Tuberculin

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

Tuberculin, known in its modern form as purified protein derivative (PPD), is a combination of proteins that are used in the diagnosis of tuberculosis by injection into the skin.[1] Common side effects include redness, itchiness (pruritus), and pain at the site of injection.[1]Allergic reactions may occasionally occur.[1] Use is safe in pregnancy.[2]

The original tuberculin, a glycerin extract of Mycobacterium tuberculosis, was discovered in 1890 by Robert Koch.[3] Koch, best known for his work on the etiology (cause, origin) of tuberculosis (TB), laid down various rigorous guidelines that aided the establishment between a pathogen and the specific disease that followed that were later named Koch's postulates.[4] Although he initially believed it would cure tuberculosis, this was later disproved.[3] PPD was invented in 1934 by Florence B. Seibert, greatly improving the reliability of the skin test over Koch's extract.[5]

PPD is on the World Health Organization's List of Essential Medicines.[6]

Medical uses

Tuberculin/PPD is injected into the skin for the tuberculin skin test. After some time the amount of swelling is measured to determine the immune system's current level of activity against tuberculosis. A high level of swelling is considered proof for tuberculosis infection. The currently globally accepted method is the Mantoux test, named after French physician Charles Mantoux who pioneered using such a test in 1907. However, this test was not reliable enough until the replacement of crude tuberculin by PPD in the 1940s.[7][5]

في اختبار مانتو، يُقاس التورم بعد 48 إلى 72 ساعة. إذا كان قطر منطقة التورم أكبر من 5 إلى 10 مليمترات، يُعتبر الاختبار إيجابيًا. يتطلب إجراء اختبار الجلد بدقة تدريبًا مكثفًا وإشرافًا دقيقًا وممارسة مستمرة. [ 2 ] قد تكون نتيجة الاختبار إيجابية كاذبة لدى الأشخاص الذين سبق تطعيمهم بلقاح BCG أو الذين أصيبوا بأنواع أخرى من المتفطرات . [ 2 ] قد تكون نتيجة الاختبار سلبية كاذبة خلال عشرة أسابيع من الإصابة، ولدى الأطفال الذين تقل أعمارهم عن ستة أشهر، ولدى المصابين بالعدوى لسنوات عديدة. [ 2 ]

تشمل طرق اختبار الجلد البديلة ما يلي:

  • يُستخدم اختبار الوخز ، الذي يعتمد على زر مزود بأربعة إلى ستة إبر قصيرة مغلفة بالتيوبركولين بدلاً من الحقن، وهو أسهل في الاستخدام. [ 8 ] [ 9 ] ويُعطي نتائج مماثلة إذا تم التعامل مع المؤشرات "المشكوك فيها" على أنها إيجابية. [ 10 ] [ 11 ] ويعتقد مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة والجمعية الأمريكية لأمراض الصدر أنه أقل موثوقية لأنه لا يمكن تحديد كمية التوبركولين التي تدخل الجلد بدقة، على الرغم من النتائج المذكورة آنفاً. [ 12 ]
  • اختبار هيف ، وهو اختبار مشابه لاختبار الأسنان الذي كان يُستخدم سابقًا في المملكة المتحدة. يُستخدم فيه جهاز زنبركي بست إبر. توقف استخدامه في عام 2005 لأن الشركة المصنعة رأت أن إنتاج هذا الجهاز غير مُجدٍ اقتصاديًا. [ 13 ]

التقييس

يُعدّ مشتق البروتين المنقى (PPD) من التوبركولين راسبًا من جزيئات غير نوعية للأنواع، يُستخلص من مرشحات مزارع معقمة ومركزة. وُضعت عدة معايير لمقارنة فعالية دفعات مختلفة من PPD، بحيث يمكن قياسها بوحدة نشاط تُسمى الوحدة الدولية (IU) أو وحدة التوبركولين (TU). تُحدد الوحدة الدولية بواسطة فحص حيوي : إذ يجب أن يُنتج العدد نفسه من الوحدات الدولية الدرجة نفسها من التفاعل عند استخدامه على حيوانات مماثلة. ولأن PPD يُستخدم في الغالب لاختبار مانتو، يُعرّف هذا الاستخدام بأنه حقن داخل الأدمة، ويُعرّف التفاعل بحجم التورم. [ 14 ]

كان أول معيار دولي (والحالي) لبروتين مشتق من السل البشري (PPD) عبارة عن دفعة أُنتجت عام 1939، تُسمى PPD-S. [ 15 ] كل وحدة دولية (IU) أو وحدة سل (TU) تُعادل 0.02  ميكروغرام من البروتينات الموجودة في PPD. ونظرًا لوجود مخاوف مستمرة من نفاد مخزون PPD-S، فقد تم إعداد العديد من المعايير البديلة ومعايرتها بناءً على PPD-S، بما في ذلك PPD-S2 (المعيار الأمريكي الحالي)، وRT 23 (التوصية الحالية لمنظمة الصحة العالمية لاختبار الجلد)، وغيرها. [ 14 ]

إلى جانب PPD من السل البشري (من M. tuberculosis )، تم أيضًا صنع PPD البقري ( M. bovis ) والطيري ( M. avian ) لاختباره ضد أنواع أخرى من المتفطرات . [ 16 ]

يتكون اختبار PPD من مئات البروتينات المختلفة المستخلصة من بكتيريا السل، ولا تغطي طريقة الفحص البيولوجي جميع الاختلافات بين الدفعات. قد تُظهر المنتجات المُعايرة بنفس "التركيز" وفقًا لنفس المعيار اختلافات طفيفة في كيفية إحداثها لردود فعل لدى الأشخاص الخاضعين للاختبار. [ 14 ] كما يُجادل البعض بأن نتائج المعايرة من الحقن أحادي النقطة لا تنطبق على تقنيات الوخز المتعدد، مثل اختبارات تين وهيف، وأنه ينبغي إجراء معايرة منفصلة لطريقة الوخز المتعدد. [ 5 ]

تاريخ

أمل في الشفاء

اخترع العالم والطبيب الألماني روبرت كوخ دواء التوبركولين عام 1890. وكان التوبركولين الأصلي مستخلصًا من عصيات السل باستخدام الجلسرين، وطُوِّر كعلاج لمرض السل. كان يُعتقد في البداية أنه علاج شافٍ للسل، حيث كان يُعطى للمرضى عن طريق الحقن تحت الجلد لسائل بني اللون وشفاف، يُجمع من خلال رشاحة مُستنبتة. [ 17 ] إلا أن هذا العلاج لم يُحقق الانخفاض المتوقع في الوفيات.

عندما بدأ استخدام علاج التوبركولين لأول مرة عام ١٨٩١، سُجِّلَت لدى معظم المرضى أعراض حمى استمرت ما بين أربع وخمس ساعات. شملت هذه الأعراض ارتفاعًا في درجة الحرارة مصحوبًا بالقيء، وقشعريرة، أو أعراض عامة أخرى. [ ١٧ ] بعد أن أصبحت هذه الأعراض متكررة لدى المرضى، لاحظ كوخ كيف أن زيادة جرعات العلاج تدريجيًا أدت إلى شفاء أسرع وأكثر فعالية في حالات السل الخفيفة، وكذلك في الحالات الأكثر خطورة التي كان تطورها أبطأ، ولكنه لا يزال مستمرًا . [ ١٧ ]

حققت الجهود البريطانية لإنشاء "مستوصفات" لفحص وتشخيص وعلاج المواطنين الفقراء نتائج أفضل، حيث شمل بروتوكول نظام إدنبرة علاج منازل مرضى السل وجميع المخالطين لهم. [ 18 ] على سبيل المثال، اشتهر مستوصف الدكتورة هيلدا كلارك في ستريت، سومرست، بفعاليته في علاج الحالات الأقل خطورة. [ 18 ]

اكتشف الطبيب النمساوي كليمنس فون بيركيه أن المرضى الذين سبق لهم تلقي حقن من مصل الخيل أو لقاح الجدري أظهروا ردود فعل أسرع وأكثر حدة عند تلقيهم الحقنة الثانية، فابتكر مصطلح " الحساسية" لوصف هذا التفاعل التحسسي المفرط. بعد ذلك بوقت قصير، اكتشف أن نفس النوع من التفاعل يحدث لدى المصابين بمرض السل. أدت ملاحظاته إلى تطوير اختبار التوبركولين الجلدي. عادةً ما تكون نتيجة اختبار التوبركولين إيجابية لدى الأفراد المصابين بالسل النشط، بينما كانت سلبية لدى العديد من المصابين بالمرض المنتشر وسريع التطور. أدى هذا إلى الاعتقاد الخاطئ الشائع بأن تفاعل التوبركولين مؤشر على المناعة ضد السل.

تم إعلان الفعالية

في زمن كوخ، كان ما يقارب واحد من كل سبعة ألمان يموتون بمرض السل. ولذلك، استقبل الجمهور اكتشاف العامل الممرض بفرحة عارمة، إذ أشعل الأمل في إيجاد علاج. وحتى ذلك الحين، كان الكينين هو العلاج الفعال الوحيد للأمراض المعدية ، والذي كان يُستخدم لعلاج الملاريا.

في المؤتمر الطبي الدولي العاشر الذي عُقد في برلين عام ١٨٩٠، فاجأ كوخ الجميع بتقديم علاج لمرض السل أطلق عليه اسم التوبركولين. لم يكشف عن تركيبته، وهو أمر لم يكن غريباً آنذاك، إذ لم يكن من المعتاد تسجيل الأدوية ببراءات اختراع، باستثناء دواء فينازون . حظي الطبيب الشهير بثقة الجمهور، وتفاعلوا بحماس كبير مع العلاج. مُنح كوخ وسام الصليب الأكبر من رتبة النسر الأحمر .

وصف أخصائي الصحة الاجتماعية ألفريد غروتجان وصول التوبركولين إلى غرايفسفالد قائلاً: "أخيرًا، حلّ اليوم الموعود لغرايفسفالد، حيث كان من المقرر أن تُجري عيادة الطب الباطني أولى عمليات التطعيم بالتوبركولين. وقد احتُفل به كما لو كان وضع حجر الأساس أو الكشف عن نصب تذكاري. ارتدى الأطباء والممرضات والمرضى ملابس بيضاء ناصعة، وبرز المدير، مرتدياً معطفاً أسود، أمام خلفية من أشجار الغار: كلمة احتفالية من طبيب الباطنية، وتنفيذ التطعيم على مرضى مختارين، وهتافات مدوية لروبرت كوخ!" [ 19 ]

حاول كوخ التربح من اكتشافه، وهو ما اعتُبر ضده لأنه أجرى بحثه في مؤسسة عامة بأموال عامة. طالب وزارة الثقافة بتمويل معهد يُخصص حصريًا لإنتاج التوبركولين، وقدّر الربح السنوي بـ 4.5 مليون مارك . كما ألمح كوخ إلى تلقيه عروضًا من الولايات المتحدة. [ 20 ] في ذلك الوقت، لم تكن هناك لوائح لاختبار الأدوية. ووفقًا لكوخ، فقد اختبر التوبركولين على الحيوانات، لكنه لم يتمكن من إنتاج خنازير غينيا التي زُعم أنها شُفيت. [ 21 ] : 106 بدا غير مكترث بالأدلة التي تُشير إلى أن البشر أظهروا رد فعل أكثر حدة تجاه التوبركولين مقارنةً بحيوانات المختبر، حيث ظهرت عليهم أعراض الحمى وآلام المفاصل والغثيان. [ 21 ] : 101 بالإضافة إلى عينات الاختبار الأخرى، اختبر التوبركولين على هيدويغ فرايبرغ (عشيقته وزوجته لاحقًا)، التي كانت تبلغ من العمر 16 عامًا آنذاك. تذكر في مذكراتها أن كوخ أخبرها أنها قد "تمرض بشدة" لكنها "ليست معرضة للموت". [ 20 ]

عدم الفعالية كعلاج

في فبراير 1891، أُجريت تجربة طبية على 1769 مريضًا تم إعطاؤهم التوبركولين، وأظهرت النتائج بوضوح أنه لم يكن علاجًا حقيقيًا. فشل التوبركولين في توفير أي شكل من أشكال الحماية، حيث شُفي 1% فقط من المشاركين في التجربة، بينما أظهر 34% منهم تحسنًا طفيفًا فقط، ولم يطرأ أي تغيير يُذكر على صحة 55% من المرضى، وتوفي 4% منهم لعدم جدوى العلاج. [ 17 ]

بعد طرح التوبركولين في الأسواق، نُشرت مقالات في المجلات المتخصصة ووسائل الإعلام العامة تُفيد بنجاح العلاج، لتليها مباشرةً أولى التقارير عن الوفيات. في البداية، لم تُقابل التقارير السلبية بالقلق، إذ كان الأطباء يُجرّبون العلاج على مرضى في حالة حرجة. [ 21 ] : 133 وما بعدها

بعد تشريح الجثث، أثبت رودولف فيرشو أن التوبركولين لم يقتل البكتيريا فحسب، بل قام بتنشيط البكتيريا الكامنة. [ 21 ] : 136 وعندما أُجبر روبرت كوخ على الكشف عن تركيبة "علاجه السري"، تبيّن أنه هو نفسه لم يكن يعرف بدقة مكوناته. قبل طرح التوبركولين للجمهور، اختبر كوخ العلاج على نفسه لتحديد مدى سميته على جسم الإنسان، وهي طريقة لم تعد تُعتبر موثوقة أو مقبولة لتحديد سلامة الأدوية. [ 17 ] كان العلاج عبارة عن مستخلص من مسببات مرض السل في الجلسرين، كما أمكن التأكد من وجود مسببات المرض الميتة نفسها.

طلب كوخ إجازة من وزير الثقافة البروسي وسافر إلى مصر، وهو ما فُسِّر على أنه محاولة للتهرب من الرأي العام الألماني. ودار نقاش حاد في البرلمان البروسي في مايو/أيار 1891. وظل كوخ مقتنعًا بفعالية علاجه. وفي عام 1897، قدّم شكلاً مُعدَّلاً من التوبركولين، والذي لم يكن فعالاً كعلاج أيضًا. ويشير هذا العرض، إلى جانب العديد من المؤشرات الأخرى، إلى أنه لم يكن ينوي ارتكاب "خدعة التوبركولين" (وهو اتهام شائع)، بل كان يخدع نفسه.

المنظور التاريخي والإرث

أعاد المؤرخ الطبي كريستوف غرادمان صياغة معتقدات كوخ بشأن وظيفة التوبركولين: لم يكن الدواء يقتل البكتيريا، بل كان يُحدث نخرًا في نسيج السل، وبالتالي "يُجوع" مسبب مرض السل. [ 21 ] : 100 وما بعدها. كانت هذه الفكرة آنذاك خارجة عن النظريات الطبية المعتادة، كما هي عليه اليوم.

اعتُبرت فضيحة التوبركولين عبرةً تحذيريةً فيما يتعلق باختبار الأدوية. فقد سبق طرح إميل فون بهرنغ لمضاد سموم الخناق عام 1893 اختبارات سريرية مطولة، ولم يُطرح المصل للاستخدام العملي إلا ببطء، مصحوبًا بنقاشات نقدية بين خبراء مؤهلين. [ 22 ] كما توخى بول إرليخ الحذر الشديد عام 1909 عند طرحه أول عامل علاجي كيميائي مُصنّع، وهو سالفارسان ، كعلاج لمرض الزهري المعدي .

عامل الاختبار

في عام ١٩٠٧، طوّر كليمنس فون بيركيه التوبركولين كعامل اختبار لتشخيص مرض السل، لكن هذا كان إنجازه الخاص، بمعزل عن أي من أفكار روبرت كوخ. اشترت شركة مايستر لوسيوس وبرونينغ (التي أصبحت لاحقًا هوكست ) في فرانكفورت/هوكست المخزونات الكبيرة المتبقية من التوبركولين، وبدأت الشركة لاحقًا الإنتاج تحت قيادة أرنولد ليبرتز، أحد طلاب كوخ. [ ٢٣ ]

عندما اكتشف كوخ لأول مرة عملية اختبار السل ونشرها، لم يكن يُتصور مدى انتشار استخدام هذا النوع من الاختبارات التشخيصية. ومع التجارب السريرية المتعددة والملاحظات التي رُصدت من خلال الاستجابات المختلفة للتيوبركولين لدى المرضى المصابين وغير المصابين بالسل، بدأت تظهر طرق جديدة تُشكل أساس هذا العلاج. وقد أتاح الاستخدام المستمر للطرق الجديدة، التي ساهمت في القضاء على الأعراض الجهازية الناجمة عن رد فعل موضعي في موقع الحقن، تحقيق تطورات طبية أخرى. وشملت هذه التطورات اختبار بيركيه الجلدي، واختبار مورو عبر الجلد، واختبار مانتو داخل الجلد، واختبار كالميت الملتحمي. [ 17 ]

بفضل الخبرة المكتسبة من اختبار التوبركولين الجلدي خلال معظم القرن الماضي، أصبح ما توصل إليه روبرت كوخ من معارف وتطورات طبية ممكناً. فمن خلال تجارب التوبركولين، سواء الناجحة منها أو الفاشلة، بتنا نعرف أكثر من أي وقت مضى أسباب وأعراض مرض السل، فضلاً عن سبل الوقاية منه. إضافةً إلى ذلك، مهد اكتشاف اختبار التوبركولين الجلدي الطريق لفهم العالم للعديد من أنواع العدوى البكتيرية الأخرى، وبعض أنواع العدوى الفطرية. [ 24 ] وبالتوازي مع ذلك، شهدنا أبحاثاً واكتشافات أعمق حول الجهاز المناعي لدى الإنسان والحيوان مع توسع نطاق استخدام اختبارات الجلد. ولم يكن الفهم المتعمق للاختبارات التشخيصية متاحاً قبل اكتشاف اختبار التوبركولين الجلدي. [ 24 ]

مراجع

  1. 1 2 3 "التوبركولين" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في 9 يناير 2017. تم الاطلاع عليه في 8 يناير 2017 .
  2. ١ ٢ ٣ ٤ "اختبار السل الجلدي" . www.cdc.gov . مؤرشف من الأصل في ٩ يناير ٢٠١٧. تم الاطلاع عليه في ٨ يناير ٢٠١٧ .
  3. 1 2 كومستوك، جي دبليو (2013). "السل" . في إيفانز، إيه إس (محرر). العدوى البكتيرية لدى البشر: علم الأوبئة والمكافحة . سبرينغر. ص 605. ISBN  978-1-4757-1140-0. Archived from the original on 2017-01-09.
  4. ↑Tyagi JS (2006-09-01). "The timeless legacy of Robert Koch". Resonance. 11 (9): 20–28. doi:10.1007/BF02834330. ISSN 0973-712X. S2CID 82004821.
  5. 123Dacso CC (1990). "Skin Testing for Tuberculosis". In Walker HK, Hall WD, Hurst J (eds.). Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations (3rd ed.). Boston: Butterworths. ISBN 978-0-409-90077-4. PMID 21250210. Retrieved 26 October 2015.
  6. ↑World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06.
  7. ↑"Esmond R. Long and Florence B. Seibert". Chemical Heritage Foundation. Archived from the original on January 13, 2012. Retrieved April 27, 2011.
  8. ↑Hanzel GD, Rogers KD (December 1964). "Multiple-Puncture and Mantoux Tuberculin Tests in High School Students: A Comparative Study". JAMA. 190 (12): 1038–1042. doi:10.1001/jama.1964.03070250020005. PMID 14217948.
  9. ↑Pan W, Matizirofa L, Workman L, Hawkridge T, Hanekom W, Mahomed H, et al. (November 2009). Pai M (ed.). "Comparison of mantoux and tine tuberculin skin tests in BCG-vaccinated children investigated for tuberculosis". PLOS ONE. 4 (11) e8085. Bibcode:2009PLoSO...4.8085P. doi:10.1371/journal.pone.0008085. PMC 2779491. PMID 19956612.
  10. ↑Rudd RM, Gellert AR, Venning M (September 1982). "Comparison of Mantoux, tine, and 'Imotest' tuberculin tests". Lancet. 2 (8297): 515–518. doi:10.1016/s0140-6736(82)90599-2. PMID 6125678. S2CID 22415396.
  11. ↑ عائشة م.ح، عبدو ت.ج، لولو أ.د (أبريل 1984). "مقارنة اختبارات مانتو وتين للسل في الكويت". المجلة الأوروبية لأمراض الجهاز التنفسي . 65 (3): 224-228 . PMID 6723830 . 
  12. ↑ "الوحدة 3: الفحص الموجه وتشخيص عدوى السل الكامنة ومرض السل" . مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة. 14 يوليو 2010. مؤرشف من الأصل في 25 أغسطس 2010.
  13. ↑ "تغييرات في برنامج التطعيم ضد السل" (ملف PDF) . 8 يوليو 2005.
  14. 1 2 3 يانغ هـ، كروه-غارسيا ن.أ، دوبوس ك.م (ديسمبر 2012). "مشتقات البروتين المنقى من التوبركولين - الماضي والحاضر والمستقبل" . مجلة FEMS لعلم المناعة وعلم الأحياء الدقيقة الطبية . 66 (3): 273-280 . doi : 10.1111/j.1574-695X.2012.01002.x . PMC 3349117. PMID 22762692 .  
  15. ↑ سيبرت إف بي، جلين جيه تي (1944). "مشتق البروتين المنقى من التوبركولين: تحضير وتحليل كمية كبيرة منه كمعيار". المجلة الأمريكية لمرض السل . 44 : 9.
  16. ↑ مايس م، خيمينيز ج ف، داليساندرو أ، دي وارد ج هـ (نوفمبر 2011). "استقرار مشتق البروتين المنقى (PPD) من التوبركولين البشري والبقري والطيري". مجلة العدوى في البلدان النامية . 5 (11): 781-785 . doi : 10.3855/jidc.1689 . PMID 22112731 . 
  17. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ هيوبنر، ر. إي.، شاين، م. ف.، باس، ج. ب . (ديسمبر ١٩٩٣). "اختبار السلين الجلدي". الأمراض المعدية السريرية . ١٧ (٦): ٩٦٨-٩٧٥ . doi : 10.1093/clinids/17.6.968 . JSTOR 4457498. PMID 8110954 .  
  18. ١ ٢ تقرير وقائع قسم الصحة العامة [ للمؤتمر الوطني للوقاية من العوز ] ، الذي عُقد في قاعة كاكستون، وستمنستر، في ٣٠ و٣١ مايو، و١ و٢ يونيو ١٩١١ [ مصدر إلكتروني ] . لندن: بي إس كينغ وأولاده. ١٩١١ - عبر مكتبة وأرشيف كلية لندن للصحة والطب الاستوائي.
  19. ^ جروتجان أ (1932). Erlebtes und Erstrebtes: Erinnerungen eines sozialistischen Arztes . برلين: هيربيج. ص. 51. 
  20. 1 2 فاسولد م، كوخ آر (2002). روبرت كوخ: der Entdecker von Krankheitserregern؛ [السيرة الذاتية] . هايدلبرغ: Spektrum der Wissenschaft Verlagsges. ص 80 – 81. ISBN  978-3-936278-21-7.
  21. 1 2 3 4 5 غرادمان سي (2009). أمراض المختبر: علم البكتيريا الطبية لروبرت كوخ . بالتيمور: مطبعة جامعة جونز هوبكنز. ISBN 978-0-8018-9313-1.
  22. ↑ غرادمان، سي (يونيو 2008). "تحديد موقع اللقاحات العلاجية في تاريخ القرن التاسع عشر". العلوم في السياق . 21 (2): 145-160 . doi : 10.1017/S026988970800166X . PMID 18831134. S2CID 7523937 .  
  23. ^ بوملر إي (1989). فاربين، فورميلن، فورشر. Hoechst und die Geschichte der industriellen Chemie في ألمانيا . ميونيخ وزيورخ: بايبر. ص. 67. 
  24. 1 2 سنايدر دي، شمولدت أ، بينثي إتش إف، هابرلاند جي، كان إيه، فيفيس جيه إل، وآخرون . (أكتوبر 1975). "[تأثير الاستخدام المشترك لمستحضرات الستيرويد مع البيروكسان على وظيفة الغدد التناسلية في الغدة النخامية]". Akusherstvo I Ginekologia . 24 (10): 10– 12. دوى : 10.1164/arrd.1982.125.3P2.108 (غير نشط في 15 أغسطس 2025). بميد 7041719 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من أغسطس 2025 ( رابط )
  • اختبارات الجلد للسل
  • "مشتق البروتين المنقى من التوبركولين" . بوابة معلومات الأدوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 11 مايو 2021.