بول إيرليخ

عندما كان إيرليخ طالبًا في بريسلاو، أُتيحت له فرصة من قِبل عالم الأمراض يوليوس فريدريش كوهنهايم لإجراء بحثٍ مُعمّق، كما تعرّف على روبرت كوخ ، الذي كان آنذاك طبيبًا في مقاطعة وولشتاين، بمحافظة بوزنان. في أوقات فراغه، أوضح كوخ دورة حياة جرثومة الجمرة الخبيثة ، وتواصل مع فرديناند كوهن ، الذي اقتنع سريعًا بعمل كوخ وقدّمه لزملائه في بريسلاو. في الفترة من 30 أبريل إلى 2 مايو 1876، قدّم كوخ أبحاثه في بريسلاو، والتي تمكّن الطالب إيرليخ من حضورها.

في الرابع والعشرين من مارس عام ١٨٨٢، كان إرليخ حاضرًا عندما ألقى كوخ، الذي كان يعمل منذ عام ١٨٨٠ في مكتب الصحة العامة الإمبراطوري ( Kaiserliches Gesundheitsamt ) في برلين، محاضرةً شرح فيها كيف تمكن من تحديد مسبب مرض السل . وصف إرليخ هذه المحاضرة لاحقًا بأنها "أعظم تجربة علمية" في حياته. في اليوم التالي لمحاضرة كوخ، كان إرليخ قد أدخل تحسينًا على طريقة التلوين التي ابتكرها كوخ، وهو ما رحب به كوخ ترحيبًا حارًا. ومنذ ذلك التاريخ، توطدت علاقة صداقة متينة بين الرجلين.

في عام ١٨٨٧، أصبح إرليخ محاضرًا غير متفرغ في الطب الباطني بجامعة برلين ، وفي عام ١٨٩٠ تولى إدارة قسم السل في مستشفى عام في برلين-موابيت بناءً على طلب كوخ. هناك، كان كوخ يدرس دواءه العلاجي للسل، التوبركولين ، الذي كان يأمل في تطويره؛ بل إن إرليخ حقن نفسه به. وفي خضم فضيحة التوبركولين التي تلت ذلك ، حاول إرليخ دعم كوخ وأكد على أهمية التوبركولين لأغراض التشخيص. وفي عام ١٨٩١، دعا كوخ إرليخ للعمل في معهد الأمراض المعدية (الذي أصبح فيما بعد معهد روبرت كوخ ) ^{[ ١٢ ]} الذي تأسس حديثًا في جامعة فريدريش فيلهلم ( جامعة هومبولت ) في برلين. لم يتمكن كوخ من منحه أي أجر، لكنه منحه حق الوصول الكامل إلى موظفي المختبر والمرضى والمواد الكيميائية وحيوانات المختبر، وهو أمر تذكره إيرليخ دائمًا بامتنان.

بدأ إرليخ تجاربه الأولى على التحصين في مختبره الخاص. عوّد الفئران على سمّي الريسين والأبرين . بعد إطعامها جرعات صغيرة متزايدة من الريسين ، تأكد من أنها أصبحت "مقاومة للريسين". فسّر إرليخ ذلك على أنه تحصين، ولاحظ أنه بدأ فجأة بعد بضعة أيام واستمر لعدة أشهر، لكن الفئران المحصنة ضد الريسين كانت حساسة للأبرين تمامًا مثل الحيوانات غير المعالجة.

تبع ذلك دراسات حول "وراثة" المناعة المكتسبة. كان معروفًا سابقًا أنه في بعض الحالات، بعد الإصابة بالجدري أو الزهري، تنتقل مناعة نوعية من الآباء إلى الأبناء. رفض إرليخ الوراثة بالمعنى الجيني لأن نسل فأر ذكر مُحصَّن ضد الأبرين وفأرة أنثى غير مُحصَّنة لم يكن محصنًا ضد الأبرين. استنتج أن الجنين يحصل على الأجسام المضادة عبر الدورة الدموية الرئوية للأم. وقد دعمت هذه الفكرة حقيقة أن هذه "المناعة الموروثة" تتناقص بعد بضعة أشهر. في تجربة أخرى، بدّل إرليخ نسل إناث الفئران المُعالجة وغير المُعالجة. كانت الفئران التي رضعت من الإناث المُعالجة محمية من السم، مما يُثبت أن الأجسام المضادة يُمكن أن تنتقل أيضًا عبر الحليب.

أجرى إرليخ أبحاثًا حول المناعة الذاتية ، لكنه رفض تحديدًا إمكانية مهاجمة الجهاز المناعي للكائن الحي لأنسجته، واصفًا ذلك بـ"التسمم الذاتي المرعب". وكان إرنست ويتيبسكي ، تلميذ إرليخ ، هو من أثبت أن المناعة الذاتية قد تُسبب أمراضًا لدى البشر. ^{[ 13 ] [ 14 ]} وكان إرليخ أول من اقترح وجود آليات تنظيمية لحماية الكائن الحي من المناعة الذاتية، قائلًا في عام 1906: "يمتلك الكائن الحي آليات معينة تمنع رد الفعل المناعي، الذي تُنتجه جميع أنواع الخلايا بسهولة، من مهاجمة عناصر الكائن الحي نفسه". ^{[ 15 ]}

عمل إميل بيرينغ في معهد برلين للأمراض المعدية حتى عام ١٨٩٣ على تطوير مصل مضاد لعلاج الخناق والكزاز ، لكن النتائج كانت متفاوتة. اقترح كوخ على بيرينغ وإيرليخ التعاون في المشروع. وقد حقق هذا العمل المشترك نجاحًا كبيرًا، حيث تمكن إيرليخ سريعًا من رفع مستوى مناعة حيوانات المختبر استنادًا إلى خبرته مع الفئران. أُجريت التجارب السريرية على مصل الخناق في أوائل عام ١٨٩٤، وكانت ناجحة، وفي أغسطس من العام نفسه، بدأت شركة هوكست الكيميائية بتسويق "علاج الخناق الذي ابتكره بيرينغ وإيرليخ". كان المكتشفان قد اتفقا في البداية على تقاسم الأرباح بعد خصم حصة هوكست. تم تعديل العقد عدة مرات، وفي النهاية، اضطر إيرليخ إلى قبول حصة من الأرباح لا تتجاوز ثمانية بالمائة. استاء إيرليخ مما اعتبره معاملة غير عادلة، وأصبحت علاقته مع بيرينغ متوترة بعد ذلك، وهو وضع تصاعد لاحقًا بسبب مسألة تكافؤ مصل الكزاز ^{[ 16 ]} . أقرّ إيرليخ بأن بيرينغ وكيتاساتو قد طورا مبدأ العلاج بالمصل . لكنه كان يعتقد أنه أول من طور مصلًا يمكن استخدامه على البشر، وأن دوره في تطوير مصل الخناق لم يُقدّر حق قدره. من جانبه، تآمر بيرينغ ضد إيرليخ في وزارة الثقافة البروسية، ومنذ عام 1900 رفض إيرليخ التعاون معه. كان فون بيرينغ هو الحائز الوحيد على جائزة نوبل الأولى في الطب، عام 1901، لمساهماته في أبحاث الخناق. ^{[ 17 ]}

نظرًا لأن الأمصال كانت نوعًا جديدًا تمامًا من الأدوية ذات جودة متفاوتة للغاية، فقد أُنشئ نظام حكومي لضمان سلامتها وفعاليتها. ابتداءً من 1 أبريل 1895، لم يُسمح ببيع أي مصل في الرايخ الألماني إلا إذا كان معتمدًا من الحكومة. وتمّ إنشاء محطة اختبار مصل الخناق مؤقتًا في معهد الأمراض المعدية. وبمبادرة من فريدريش ألتوف، ^{[ 18 ]} أُنشئ معهد أبحاث واختبار الأمصال ( Institut für Serumforschung und Serumprüfung ) عام 1896 في برلين-شتيغليتز، وعُيّن إيرليخ مديرًا له (مما استلزم منه إلغاء جميع عقوده مع شركة هوكست). وبصفته هذه، وأستاذًا فخريًا في جامعة برلين، كان يتقاضى راتبًا سنويًا قدره 6000 مارك، وهو ما يُعادل تقريبًا راتب أستاذ جامعي. وإلى جانب قسم الاختبارات، كان للمعهد قسم أبحاث.

لتحديد فعالية مصل مضاد الخناق، كان من الضروري وجود تركيز ثابت من ذيفان الخناق . اكتشف إرليخ أن الذيفان المستخدم سريع التلف، على عكس ما كان يُعتقد، مما أدى إلى نتيجتين: لم يستخدم الذيفان كمعيار، بل استخدم مسحوق مصل طوره بيرينغ، والذي كان يجب إذابته في سائل قبل الاستخدام مباشرة. تم تحديد قوة الذيفان المختبر أولاً بالمقارنة مع هذا المعيار. بعد ذلك، يمكن استخدام الذيفان المختبر كمرجع لاختبار أمصال أخرى. في الاختبار نفسه، تم خلط الذيفان والمصل بنسبة معينة بحيث يلغي تأثيرهما بعضهما البعض عند حقنهما في خنزير غينيا. ولكن نظرًا لوجود هامش خطأ كبير في تحديد ما إذا كانت أعراض المرض موجودة، وضع إرليخ هدفًا واضحًا لا لبس فيه: موت الحيوان. كان من المفترض أن يكون الخليط بحيث يموت حيوان الاختبار بعد أربعة أيام. إذا مات قبل ذلك، كان المصل ضعيفًا جدًا وتم رفضه. ادعى إيرليخ أنه جعل تحديد تكافؤ المصل دقيقًا مثل المعايرة الكيميائية . وهذا يدل مرة أخرى على ميله إلى قياس علوم الحياة كميًا.

بتأثير من عمدة فرانكفورت، فرانز أديكس، الذي سعى جاهداً لإنشاء مؤسسات علمية في فرانكفورت تمهيداً لتأسيس جامعة، انتقل معهد إرليخ إلى فرانكفورت عام ١٨٩٩، وأُعيد تسميته إلى المعهد الملكي البروسي للعلاج التجريبي ( Königlich Preußisches Institut für Experimentelle Therapie ). وقد نُسخت منهجية مراقبة الجودة الألمانية من قِبل معاهد الأمصال الحكومية في جميع أنحاء العالم، كما حصلت على المصل القياسي من فرانكفورت. بعد ذلك، طُوِّر مصل مضاد للخناق، ومصل مضاد للكزاز، ومصلات مضادة للبكتيريا متنوعة للاستخدام في الطب البيطري، بشكل سريع. كما جرى تقييم هذه المواد في المعهد، وكذلك التوبركولين ، ولاحقاً لقاحات متنوعة . وكان أهم زملاء إرليخ في المعهد هو الطبيب وعالم الأحياء اليهودي يوليوس مورغنروث.

افترض إرليخ أن بروتوبلازم الخلية يحتوي على تراكيب ذات سلاسل جانبية كيميائية ( جزيئات كبيرة ) يرتبط بها السم، مما يؤثر على وظيفته. إذا نجا الكائن الحي من تأثيرات السم، تُستبدل السلاسل الجانبية المحجوبة بأخرى جديدة. يمكن تدريب هذه العملية التجديدية، وتُعرف هذه الظاهرة بالتحصين . إذا أنتجت الخلية فائضًا من السلاسل الجانبية، فقد تُطلق هذه السلاسل أيضًا في الدم على شكل أجسام مضادة.

في السنوات اللاحقة، وسّع إرليخ نظريته حول السلسلة الجانبية باستخدام مفاهيم ("المستقبلات المتعددة"، "مستقبلات الرتبة الأولى والثانية والثالثة"، إلخ) التي لم تعد شائعة الاستخدام. افترض وجود جزيء مناعي إضافي بين المستضد والضد، أطلق عليه اسم "المُضاف" أو "المُكمِّل". ورأى أن السلسلة الجانبية تحتوي على مجموعتين وظيفيتين على الأقل.

تقديراً لإسهاماته في وضع الأساس النظري لعلم المناعة، فضلاً عن عمله على تكافؤ المصل، مُنح إرليخ جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1908 بالاشتراك مع إيلي ميتشنيكوف . وكان ميتشنيكوف، الذي أجرى أبحاثاً حول الفرع الخلوي للمناعة، أي البلعمة ، في معهد باستور، قد انتقد إرليخ بشدة في وقت سابق.

في عام ١٨٨٥، نُشرت دراسة إرليخ بعنوان "حاجة الكائن الحي للأكسجين" ( Das Sauerstoffbedürfnis des Organismus – Eine farbenanalytische Studie )، والتي قدمها أيضًا كأطروحة تأهيل . قدّم فيها تقنية جديدة للتلوين الحيوي. ومن بين نتائجه أن الأصباغ لا يمكن استيعابها بسهولة من قِبل الكائنات الحية إلا إذا كانت في شكل حبيبي. حقن إرليخ صبغتي أليزارين الأزرق وإندوفينول الأزرق في حيوانات المختبر، ولاحظ بعد نفوقها أن أعضاءً مختلفة قد تلونت بدرجات متفاوتة. في الأعضاء ذات التشبع العالي بالأكسجين، احتُفظ بالإندوفينول؛ وفي الأعضاء ذات التشبع المتوسط، اختُزل الإندوفينول، بينما لم يختزل الأليزارين الأزرق. أما في المناطق ذات التشبع المنخفض بالأكسجين، فقد اختُزل كلا الصبغين. وبهذا العمل، صاغ إرليخ أيضًا القناعة التي وجّهت بحثه: أن جميع العمليات الحيوية يمكن إرجاعها إلى عمليات كيميائية فيزيائية تحدث داخل الخلية.

خلال أبحاثه، اكتشف إرليخ صبغة الميثيلين الأزرق ، التي اعتبرها مناسبةً بشكل خاص لتلوين البكتيريا. لاحقًا، استخدم روبرت كوخ أيضًا صبغة الميثيلين الأزرق في أبحاثه حول مسبب مرض السل. ورأى إرليخ أن من فوائدها الإضافية قدرتها على تلوين الزوائد الطويلة للخلايا العصبية، أي المحاور العصبية . بدأ إرليخ بكتابة أطروحة دكتوراه حول هذا الموضوع، لكنه لم يتابعه بنفسه. وكان رأي طبيب الأعصاب لودفيج إيدنجر أن إرليخ قد فتح بذلك آفاقًا جديدةً في مجال علم الأعصاب .

بعد منتصف عام ١٨٨٩، عندما كان إرليخ عاطلاً عن العمل، واصل أبحاثه الخاصة حول الميثيلين الأزرق. وقد ألهمه عمله على التلوين الحيوي فكرة استخدامه علاجياً. ولأن عائلة طفيليات البلازموديوم - التي تضم مسبب الملاريا - يمكن تلوينها بالميثيلين الأزرق، فقد اعتقد أنه من الممكن استخدامه في علاج الملاريا. وفي حالة مريضين عولجا بهذه الطريقة في مستشفى مدينة برلين-موابيت، انخفضت حرارتهما بالفعل واختفت طفيليات البلازموديوم المسببة للملاريا من دمائهما. حصل إرليخ على الميثيلين الأزرق من شركة مايستر لوسيوس وبرونينغ (التي أعيد تسميتها لاحقاً إلى هوكست)، وبدأ تعاوناً طويلاً مع هذه الشركة.

قبل انتقال معهد العلاج التجريبي إلى فرانكفورت، كان إرليخ قد استأنف بالفعل العمل على الميثيلين الأزرق. بعد وفاة جورج سباير، تبرعت أرملته فرانزيسكا سباير ببيت جورج سباير تخليدًا لذكراه ^{[ 19 ]} ، والذي شُيّد بجوار معهد إرليخ. وبصفته مديرًا لبيت جورج سباير، نقل إرليخ أبحاثه في العلاج الكيميائي إليه. كان يبحث عن عامل فعال مثل الميثيلين الأزرق، ولكن دون آثاره الجانبية. استند في بحثه، من جهة، إلى تأثير الكينين على الملاريا، ومن جهة أخرى، قياسًا على العلاج بالمصل، اعتقد أنه لا بد من وجود أدوية كيميائية لها تأثير محدد على الأمراض الفردية. كان هدفه إيجاد علاج فعّال للغاية ، أي علاج يقضي على جميع مسببات الأمراض.

استخدم إرليخ، كنموذج للعلاج التجريبي، طفيلي التريبانوسوما الذي يصيب خنازير غينيا ، واختبر مواد كيميائية مختلفة على حيوانات المختبر. وقد نجح في القضاء على التريبانوسوما باستخدام صبغة التريبان الأحمر. ابتداءً من عام ١٩٠٦، أجرى إرليخ بحثًا مكثفًا حول الأتوكسيل ، وطلب من روبرت كوخ اختباره إلى جانب مركبات الزرنيخ الأخرى خلال رحلة كوخ الاستكشافية لمرض النوم في عامي ١٩٠٦ و١٩٠٧. على الرغم من أن الاسم يعني حرفيًا "غير سام"، إلا أن الأتوكسيل يُسبب ضررًا، خاصةً للعصب البصري. طور إرليخ منهجية الاختبار المنهجي للمركبات الكيميائية، كما هو مُتبع لاحقًا في صناعة الأدوية. اكتشف أن المركب ٤١٨ - أرسينوفينيل جليسين - له تأثير علاجي ملحوظ، وطلب اختباره في أفريقيا.

بمساعدة مساعده ساهاشيرو هاتا، اكتشف إيرليخ في عام 1909 أن المركب 606، أرسفينامين ، يكافح بفعالية بكتيريا اللولبية " سبيريلوم " ، التي يسبب أحد أنواعها الفرعية مرض الزهري . ^{[ 20 ]} وقد أثبت المركب أن له آثارًا جانبية قليلة في التجارب البشرية، واختفت اللولبيات لدى سبعة مرضى بالزهري بعد هذا العلاج.

بعد إجراء اختبارات سريرية مكثفة (كان جميع المشاركين في البحث يضعون في اعتبارهم مثال التوبركولين السلبي)، بدأت شركة هوكست بتسويق المركب في أواخر عام 1910 تحت اسم سالفارسان . كان هذا أول دواء ذي تأثير علاجي محدد يُصنع بناءً على اعتبارات نظرية. أثبت سالفارسان فعاليته المذهلة، لا سيما عند مقارنته بالعلاج التقليدي بأملاح الزئبق. وبفضل تصنيعه من قبل شركة هوكست إيه جي، أصبح سالفارسان الدواء الأكثر شيوعًا في العالم. وكان الدواء الأكثر فعالية لعلاج الزهري حتى ظهور البنسلين في أربعينيات القرن العشرين. ^{[ 21 ]} تطلب سالفارسان تحسينات فيما يتعلق بالآثار الجانبية والذوبان، فتم استبداله في عام 1911 بنيوسالفارسان . سلطت أعمال إرليخ الضوء على وجود الحاجز الدموي الدماغي ، على الرغم من أنه لم يكن يؤمن بوجوده، وقد صاغت لينا شتيرن هذا المصطلح لاحقًا.

أشعل هذا الدواء ما يُعرف بـ"حرب السلفارسانية". فمن جهة، أبدى البعض عداءً خشية انهيار أخلاقي في القيود الجنسية. كما اتُهم إيرليخ، في اتهامات ذات دلالات معادية للسامية ، بتحقيق مكاسب شخصية مفرطة. إضافةً إلى ذلك، ادّعى شريك إيرليخ، بول أولينهوث، أسبقيته في اكتشاف الدواء.

بسبب وفاة بعض الأشخاص خلال التجارب السريرية، اتُهم إيرليخ بأنه "لا يتوانى عن فعل أي شيء". في عام 1914، أُدين أحد أبرز المُدّعين بتهمة التشهير الجنائي في محاكمة استُدعي إيرليخ للإدلاء بشهادته فيها. ورغم تبرئة إيرليخ في ذلك، إلا أن هذه المحنة أدخلته في حالة اكتئاب لم يتعافَ منها تمامًا. ^{[ 22 ]}