز دي بي (يناير 1991). "يحدث ازدواج مستقبلات البروجسترون لدى الثدييات في غياب الحمض النووي ويرتبط بإطلاق بروتين الصدمة الحرارية 90 كيلو دالتون" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 88 (1): 72-76 . Bibcode : 1991PNAS...88...72D . doi : 10.1073 /pnas.88.1.72 . PMC 50750. PMID 1986383 .  
  34. ↑ غيوشون-مانتل أ، لوسفيلت هـ، ليسكوب ب، سار س، أتجر م، بيرو-أبلانات م، ميلغروم إي (يونيو 1989). "آليات التموضع النووي لمستقبل البروجسترون: دليل على التفاعل بين الوحدات الفرعية" . الخلية . 57 (7): 1147-1154 . doi : 10.1016/0092-8674(89)90052-4 . PMID 2736623 . 
  35. ↑ أومالي، بي دبليو، وتساي، إم جيه (فبراير 1992). "المسارات الجزيئية لعمل مستقبلات الستيرويد" . بيولوجيا التكاثر . 46 (2): 163-167 . doi : 10.1095/biolreprod46.2.163 . PMID 1536890 . 
  36. ↑ باجشي إم كيه، تساي إم جيه، أومالي بي دبليو، تساي إس واي (أغسطس 1992). "تحليل آلية تنشيط الجينات المعتمدة على مستقبلات الهرمونات الستيرويدية في الأنظمة الخالية من الخلايا". مراجعات الغدد الصماء . 13 (3): 525-35 . doi : 10.1210/edrv-13-3-525 . PMID 1425487 . 
  37. ↑ ماكينا، ن. ج.، وأومالي، ب. و. (فبراير 2002). "التحكم التوافقي في التعبير الجيني بواسطة المستقبلات النووية والمنظمات المساعدة" . الخلية . 108 (4): 465-474 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00641-4 . PMID 11909518 . 
  38. ↑ أونات إس إيه، تساي إس واي، تساي إم جيه، أومالي بي دبليو (نوفمبر 1995). "تسلسل وتوصيف مُنشِّط مُساعد لعائلة مستقبلات الهرمونات الستيرويدية". مجلة ساينس . 270 (5240): 1354-1357 . رمز Bibcode : 1995Sci...270.1354O . doi : 10.1126/science.270.5240.1354 . PMID 7481822. S2CID 28749162 .  
  39. ↑ واغنر، ب. ل.، نوريس، ج. د.، نوتس، ت. أ.، ويجل، ن. ل.، ماكدونيل، د. ب. (مارس 1998). "المثبطات النووية NCoR وSMRT منظمات رئيسية للنشاط النسخي لمستقبل البروجسترون البشري، سواءً المعتمد على الربيطة أو على 8-برومو-أدينوسين أحادي الفوسفات الحلقي" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 18 (3): 1369-1378 . doi : 10.1128/mcb.18.3.1369 . PMC 108850. PMID 9488452 .  
  40. ↑ ليو ز، أوبوف د، وونغ ج، تشين ج د، تساي س ي، تساي م ج، أومالي ب و (يونيو 2002). "نسب المنشطات/المثبطات المساعدة تعدل النسخ بوساطة مستقبلات البروجسترون بواسطة مُعدِّل المستقبلات الانتقائي RU486" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (12): 7940-4 . Bibcode : 2002PNAS...99.7940L . doi : 10.1073 / pnas.122225699 . PMC 122999. PMID 12048256 .  
  41. 1 2 3 4 نيكيش ك، إلجر و، سيساك ج، كيسافارام ن، داس ب، غارفيلد ر، شي س كيو، أميلكينا أ، مايستر ر (فبراير 2013). "تخليق وتقييم بيولوجي لمضادات البروجسترون والميزوبروجستينات المفلورة جزئيًا". ستيرويدات . 78 ( 2): 255-267 . doi : 10.1016/j.steroids.2012.09.010 . PMID 23178161. S2CID 17158416 .  
  42. 1 2 3 4 5 6 نيكيش ك، إلجر و، سانثاما ب، غارفيلد ر، كيلين ز، أميلكينا أ، شنايدر ب، مايستر ر (ديسمبر 2014). "تخليق وتقييم بيولوجي لمضادات البروجسترون والميزوبروجستين من نوع 11' إيميدازوليل". ستيرويدات . 92 : 45-55 . doi : 10.1016 /j.steroids.2014.08.017 . PMID 25174783. S2CID 6311225 .  
  43. 1 2 3 4 راو بي إن، وانغ زد، سيساك جيه دبليو، روزنبرغ آر إس، جينكينز دي جيه، ديامانديس إي بي (أكتوبر 1998). "ستيرويدات جديدة مُستبدلة بمجموعة 11 بيتا-أريل تُظهر نشاطًا بروجستيرونيًا ومضادًا للبروجستيرون". ستيرويدات . 63 ( 10): 523-30 . doi : 10.1016/S0039-128X(98)00060-9 . PMID 9800283. S2CID 42703467 .  
  44. 1 2 فاغنر، ب. ل.، بوليو، ج.، ليونهاردت، س.، واني، م. س.، لي، د. ي.، إيمهوف، م. أ.، إدواردز، د. ب.، كوك، س. إ.، ماكدونيل، د. ب. (أغسطس 1996). "16 نظيرًا مُستبدلًا في الموقع ألفا لمضاد البروجسترون RU486 يُحفز تكوينًا فريدًا في مستقبل البروجسترون البشري، مما ينتج عنه نشاط مُنشط مختلط" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (16): 8739-44 . Bibcode : 1996PNAS...93.8739W . doi : 10.1073/pnas.93.16.8739 . PMC 38743. PMID 8710941 .  
  45. 1 2 3 4 كانغ ف.أ، غوان ج، جاين ن، ألان ج، لينتون أ، تانينباوم ب، تشين إكس، شو ج، تشو ب، غانيت ج، ديمارست ك، لوندين س، سوي ز (مايو 2007). "التخليق المتوازي ودراسة العلاقة بين التركيب والنشاط لستيرويدات أوكسا جديدة كمضادات فعالة وانتقائية لمستقبلات البروجسترون". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 17 (9): 2531-2534 . doi : 10.1016/j.bmcl.2007.02.013 . PMID 17317167 . 
  46. ↑ كانغ، ف. أ.، آلان، ج.، غوان، ج.، جاين، ن.، لينتون، أ.، تانينباوم، ب.، شو، ج.، تشو، ب.، غونيت، ج.، تشين، ش.، ديمارست، ك.، لوندين، س.، سوي، ز. (فبراير 2007). "تخليق وتحديد أوكساستيرويدات جديدة كمضادات لمستقبلات البروجسترون". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية العضوية . 17 (4): 907-910 . doi : 10.1016/j.bmcl.2006.11.062 . PMID 17169557 . 
  47. 1 2 Rewinkel J، Enthoven M، Golstein I، van der Rijst M، Scholten A، van Tilborg M، de Weys D، Wisse J، Hamersma H (مارس 2008). "11- (بيريدينيل فينيل) المنشطات - فئة جديدة من منبهات / مضادات البروجسترون المختلطة". الكيمياء الحيوية والطبية . 16 (6): 2753–63 . دوى : 10.1016/j.bmc.2008.01.010 . بميد 18243712 . 
  48. ↑ جاين ن، آلان ج، لينتون أ، تانينباوم ب، تشين إكس، شو ج، تشو ب، غانيت ج، ديمارست ك، لوندين س، موراي و، سوي ز (يوليو 2009). "تخليق ودراسة علاقة التركيب بالنشاط لمركبات ستيرويدية زائفة جديدة كمضادات فعالة وانتقائية لمستقبلات البروجسترون". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 19 (14): 3977-80 . doi : 10.1016/j.bmcl.2009.01.095 . PMID 19217285 . 
  49. ↑ كانغ، ف. أ.، تشين، إكس.، جاين، ن.، آلان، ج.، تانينباوم، ب.، لوندين، س.، سوي، ز. (يوليو 2008). "رؤى من النمذجة الجزيئية حول التكوين المختلف وعلاقة التركيب بالنشاط للستيرويدات الطبيعية والستيرويدات غير الطبيعية 7-أوكسا". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 18 (13): 3687-90 . doi : 10.1016/j.bmcl.2008.05.070 . PMID 18539027 . 
  50. 1 2 بيناجيانو جي، باستيانيلي سي، فارس إم، بروسينز آي (يوليو 2014). "معدلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية: تحديث". رأي الخبراء في العلاج الدوائي . 15 (10): 1403-1415 . doi : 10.1517/14656566.2014.914494 . PMID 24787486. S2CID 31746942 .  
  51. ↑ براش، ف.، كوشون، ل.، جيسام، س.، مالدونادو، ر.، سالفاتيرا، أ.م.، ليفي، د.ب.، غينر، إ.، كروكساتو، هـ.ب. (سبتمبر 2010). "الإعطاء الفوري قبل الإباضة لـ 30 ملغ من أسيتات أوليبريستال يؤخر بشكل ملحوظ تمزق الجريبات". التكاثر البشري . 25 (9): 2256-2263 . doi : 10.1093/humrep/deq157 . PMID 20634186 . 
  52. ↑ أيكن إيه آر، تروسيل جيه (2014). " التطورات الحديثة في وسائل منع الحمل" . تقارير F1000Prime . 6 : 113. doi : 10.12703/p6-113 . PMC 4251416. PMID 25580267 .  
  53. ↑ سبيتز ، آي إم (نوفمبر 2003). "مضادات البروجسترون ومعدلات مستقبلات البروجسترون: نظرة عامة". الستيرويدات . 68 ( 10-13 ): 981-993 . doi : 10.1016/j.steroids.2003.08.007 . PMID 14667991. S2CID 23054270 .  
  54. ↑ ليندسي إس إف، لوتشيانو دي إي، لوتشيانو إيه إيه (سبتمبر 2015). "العلاج الناشئ لبطانة الرحم المهاجرة". رأي الخبراء في الأدوية الناشئة . 20 (3): 449-461 . doi : 10.1517/14728214.2015.1051966 . PMID 26050551. S2CID 19276904 .  
  55. ↑ "دراسة المرحلة الثانية لتقييم سلامة وفعالية دواء برويلكس® (أسيتات تيلابريستون) عند إعطائه مهبليًا لعلاج الأورام الليفية الرحمية - عرض النص الكامل - ClinicalTrials.gov" . clinicaltrials.gov . تاريخ الاسترجاع: 11 يناير 2016 .
  56. ↑ إيكشتاين ن، هاس ب، هاس م د، فايفر ف (أغسطس 2014). " العلاج الجهازي لمتلازمة كوشينغ" . مجلة أورفانيت للأمراض النادرة . 9 (1): 122. doi : 10.1186/s13023-014-0122-8 . PMC 4237936. PMID 25091295 .  
  57. ↑ تايلور دي كيه، هولثاوزر كيه، سيغارز جيه إتش، ليبرت بي سي (2015). "التطورات العلمية الحديثة في أبحاث الأورام الليفية الرحمية تُسهّل فهمها وإدارتها بشكل أفضل" . F1000Research . 4 ( F1000 Faculty Rev): 183. doi : 10.12688/f1000research.6189.1 . PMC 4513689. PMID 26236472 .  
  58. ↑ بابلا ب، بيسونيت م، كوندا ف.ج. (أكتوبر 2015). "سرطان القولون ومستقبل عامل نمو البشرة: نماذج العلاج الحالية، وأهمية النظام الغذائي، ودور الوقاية الكيميائية" . المجلة العالمية للأورام السريرية . 6 (5): 133-141 . doi : 10.5306/wjco.v6.i5.133 . PMC 4600187. PMID 26468449 .  
  59. ↑ أوهارا ن (2008). "تأثير مُعدِّلات مستقبلات البروجسترون على الأورام الليفية الرحمية". طب التوليد وأمراض النساء السريري والتجريبي . 35 (3): 165-166 . PMID 18754282 . 
  60. 1 2 سبيتز ، آي إم (أغسطس 2009). "الفائدة السريرية لمعدلات مستقبلات البروجسترون وتأثيرها على بطانة الرحم". الرأي الحالي في طب التوليد وأمراض النساء . 21 (4): 318-324 . doi : 10.1097/GCO.0b013e32832e07e8 . PMID 19602929. S2CID 2121292 .  
  61. ↑ "Proellex" . ClinicalTrials.gov . المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة . تم الاطلاع عليه في 1 أبريل 2021 .
  62. ↑ بوشارد ب، شابير-بوفيه ن، فوسر ب.س (نوفمبر 2011). "معدلات مستقبلات البروجسترون الانتقائية في طب الإنجاب: علم الأدوية، والفعالية السريرية، والسلامة" . الخصوبة والعقم . 96 (5): 1175-1189 . doi : 10.1016/j.fertnstert.2011.08.021 . PMID 21944187 .