سيرتوين 3
| سيرت3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| المعرفات | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| أسماء مستعارة | SIRT3 ، SIR2L3، السيرتوين 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| معرفات خارجية | أوميم : 604481; إم جي آي : 1927665; هومولوجيني : 81827؛ بطاقات الجينات : SIRT3؛ OMA :SIRT3 - أخصائيو تقويم العظام | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ويكي بيانات | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
إن إنزيم سيرتوين-3 لإزالة الأسيتيل المعتمد على NAD، والمعروف أيضًا باسم SIRT3، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين SIRT3 [سيرتوين (متماثل تنظيم معلومات التزاوج الصامت 2) 3 (S. cerevisiae)]. [5] [6] إن SIRT3 عضو في عائلة بروتينات السيرتوين الثديية ، وهي متماثلات لبروتين Sir2 في الخميرة. يُظهر SIRT3 نشاط إنزيم إزالة الأسيتيل المعتمد على NAD+.
تتميز أعضاء عائلة السيرتوين بنطاق أساسي من السيرتوين وتنقسم إلى أربع فئات، والبروتين المشفر بواسطة هذا الجين مدرج في الفئة الأولى من عائلة السيرتوين. [5] تتمتع السيرتوينات البشرية بمجموعة من الوظائف الجزيئية وقد ظهرت كبروتينات مهمة في الشيخوخة ومقاومة الإجهاد والتنظيم الأيضي. من المعروف أن بروتينات السيرتوين في الخميرة تنظم إسكات الجينات فوق الجينية وتقمع إعادة تركيب الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين . [7] بالإضافة إلى إزالة أسيتيل البروتين، أظهرت الدراسات أن السيرتوينات البشرية قد تعمل أيضًا كبروتينات تنظيمية داخل الخلايا مع نشاط ريبوزيل ترانسفيراز أحادي ADP .
بناء
SIRT3 هو بروتين قابل للذوبان يقع في مصفوفة الميتوكوندريا ، ويحتوي على ببتيد معالجة الميتوكوندريا عند الطرف الأميني . وقد تم حل مجموعة من الهياكل البلورية لبروتين SIRT3 البشري، بما في ذلك هيكل apo بدون ركيزة ، وهيكل به ببتيد يحتوي على أسيتيل ليسين من ركيزته الطبيعية أسيتيل-CoA synthetase 2 ، وهيكل وسيط للتفاعل محاصر بواسطة ببتيد ثيوأسيتيل، وهيكل به رابطة ببتيد منزوعة الثيوأسيتيل. [8] تُظهر هذه الهياكل التغيرات التكوينية التي يسببها الركيزتان المطلوبتان للتفاعل، ببتيد الركيزة المؤستل و NAD + . بالإضافة إلى ذلك، تشير دراسة الارتباط عن طريق قياس السعرات الحرارية بالمعايرة المتساوية الحرارة إلى أن الببتيد المؤستل هو الركيزة الأولى التي ترتبط ببروتين SIRT3، قبل NAD + .
وظيفة
الميتوكوندريا
توجد ثلاثة سيرتوينات، SIRT3 و SIRT4 و SIRT5 ، في الميتوكوندريا وقد ثبت تورطها في تنظيم العمليات الأيضية. SIRT3 الداخلي هو بروتين قابل للذوبان يقع في مصفوفة الميتوكوندريا. [9] يؤدي الإفراط في التعبير عن SIRT3 في الخلايا المزروعة إلى زيادة التنفس وتقليل إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية. يزيد الصيام من التعبير عن SIRT3 في الأنسجة الدهنية البيضاء والبنية (WAT وBAT على التوالي) ويزيد الإفراط في التعبير عن SIRT3 في الخلايا الدهنية البنية HIB1B من التعبير عن PGC-1α و UCP1 ، مما يشير إلى دور SIRT3 في التوليد الحراري التكيفي BAT. يختلف BAT عن WAT لأنه يحتوي على أعداد كبيرة من الميتوكوندريا وهو مهم للتوليد الحراري في القوارض. يتم التوليد الحراري في BAT بواسطة البروتين غير المقترن 1 (UCP1)، والذي يحفز تسرب البروتون وبالتالي يولد الحرارة بدلاً من ATP. لا توجد رؤى آلية حول كيفية تأثير SIRT3 على التوليد الحراري في BAT وما إذا كان SIRT3 يؤثر على نشاط UCP1 بشكل مباشر أم لا.
بالإضافة إلى التحكم في التمثيل الغذائي على المستوى النسخي، تتحكم السيرتوينات أيضًا بشكل مباشر في نشاط الإنزيمات الأيضية. في Salmonella enterica ، ينظم السيرتوين البكتيري CobB نشاط إنزيم أسيتيل كو إنزيم أ ( أسيتيل-CoA ) سينثيتاز . وكما ذكر أعلاه، توجد نظائر أسيتيل كو أ سينثيتاز في السيتوبلازم (AceCS1) وفي الميتوكوندريا (AceCS2) في الثدييات. يشير وجود سيرتوين دياسيتيل SIRT3 في مصفوفة الميتوكوندريا إلى وجود بروتينات ميتوكوندريا أسيتيلية ليسين. في الواقع، يقوم SIRT3 بإزالة الأسيتيل وتنشيط أسيتيل كو أ سينثيتاز الميتوكوندريا الثديية (AceCS2). علاوة على ذلك، تم العثور على SIRT3 وAceCS2 معقدين مع بعضهما البعض، مما يشير إلى دور حاسم في التحكم في نشاط AceCS2 بواسطة SIRT3.
قد يكون تنشيط إنزيم NMNAT2 ، الذي يحفز خطوة أساسية في مسار التخليق الحيوي لنيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD+) بواسطة SIRT3، وسيلة لمنع انحلال المحور العصبي واختلال وظائفه. [10]
نووي
بالإضافة إلى وظيفتها الميتوكوندريا المذكورة، اقترح بعض الباحثين وجود مجموعة صغيرة جدًا من SIRT3 النووية النشطة. ويقال إن هذه المجموعة تتكون من الشكل الطويل من SIRT3 وقد اقترح أن يكون لها نشاط إزالة أسيتيل الهيستون . [11] جاءت ملاحظة أن SIRT3 لديه نشاط نووي من تقرير يفيد بأن SIRT3 يحمي الخلايا العضلية القلبية من موت الخلايا بوساطة الإجهاد وأن هذا التأثير كان بسبب إزالة أسيتيل العامل النووي، Ku-70 . [12]
الأهمية السريرية
شيخوخة
هناك ارتباط قوي بين أليلات SIRT3 وطول العمر عند الذكور. [13]
يعمل تنشيط SIRT3 على تثبيط موت الخلايا المبرمج الذي يؤدي إلى الضمور البقعي المرتبط بالعمر . [10] يحفز SIRT3 عملية الالتهام للميتوكوندريا ، مما يثبط موت الخلايا، وبالتالي يمكن استخدامه لعلاج الأمراض العصبية التنكسية . [10]
التسرطن
هناك مجموعة كبيرة من الأدبيات المنشورة تشير إلى وجود ارتباط ميكانيكي قوي بين وظيفة الميتوكوندريا والشيخوخة والسرطان. [13] يثبط SIRT3 السرطانات التي تعتمد على تحلل الجلوكوز ، لكنه يعزز السرطانات التي تعتمد على الفسفرة التأكسدية . [10]
يعمل Sirt3 كبروتين مثبط للورم في الميتوكوندريا . على الرغم من أن بعض الأدلة تنسب نشاط SIRT3 في تجاوز توقف النمو في خلايا سرطان المثانة عن طريق تنظيم p53 في الميتوكوندريا. [14] قد تكون وظيفة الميتوكوندريا التالفة والشاذة، على غرار الطفرات الجينية، حدثًا مبكرًا يؤدي في النهاية إلى تطور السرطانات. تطور الفئران المعدلة وراثيًا لحذف Sirt3 أورام الثدي الإيجابية لمستقبلات الإستروجين والبروجسترون (ER / PR). في عينات الأورام من النساء المصابات بسرطان الثدي، انخفض التعبير عن SIRT3، مقارنة بأنسجة الثدي الطبيعية. وبالتالي، يمكن استخدام نموذج خروج Sirt3 للتحقيق في تطور أورام الثدي الإيجابية لمستقبلات الإستروجين والبروجسترون (ER / PR). [15]
مراجع
- ^ abc GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000142082 – Ensembl ، مايو 2017
- ^ abc GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000025486 – Ensembl ، مايو 2017
- ^ "مرجع PubMed البشري:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- ^ "مرجع PubMed الخاص بالفأرة:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- ^ "جين إنتريز: سيرتوين SIRT3 (تنظيم معلومات نوع التزاوج الصامت 2 المتماثل) 3 (S. cerevisiae)".
- ^ Schwer B, North BJ, Frye RA, Ott M, Verdin E (أغسطس 2002). "متماثل منظم المعلومات الصامتة البشري (Sir)2 hSIRT3 هو مزيل أسيتيل يعتمد على ثنائي النوكليوتيد النيكوتيناميد الأدينين في الميتوكوندريا". مجلة علم الأحياء الخلوية . 158 (4): 647-57. doi :10.1083/jcb.200205057. PMC 2174009. PMID 12186850 .
- ^ Gartenberg MR, Smith JS (أغسطس 2016). "أساسيات الكروماتين الصامت النسخي في Saccharomyces cerevisiae". علم الوراثة . 203 (4): 1563–1599. doi :10.1534/genetics.112.145243. PMC 4981263. PMID 27516616 .
- ^ PDB : 3GLR , 3GLS , 3GLT , 3GLU ; Jin L, Wei W, Jiang Y, Peng H, Cai J, Mao C, Dai H, Choy W, Bemis JE, Jirousek MR, Milne JC, Westphal CH, Perni RB (سبتمبر 2009). "الهياكل البلورية لبروتين SIRT3 البشري الذي يعرض تغيرات تكوينية ناتجة عن الركيزة". J. Biol. Chem . 284 (36): 24394–405. doi : 10.1074/jbc.M109.014928 . PMC 2782032. PMID 19535340.
- ^ Onyango P, Celic I, McCaffery JM, Boeke JD, Feinberg AP (أكتوبر 2002). "SIRT3، وهو نظير بشري لـ SIR2، هو مزيل أسيتيل معتمد على NAD وموضعي في الميتوكوندريا". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (21): 13653–58. Bibcode :2002PNAS...9913653O. doi : 10.1073/pnas.222538099 . PMC 129731. PMID 12374852 .
- ^ abcd Zhang J, Xiang H, Rong-Rong He R, Liu B (2020). "Mitochondrial Sirtuin 3: New emerging biological function and therapeutic target". Theranostics . 10 (18): 8315–8342. doi :10.7150/thno.45922. PMC 7381741. PMID 32724473 .
- ^ Scher MB, Vaquero A, Reinberg D (أبريل 2007). "SirT3 هو إنزيم نزع أسيتيل الهيستون المعتمد على NAD+ في النواة والذي ينتقل إلى الميتوكوندريا عند تعرض الخلايا للإجهاد". Genes Dev . 21 (8): 920–28. doi :10.1101/gad.1527307. PMC 1847710. PMID 17437997 .
- ^ Sundaresan NR, Samant SA, Pillai VB, Rajamohan SB, Gupta MP (أغسطس 2008). "SIRT3 عبارة عن مزيل أسيتيل يستجيب للإجهاد في الخلايا العضلية القلبية ويحمي الخلايا من موت الخلايا الناجم عن الإجهاد عن طريق إزالة أسيتيل Ku-70". Mol. Cell. Biol . 28 (20): 6384–401. doi :10.1128/MCB.00426-08. PMC 2577434. PMID 18710944 .
- ^ ab Bellizzi D, Rose G, Cavalcante P, Covello G, Dato S, De Rango F, Greco V, Maggiolini M, Feraco E, Mari V, Franceschi C, Passarino G, De Benedictis G (فبراير 2005). "معزز VNTR جديد داخل جين SIRT3، وهو نظير بشري لـ SIR2، يرتبط بالبقاء على قيد الحياة في أقدم الأعمار". Genomics . 85 (2): 258–63. doi :10.1016/j.ygeno.2004.11.003. PMID 15676284.
- ^ Li S, Banck M, Mujtaba S, Zhou MM, Sugrue MM, Walsh MJ (2010). "توقف النمو الناتج عن p53 يتم تنظيمه بواسطة إنزيم إزالة أسيتيل السير تي 3 في الميتوكوندريا". PLOS ONE . 5 (5): e10486. Bibcode :2010PLoSO...510486L. doi : 10.1371/journal.pone.0010486 . PMC 2864751 . PMID 20463968.
- ^ Kim HS, Patel K, Muldoon-Jacobs K, Bisht KS, Aykin-Burns N, Pennington JD, van der Meer R, Nguyen P, Savage J, Owens KM, Vassilopoulos A, Ozden O, Park SH, Singh KK, Abdulkadir SA, Spitz DR, Deng CX, Gius D (يناير 2010). "SIRT3 هو مثبط للأورام يقع في الميتوكوندريا ومطلوب للحفاظ على سلامة الميتوكوندريا والتمثيل الغذائي أثناء الإجهاد". Cancer Cell . 17 (1): 41–52. doi :10.1016/j.ccr.2009.11.023. PMC 3711519. PMID 20129246 .
قراءة إضافية
- Bellizzi D, Dato S, Cavalcante P, Covello G, Di Cianni F, Passarino G, Rose G, De Benedictis G (2007). "توصيف مُحفز ثنائي الاتجاه مشترك بين جينين بشريين مرتبطين بالشيخوخة: SIRT3 وPSMD13". Genomics . 89 (1): 143–50. doi :10.1016/j.ygeno.2006.09.004. PMID 17059877.
- Rual JF، Venkatesan K، Hao T، Hirozane-Kishikawa T، Dricot A، Li N، Berriz GF، Gibbons FD، Dreze M، Ayivi-Guedehoussou N، Klitgord N، Simon C، Boxem M، Milstein S، Rosenberg J، Goldberg DS، تشانغ LV، وونغ SL، فرانكلين G، لي S، Albala JS، Lim J، Fraughton C، Llamosas E، Cevik S، Bex C، Lamesch P، Sikorski RS، Vandenhaute J، Zoghbi HY، Smolyar A، Bosak S، سيكيرا آر، دوسيت-ستام إل، كوزيك مي، هيل دي، روث إف بي، فيدال إم (2005). “نحو خريطة بروتينية لشبكة التفاعل بين البروتين والبروتين البشري”. طبيعة . 437 (7062): 1173–78. رمز Bibcode :2005Natur.437.1173R. doi :10.1038/nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- يانغ واي اتش، تشين واي اتش، تشانغ سي واي، نيماكايالو ام ايه، وارد دي سي، وايسمان اس (2001). "استنساخ وتوصيف جينين للفأر متماثلين مع جين الخميرة Sir2". جينوميكس . 69 (3): 355-369. doi :10.1006/geno.2000.6360. PMID 11056054.
- فراي را (2000). "التصنيف التطوري للبروتينات الشبيهة ببروتين السير2 بدائية النواة وحقيقية النواة". الكيمياء الحيوية. فيزياء البحوث المشتركة . 273 (2): 793-98. doi :10.1006/bbrc.2000.3000. PMID 10873683.
- فراي را (1999). "توصيف خمسة من الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين البشري المتماثل مع جين SIR2 في الخميرة: البروتينات الشبيهة بـ Sir2 (السيرتوينات) تستقلب NAD وقد يكون لها نشاط بروتين ADP-ribosyltransferase". الكيمياء الحيوية. بحوث البيوفيزياء. كومون . 260 (1): 273-79. doi :10.1006/bbrc.1999.0897. PMID 10381378.
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). "التطبيع والطرح: طريقتان لتسهيل اكتشاف الجينات". Genome Res . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548.
