عدم تجانس الورم

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

يُشير مصطلح عدم تجانس الأورام إلى ملاحظة أن خلايا الورم المختلفة قد تُظهر أنماطًا مورفولوجية وظاهرية متباينة ، تشمل مورفولوجيا الخلية، والتعبير الجيني، والتمثيل الغذائي، والحركة، والتكاثر، والقدرة على الانتشار. [ 1 ] تحدث هذه الظاهرة بين الأورام (عدم التجانس بين الأورام) وداخل الورم الواحد (عدم التجانس داخل الورم). يُعدّ الحد الأدنى من عدم التجانس داخل الورم نتيجةً طبيعيةً لعدم اكتمال تضاعف الحمض النووي : فكلما انقسمت خلية (طبيعية أو سرطانية)، تُكتسب بعض الطفرات [ 2 ]، مما يؤدي إلى تنوع في خلايا السرطان. [ 3 ] يُشكّل عدم تجانس خلايا السرطان تحديات كبيرة في تصميم استراتيجيات علاجية فعّالة. مع ذلك، يُمكن أن يُتيح البحث في فهم وتوصيف عدم التجانس فهمًا أفضل لأسباب المرض وتطوره. وهذا بدوره يُمكن أن يُوجّه ابتكار استراتيجيات علاجية أكثر دقةً تُدمج معرفة عدم التجانس لتحقيق فعالية أعلى. [ 4 ]

لوحظ عدم تجانس الأورام في سرطانات الدم ، [ 5 ] وسرطان الثدي ، [ 6 ] وسرطان البروستاتا ، [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] وسرطان القولون ، [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] وسرطان الدماغ ، [ 13 ] وسرطان المريء ، [ 14 ] وسرطان الرأس والرقبة ، [ 15 ] وسرطان المثانة ، [ 16 ] وسرطانات الجهاز التناسلي الأنثوي ، [ 17 ] وسرطان الأنسجة الدهنية ، [ 18 ] والورم النخاعي المتعدد . [ 19 ]

نماذج عدم التجانس

يُستخدم نموذجان لتفسير عدم تجانس الخلايا السرطانية، وهما نموذج الخلايا الجذعية السرطانية ونموذج التطور النسيلي . لا يتعارض النموذجان، ويُعتقد أنهما يُسهمان في عدم التجانس بدرجات متفاوتة بين أنواع الأورام المختلفة. [ 20 ]

قدرة الخلايا السرطانية على تكوين الأورام في ظل نماذج الخلايا الجذعية السرطانية ونماذج التطور النسيلي للتغاير.

الخلايا الجذعية السرطانية

يفترض نموذج الخلايا الجذعية السرطانية أنه ضمن مجموعة من خلايا الورم، توجد مجموعة فرعية صغيرة فقط من الخلايا قادرة على تكوين الأورام . تُسمى هذه الخلايا بالخلايا الجذعية السرطانية ( CSCs )، وتتميز بقدرتها على التجدد الذاتي والتمايز إلى خلايا غير سرطانية. ويفترض نموذج الخلايا الجذعية السرطانية أن التباين الملحوظ بين خلايا الورم ناتج عن اختلافات في الخلايا الجذعية التي نشأت منها. غالبًا ما ينتج تباين الخلايا الجذعية عن تغيرات فوق جينية ، ولكنه قد ينتج أيضًا عن التطور النسيلي لمجموعة الخلايا الجذعية السرطانية، حيث يمكن أن تتراكم الطفرات الجينية المفيدة في الخلايا الجذعية السرطانية وذريتها (انظر أدناه). [ 20 ]

لقد تم إثبات نموذج الخلايا الجذعية السرطانية في أنواع متعددة من الأورام بما في ذلك سرطان الدم ، [ 21 ] [ 22 ] والورم الأرومي الدبقي ، [ 23 ] وسرطان الثدي ، [ 24 ] وسرطان البروستاتا . [ 25 ]

مع ذلك، لا يزال وجود الخلايا الجذعية السرطانية محل نقاش. أحد أسباب ذلك هو صعوبة استنساخ مؤشرات هذه الخلايا في أورام متعددة. علاوة على ذلك، تعتمد طرق تحديد القدرة على تكوين الأورام على نماذج زرع الأورام في حيوانات أخرى. وتعاني هذه الطرق من قيود متأصلة، مثل الحاجة إلى التحكم في الاستجابة المناعية لدى الحيوان المزروع، والاختلاف الكبير في الظروف البيئية بين موقع الورم الأولي وموقع زرع الورم ( مثل غياب الجزيئات الخارجية أو العوامل المساعدة اللازمة). [ 26 ] وقد أثار هذا بعض الشكوك حول دقة نتائج الخلايا الجذعية السرطانية والاستنتاجات المتعلقة بالخلايا التي تمتلك القدرة على تكوين الأورام.

التطور النسيلي

طُرح نموذج التطور النسيلي لأول مرة عام 1976 على يد بيتر نويل . [ 27 ] في هذا النموذج، تنشأ الأورام من خلية واحدة متحولة، تتراكم فيها طفرات إضافية مع تقدم نموها. تُؤدي هذه التغيرات إلى ظهور مجموعات فرعية إضافية، ولكل مجموعة فرعية القدرة على الانقسام والتحول بشكل أكبر. قد يُؤدي هذا التباين إلى ظهور سلالات فرعية تمتلك ميزة تطورية على غيرها داخل بيئة الورم ، وقد تُصبح هذه السلالات الفرعية مهيمنة في الورم بمرور الوقت. [ 28 ] [ 29 ] عند طرحه، سمح هذا النموذج بفهم نمو الورم، وفشل العلاج، وشراسة الورم التي تحدث خلال عملية تكوين الورم الطبيعية. [ 28 ]

من المرجح أن يساهم التطور المتفرع في عدم تجانس الأورام.

قد يحدث تطور الخلية السرطانية الأولية بطريقتين:

التمدد الخطي

تتراكم الطفرات المتسلسلة في الجينات المحركة، وجينات كبح الأورام ، وإنزيمات إصلاح الحمض النووي ، مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا السرطانية بشكل استنساخي. ومن غير المرجح أن يعكس التكاثر الخطي نهاية الورم الخبيث [ 30 ] لأن تراكم الطفرات عشوائي في الأورام غير المتجانسة.

التوسع المتفرع

يحدث التوسع إلى مجموعات فرعية متعددة من خلال آلية الانقسام. [ 28 ] ترتبط هذه الطريقة بتغاير الورم أكثر من التوسع الخطي. ويحدث اكتساب الطفرات بشكل عشوائي نتيجةً لزيادة عدم استقرار الجينوم مع كل جيل لاحق. وقد يوفر تراكم الطفرات على المدى الطويل ميزة انتقائية خلال مراحل معينة من تطور الورم. كما قد تساهم البيئة الدقيقة للورم في توسع الورم، لقدرتها على تغيير الضغوط الانتقائية التي تتعرض لها خلايا الورم. [ 30 ]

أنواع وأسباب عدم التجانس

لوحظت أنواع متعددة من عدم التجانس بين الخلايا السرطانية، والناجمة عن التباين الجيني وغير الجيني. [ 31 ]

التباين الجيني

يُعدّ التباين الجيني سمة شائعة في جينومات الأورام، وقد ينشأ من مصادر متعددة. تبدأ بعض أنواع السرطان عندما تُحدث عوامل خارجية طفرات، مثل الأشعة فوق البنفسجية (سرطانات الجلد) والتبغ ( سرطان الرئة ). ومن المصادر الأكثر شيوعًا عدم استقرار الجينوم، الذي غالبًا ما ينشأ عند تعطل مسارات تنظيمية رئيسية في الخلايا. ومن الأمثلة على ذلك ضعف آليات إصلاح الحمض النووي ، مما قد يؤدي إلى زيادة أخطاء التضاعف، وعيوب في آلية الانقسام الخلوي تسمح باكتساب أو فقدان واسع النطاق لكروموسومات كاملة . [ 32 ] علاوة على ذلك، من الممكن أن تزداد التباينات الجينية بفعل بعض علاجات السرطان ( مثل العلاج بالتيموزولوميد وأدوية العلاج الكيميائي الأخرى ). [ 33 ] [ 34 ]

يشير التباين الطفري للأورام إلى الاختلافات في معدل الطفرات بين الجينات والعينات المختلفة، ويمكن استكشافه باستخدام MutSig ( مؤرشف بتاريخ 3 أكتوبر 2017 في Wayback Machine) . قد تختلف أسباب العمليات الطفرية اختلافًا كبيرًا بين عينات الأورام من نفس نوع السرطان أو من أنواع مختلفة، وقد تتجلى في أنماط طفرية مختلفة تعتمد على السياق. ويمكن استكشافه باستخدام بصمات الطفرات COSMIC أو MutaGene .

تباينات أخرى

قد تُظهر الخلايا السرطانية أيضًا تباينًا في أنماط التعبير الجيني. غالبًا ما ينتج هذا عن تغيرات جينية كامنة. [ 31 ] وقد رُصدت اختلافات في أنماط التعبير الجيني في مناطق مختلفة من عينات الورم لدى الفرد الواحد. أظهرت الأبحاث أن الطفرات المتقاربة التي تؤثر على إنزيم ميثيل ترانسفيراز H3K36 (SETD2) وإنزيم دي ميثيل ترانسفيراز الهيستون H3K4 (KDM5C) قد نشأت في مقاطع ورمية منفصلة مكانيًا. وبالمثل، تبين أن جين MTOR ، الذي يُشفّر كينازًا منظمًا للخلايا، نشط بشكل دائم، مما يزيد من فسفرة S6. قد تُستخدم هذه الفسفرة النشطة كمؤشر حيوي في سرطان الخلايا الصافية . [ 30 ]

يُعدّ التباين الميكانيكي الكيميائي سمةً مميزةً للخلايا حقيقية النواة الحية ، وله تأثير على تنظيم الجينات فوق الجيني . تُنظّم العمليات الميكانيكية الكيميائية الديناميكية غير المتجانسة العلاقات المتبادلة داخل مجموعة أسطح الخلايا من خلال الالتصاق . [ 35 ] يترافق تطور الورم وانتشاره مع تغير في الديناميكيات الفوضوية غير المتجانسة لعملية التفاعل الميكانيكي الكيميائي في مجموعة الخلايا، بما في ذلك الخلايا داخل الورم، وهو أمرٌ هرمي بالنسبة لمرضى السرطان. [ 36 ] يمكن استخدام الظواهر البيولوجية للتباين الميكانيكي الكيميائي في التشخيص التفريقي لسرطان المعدة لدى المرضى الذين يعانون من التهاب الغشاء المخاطي للمعدة [ 37 ] ، ولزيادة النشاط المضاد للانتشار للخلايا المتغصنة في اللقاحات عند استخدام جزيئات دقيقة غير متجانسة ميكانيكيًا من خلايا الورم لتحميلها. [ 38 ] ثمة أيضًا نهج منهجي محتمل يعتمد على تقنيات التشخيص والعلاج بالتصوير بالموجات فوق الصوتية المتزامنة، فيما يتعلق بالتأثير الميكانيكي الكيميائي على تجمعات الفقاعات النانوية مع الأدوية في الورم. [ 39 ] [ 40 ]

تُحفز عمليات الأكسدة والاختزال في الخلايا السرطانية تغييرات في عدم تجانس الورم من الناحية الميكانيكية والكيميائية عن طريق تعديل الروابط التي تؤثر على الترتيب المكاني للجزيئات في هياكل الخلية. ويؤدي هذا إلى تكوين مناطق ذات خصائص ميكانيكية حيوية وكيميائية حيوية مختلفة داخل الورم. [ 41 ]

البيئة الدقيقة للورم

قد يزداد التباين بين خلايا الورم نتيجةً لتباين البيئة الدقيقة للورم . فالاختلافات الإقليمية في الورم ( مثل توافر الأكسجين) تفرض ضغوطًا انتقائية مختلفة على خلايا الورم، مما يؤدي إلى طيف أوسع من السلالات الفرعية السائدة في مناطق مكانية مختلفة من الورم. كما يُعد تأثير البيئة الدقيقة على سيادة السلالة سببًا محتملاً للتباين بين الأورام الأولية والنقيلية الذي يُلاحظ لدى العديد من المرضى، بالإضافة إلى التباين بين الأورام نفسه لدى المرضى المصابين بنفس نوع الورم. [ 42 ]

الآثار والتحديات

مقاومة العلاج

قد تُظهر الأورام غير المتجانسة حساسيةً متفاوتةً للأدوية السامة للخلايا بين مختلف المجموعات الخلوية. يُعزى ذلك إلى التفاعلات الخلوية التي قد تُثبّط أو تُغيّر الفعالية العلاجية، مما يُشكّل تحديًا أمام العلاجات الناجحة للأورام غير المتجانسة (وانتقالاتها غير المتجانسة). [ 1 ]

نادرًا ما يؤدي إعطاء الدواء للأورام غير المتجانسة إلى القضاء على جميع خلايا الورم. قد يحدث اختناق في عدد خلايا الورم غير المتجانسة الأولية ، بحيث لا ينجو سوى عدد قليل من الخلايا المقاومة للدواء (إن وجدت). يسمح هذا لمجموعات الخلايا المقاومة بالتكاثر وتكوين ورم جديد من خلال آلية التطور المتفرع (انظر أعلاه). يكون الورم المُعاد تكوينه غير متجانس ومقاومًا للعلاج الدوائي الأولي المستخدم. وقد يعود الورم المُعاد تكوينه أيضًا بطريقة أكثر شراسة.

غالبًا ما يؤدي إعطاء الأدوية السامة للخلايا إلى انكماش الورم في البداية. ويمثل هذا تدميرًا للمجموعات الفرعية غير المقاومة داخل الورم غير المتجانس، تاركًا فقط الخلايا المقاومة. تتمتع هذه الخلايا المقاومة بميزة انتقائية، ويمكنها التكاثر لإعادة ملء الورم. ومن المرجح أن يحدث التكاثر من خلال التطور المتفرع، مما يساهم في عدم تجانس الورم. وقد يبدو الورم المُعاد ملؤه أكثر شراسة. ويعزى ذلك إلى الميزة الانتقائية المقاومة للأدوية التي تتمتع بها خلايا الورم.

يؤدي العلاج الدوائي إلى حدوث تأثير عنق الزجاجة، حيث ستنجو السلالات الفرعية المقاومة وتتكاثر لتشكل ورمًا غير متجانس.

التنبؤ بمآل الورم النخاعي المتعدد

في الورم النخاعي المتعدد، تُستخدم التحليلات الجينية للورم للكشف عن مؤشرات الخطر، مثل الطفرات المحددة، والحذف، والإدخال، وما إلى ذلك، مما يساعد في تقييم مآل المريض. إلا أن هناك تباينًا بين المرضى، فبعض المرضى ذوي المخاطر المنخفضة قد ينتكسون في وقت أبكر من المتوقع. إضافةً إلى ذلك، في بعض المرضى، لا تُلاحظ شذوذات الخطر إلا عند الانتكاس. أظهرت دراسة أجريت عام 2023 [ 43 ] باستخدام الخلايا المفردة أن السلالات الفرعية الحاملة لمؤشرات الخطر موجودة لدى بعض المرضى منذ التشخيص، ولكن بتردد منخفض جدًا بحيث لا يمكن الكشف عنها بالتقييم الجيني الروتيني القياسي. علاوة على ذلك، أشارت هذه الدراسة إلى أن المرضى الذين لا تُكتشف لديهم مؤشرات الخطر إلا عند الانتكاس يرتبطون بالفعل بمآل سيئ. مع وجود بعض شذوذات الخطر، لا يوجد فرق في متوسط ​​العمر المتوقع ( البقاء الكلي ) بين المرضى الذين تم الكشف عن الشذوذ لديهم منذ التشخيص وأولئك الذين تم الكشف عن الشذوذ لديهم فقط عند الانتكاس. يبقى السؤال مفتوحًا حول تأثير العلاج على الانتقاء النسيلي . تم شرح الآثار العلاجية لهذه النتيجة بالتفصيل في ورقة بحثية  : "لذا، يلزم اتباع أساليب كشف حساسة للكشف عن هذه السلالات الفرعية عند التشخيص، إلى جانب استراتيجيات علاجية مبتكرة للقضاء على السلالات الفرعية منخفضة التردد وعالية الخطورة ومنعها من أن تصبح سائدة. [...] وأخيرًا، من غير المرجح أن تقتصر هذه الظاهرة الموصوفة على الورم النخاعي المتعدد " [ 44 ] .

اكتشاف المؤشرات الحيوية

نظراً للاختلافات الجينية داخل الأورام وفيما بينها، قد لا تكون المؤشرات الحيوية التي تتنبأ بالاستجابة للعلاج أو مآل المرض قابلة للتطبيق على نطاق واسع. مع ذلك، فقد أشير إلى إمكانية استخدام مستوى عدم التجانس نفسه كمؤشر حيوي، إذ يُرجح أن تحتوي الأورام الأكثر عدم تجانس على سلالات فرعية مقاومة للعلاج. [ 31 ] ولا تزال الأبحاث جارية لتطوير مؤشرات حيوية تأخذ عدم التجانس في الحسبان.

أنظمة النماذج

تفتقر النماذج الحالية عادةً إلى التباين الملحوظ في سرطانات الإنسان. [ 45 ] ولدراسة تباين الأورام بدقة، يجب تطوير نماذج ما قبل سريرية أكثر دقة. وقد أظهر أحد هذه النماذج، وهو زرع الورم المشتق من المريض في حيوان ، فائدةً ممتازة في الحفاظ على تباين الورم مع السماح بدراسة تفصيلية لمحركات اللياقة الخلوية. [ 46 ] ومع ذلك، حتى هذا النموذج لا يستطيع استيعاب التعقيد الكامل للسرطان.

الاستراتيجيات الحالية

في حين أن مشكلة تحديد وتوصيف وعلاج عدم تجانس الأورام لا تزال قيد البحث النشط، فقد تم اقتراح بعض الاستراتيجيات الفعالة، بما في ذلك الحلول التجريبية والحسابية.

تجريبي

  • النهج المُركّز: تحليل موقع جيني مُحدد أو مجموعة من المواقع الجينية. قد يتم ذلك من خلال الكشف عن اختلالات الأليلات (مقارنة الحمض النووي للورم بالحمض النووي للخلايا الجرثومية)، أو تضخيم المناطق الكروموسومية ( تقنية التهجين الفلوري في الموقع )، و/أو تسلسل جينات مُحددة. تُستخدم هذه الطريقة لتتبع تطور طفرة مُحددة ذات أهمية، أو لتأكيد طفرة قد يشتبه الباحثون بوجودها في الورم. [ 1 ]
    • الميزة: تتيح هذه التقنية تحليل جينات محددة ( مثل الجينات المحركة، وجينات كبح الأورام). وتتميز العملية بالبساطة وسهولة تفسير النتائج. كما تتيح تقنيتا التهجين الفلوري في الموقع (FISH) والتألق المناعي التركيز على أنواع فرعية من خلايا الورم. [ 1 ]
    • العيوب: قد يؤدي التحليل المحدود إلى إغفال طفرات وأنماط تكاثر استنساخي إضافية مهمة. قد يصعب التحقق من اختلالات الأليلات باستخدام مؤشرات الميكروساتلايت، مما يستدعي التحقق بتقنية مستقلة ( مثل التهجين الفلوري في الموقع). يتطلب التهجين الفلوري في الموقع عددًا كبيرًا من الخلايا ويستغرق وقتًا وجهدًا كبيرين. [ 1 ]
  • النهج الجينومي الشامل: تحليل الجينوم بأكمله في عينات الأورام. يمكن القيام بذلك من خلال النمط النووي أو التهجين الجينومي المقارن (CGH) للكشف عن التشوهات الكروموسومية. أصبح تسلسل خزعات الأورام أكثر شيوعًا. [ 1 ]
    • الميزة: لا يعتمد على المعرفة المسبقة لتحديد المتغيرات. يحدد النمط النووي مناطق التشوهات الكروموسومية الكبيرة. يوفر التهجين الجينومي المقارن تغطية غير متحيزة ويسمح بالكشف عن اختلالات الأليلات الصغيرة (مصفوفات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة) . سيحدد التسلسل أي متغيرات تساهم في عدم تجانس الورم. [ 1 ]
    • العيوب: صعوبة تحديد التأثير الوظيفي للمتغيرات ( أي محايدة أو ممرضة). دقة محدودة. قد يكون النمط النووي للخلايا المستنبتة متحيزًا نحو النمو التفضيلي لمجموعات فرعية مختارة من خلايا الورم. دقة محدودة في كلتا الطريقتين. [ 1 ] قد ينتج عن نهج الجينوم الكامل كميات كبيرة من البيانات ويصعب تفسيرها.
  • استراتيجية أخذ العينات متعددة المناطق: تتطلب عادةً أخذ عينات متعددة من الورم بعد الجراحة من مناطق منفصلة من الورم الذي تم تشريحه مجهريًا. من المهم تجنب تلوث العينات بالخلايا غير الخبيثة لضمان تمثيل دقيق للتعبير الجيني والتركيب الجيني الموجود داخل خلايا الورم فقط. يسمح تحليل الحمض النووي للورم داخل المناطق المتباعدة مكانيًا ببناء نموذج تطوري ثلاثي الأبعاد لتغاير الورم. [ 1 ] غالبًا ما تُستخدم استراتيجية أخذ العينات متعددة المناطق بالتزامن مع منهجية تحليل الجينوم الكامل لإنشاء نموذج التوسع ثلاثي الأبعاد هذا للتغاير.
  • أخذ العينات الطولية: خلال تطور الورم أو تطور العلاج، تم استخدام أخذ عينات من الورم في نقاط زمنية متعددة في بعض الحالات. وقد اقتُرحت هذه الطريقة كطريقة موثوقة لتتبع التطور النسيلي. [ 34 ] [ 47 ] [ 48 ] ومع ذلك، تُعدّ هذه التقنية صعبة التطبيق العملي لأنها تتطلب خزعة جراحية دورية. قد توفر الأبحاث الجديدة التي تستخدم الحمض النووي الورمي الحر في الدم طريقة غير جراحية لتحديد المؤشرات الحيوية طوال فترة العلاج. [ 49 ] سيسمح أخذ العينات الطولية، بالاشتراك مع النهج الجينومي الشامل، بتحديد الطفرات المتراكمة في خلايا الورم بمرور الوقت. وهذا بدوره قد يُساعد في تحديد الطفرات المحركة الرئيسية (التي تظهر في عينات الورم الأولية).
  • يمكن استخدام العلاج التكيفي لمنع نمو الورم بشكل أكبر عن طريق تعديل جرعة الدواء وتوقيت إعطائه بناءً على استجابة الورم. يُفترض أن هذه الاستراتيجية تمنع السلالات المقاومة من السيطرة على الورم. ومع ذلك، لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من البحث حول مدى قابليتها للتطبيق. [ 50 ]

التسلسل

  • يمكن استخدام تقنية تسلسل الحمض النووي للأورام ، حيث يُستخلص الحمض النووي من خليط من خلايا الورم ويُحلل دفعة واحدة. ويُضيف وجود مجموعات غير متجانسة من خلايا الورم (سلالات فرعية) تحديات إضافية، مثل:
    • عدم القدرة على كشف الطفرات في السلالات الفرعية النادرة. نظرًا لأن هذه الطفرات تحدث بتردد منخفض في العينة المجمعة، فقد يصعب تمييزها عن الضوضاء الخلفية. مع ذلك، يجري تطوير العديد من برامج تحليل الطفرات المصممة خصيصًا لبيانات السرطان، والتي تهدف إلى تحديد الطفرات النادرة الموجودة في مجموعات السلالات الفرعية الأصغر. [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] تستخدم هذه البرامج عادةً الحمض النووي الطبيعي المطابق كوسيلة للتمييز بين التباين الجسدي الحقيقي والتباين الجرثومي وأخطاء التسلسل الخلفية.
    • عدم القدرة على تحديد أي من السلالات الفرعية تحتوي على كل طفرة. ولأن البيانات مجمعة، فليس من الواضح أي الطفرات تحدث معًا ومن أي مجموعات سكانية تنشأ. ويجري تطوير أدوات جديدة لمحاولة تحديد البنية السلالية باستخدام ترددات الأليلات للطفرات المرصودة. [ 55 ]
  • يُعدّ تسلسل الخلايا المفردة تقنية حديثة قيّمة لتقييم التباين داخل الورم، والذي يُعتقد أنه بالغ الأهمية لتطوير علاجات فعّالة ومخصصة للسرطان، لقدرته على تحديد خصائص خلايا الورم الفردية. وهذا يعني إمكانية تحديد كامل النمط الطفري لخلايا متعددة ومختلفة بدقة تامة. إنّ فهم التباين داخل الورم بشكل أفضل سيُتيح الوقاية من الانتكاس بعد العلاج بشكل أفضل، حيث تستهدف علاجات السرطان الحالية في الغالب السلالة الفرعية السائدة، مما يسمح للسلالات الفرعية الثانوية بالتكاثر بعد العلاج. [ 56 ] في حين أنه من الصعب، باستخدام التقنية الحالية، تقييم أعداد كبيرة كافية من الخلايا المفردة للحصول على قوة إحصائية كافية، إلا أن بيانات الورم أحادية الخلية تتمتع بمزايا عديدة، منها:
    • تتيح هذه التقنية إمكانية بناء شجرة تطورية توضح تطور تجمعات الأورام. وباستخدام تسلسلات الجينوم الكامل أو التسلسلات الزائفة القائمة على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) من الخلايا الفردية، يمكن تقدير تطور السلالات الفرعية. وهذا يسمح بتحديد التجمعات التي استمرت عبر الزمن، ويمكنه تضييق نطاق قائمة الطفرات التي قد تمنح ميزة نمو أو مقاومة للعلاج لسلالات فرعية محددة. [ 57 ] تشمل الخوارزميات المستخدمة لاستنتاج شجرة تطورية للأورام من بيانات تسلسل الحمض النووي للخلايا المفردة: SCITE، [ 58 ] وOncoNEM، [ 59 ] وSiFit، [ 60 ] وSiCloneFit، [ 61 ] و PhISCS، [ 62 ] وPhISCS-BnB. [ 63 ] تواجه المنهجيات الحالية تحديات في تحليل مجموعات البيانات واسعة النطاق. وتشهد الأساليب القائمة على التحسين التوافقي نموًا أُسّيًا في وقت التنفيذ مع زيادة عدد الخلايا (m) والطفرات (n). [ 64 ] يُعدّ حلّ مشكلة إعادة بناء شجرة تطور الورم من المسائل الصعبة حسابيًا (NP-hard)، [ 65 ] مما يشير إلى أن إيجاد حلّ في وقت متعدد الحدود أمرٌ غير مرجّح. لم تكن مناهج إعادة بناء السلالات المثالية القياسية قابلة للتطبيق نظرًا لارتفاع معدلات الخطأ في تجارب الخلية الواحدة. [ 66 ] وُجد أن المناهج الاحتمالية تُشكّل طريقة بديلة للتعامل مع البيانات غير المتسقة. تستخدم هذه المناهج البايزية أساليب أخذ العينات مونت كارلو لسلسلة ماركوف (MCMC)، والتي تعمل في وقت متعدد الحدود لاستكشاف فضاء البحث الواسع لتاريخ تطور الورم المحتمل. من خلال الاستفادة من جميع المعلومات الواردة في البيانات، تُقدّم هذه المناهج حلًا واعدًا لمشكلة البيانات غير المتسقة. [ 66 ] لفهم فعالية طرق MCMC لشجرة الطفرات وأوقات تشغيلها المطلوبة، من الضروري فهم مدى سرعة تقارب التوزيع التجريبي لـ MCMC مع التوزيع اللاحق . يُجرى بحثٌ مكثفٌ في هذا المجال حول قياس الاستكشاف اللاحق. ومؤخراً، أدى التطبيق المبتكر لتشخيصات التقارب، المُؤسسة في الفضاء المتصل، على الفضاء المتقطع للأشجار عبر أوجه التشابه بين الأشجار، إلى نتائج واعدة [ 67 ] ، ولا سيما بالنسبة لأشجار الطفرات [ 68 ] .
  • يمكن إجراء تسلسل مقطعي على أجزاء متعددة من ورم صلب واحد، ويمكن تحليل التباين في معدلات الطفرات عبر المقاطع لاستنتاج البنية الخلوية. تشمل مزايا هذا النهج مقارنةً بالتسلسل الأحادي قوة إحصائية أكبر، وتوفر معلومات أكثر دقة حول الموقع المكاني للعينات. يمكن استخدام هذه المعلومات لاستنتاج تردد الخلايا المستنسخة في المقاطع، وتقديم نظرة ثاقبة حول كيفية تطور الورم مكانيًا. لاستنتاج الأنماط الجينية للنسخ المستنسخة والأشجار التطورية التي تحاكي تطور الورم بمرور الوقت، طُوِّرت عدة طرق حسابية [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] ، بما في ذلك Clomial [ 72 ] ، وcloneHD [ 73 ] ، وPhyloWGS [ 74 ] ، وPyClone [ 75 ] ، وCloe [76]، و phyC [77 ] ، و Canopy [ 78 ] ، و TargetClone ، وddClone [ 79 ] ، و PASTRI [ 80 ] ، وGLClone [ 81 ] ، وTRAaIT [ 82 ] ، وWSCUnmix [ 83 ] ، وB-SCITE [ 84 ] ، وThetA [ 85 ] ، وSIFA [ 86 ]، و Sclust [ 87 ]، وSeqClone [ 88 ] ، و CALDER [ 89 ] . ] BAMSE، [ 90 ] Meltos، [ 91 ] SubMARine، [ 92 ] RNDCLONE، [ 93 ] Conifer ، [ 94 ] DEVOLUTION، [ 95 ] و RDAClone. [ 96 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ماروسيك، أ؛ بولياك، ك (2010). "عدم تجانس الأورام: الأسباب والنتائج" . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مراجعات حول السرطان . 1805 (1): 105-117 . doi : 10.1016/j.bbcan.2009.11.002 . PMC 2814927. PMID 19931353 .  
  2. ↑ فوغلشتاين، بيرت؛ بابادوبولوس، ن.؛ فيلكوليسكو، ف.إ.؛ تشو، س.؛ دياز، ل.أ.؛ كينزلر، ك.و. (2013). "مناظر جينوم السرطان" . مجلة ساينس . 373 (6127): 1546-1556 . Bibcode : 2013Sci...339.1546V . doi : 10.1126/ science.1235122 . PMC 3749880. PMID 23539594 .  
  3. ↑ هيبنر، جي إيه (1984). "عدم تجانس الورم". أبحاث السرطان . 44 (6): 2259-2265 . PMID 6372991 . 
  4. ^ رايتر ، يوهانس جي. ماكوهون مور ، ألفين بي ؛ جيرولد ، جيفري م. هايد، الكسندر. عطية، مارك أ؛ كوهوتيك، زاكاري أ؛ توكهايم ، كولين ج. براون، الكسيا؛ ديبلاسيو، راين؛ نيازوف، جوليانا؛ زوكر ، أماندا. كارشين، راشيل؛ كينزلر ، كينيث دبليو. إياكوبوزيو دوناهو ، كريستين أ ؛ فوجلستين، بيرت؛ نواك، مارتن أ (2018). "الحد الأدنى من عدم التجانس الجيني للمحرك الوظيفي بين النقائل غير المعالجة" . علوم . 361 (6406): 1033–1037 . بيب كود : 2018Sci...361.1033R . دوى : 10.1126/science.aat7171 . بمك 6329287 . PMID 30190408 .  
  5. ↑ كامبل، بي جيه؛ بليزانس، إي دي؛ ستيفنز، بي جيه؛ ديكس، إي؛ رانس، آر؛ جودهيد، آي؛ فولوز، جي إيه؛ جرين، إيه آر؛ فوتريال، بي إيه؛ ستراتون، إم آر (2008). " البنى التطورية الفرعية في السرطان التي كشف عنها التسلسل فائق العمق" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 105 (35): 13081-13086 . Bibcode : 2008PNAS..10513081C . doi : 10.1073/pnas.0801523105 . PMC 2529122. PMID 18723673 .  
  6. ↑ شيبتسين، م؛ كامبل، ل.ل؛ أرغاني، ب؛ ويريموفيتش، س؛ بلوشتين-كيمرون، ن؛ ياو، ج؛ نيكولسكايا، ت؛ سيريبريسكايا، ت؛ بيروخيم، ر؛ هو، م؛ هالوشكا، م.ك؛ سوكومار، س؛ باركر، ل.م؛ أندرسون، ك.س؛ هاريس، ل.ن؛ غاربر، ج.إ؛ ريتشاردسون، أ.ل؛ شنيت، س.ج؛ نيكولسكي، ي؛ غيلمان، ر.س؛ بولياك، ك (2007). "التعريف الجزيئي لعدم تجانس أورام الثدي" . خلية السرطان . 11 (3): 259-273 . doi : 10.1016/j.ccr.2007.01.013 . PMID 17349583 . 
  7. ↑ ماكنتوش، كاليفورنيا؛ ستوور، إم؛ ريد، إن؛ ميتلاند، إن جيه (1998). "التشريح المجهري الدقيق لسرطانات البروستاتا البشرية يكشف عن عدم تجانس النمط الجيني". أبحاث السرطان . 58 (1): 23-28 . PMID 9426051 . 
  8. ↑ ألفارادو، سي؛ بيتل، إل كيه؛ سيركار، كيه؛ أبريكيان، إيه؛ تريفيرو، إم؛ غوتليب، بي (2005). "الفسيفساء الجسدية والسرطان: دراسة جينية دقيقة لدور جين مستقبلات الأندروجين في سرطان البروستاتا" . أبحاث السرطان . 65 (18): 8514-8518 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-0399 . PMID 16166332 . 
  9. ↑ كونيشي، ن؛ هياسا، ي؛ ماتسودا، هـ؛ تاو، م؛ تسوزوكي، ت؛ هاياشي، إ؛ كيتاهوري، ي؛ شيرايشي، ت؛ ياتاني، ر؛ شيمازاكي، ج (1995). "عدم تجانس الخلايا داخل الورم والتغيرات في جين الورم ras وجين كابت الورم p53 في سرطان البروستاتا البشري" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 147 (4): 1112-1122 . PMC 1871010. PMID 7573356 .  
  10. ↑ غونزاليس-غارسيا، آي؛ سوليه، آر في؛ كوستا، جيه (2002). "ديناميكيات التجمعات السكانية المترابطة والتباين المكاني في السرطان" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 99 (20): 13085-13089 . Bibcode : 2002PNAS...9913085G . doi : 10.1073/pnas.202139299 . PMC 130590. PMID 12351679 .  
  11. ↑ سامويتز، دبليو إس؛ سلاتري، إم إل (1999). "قابلية التكرار الإقليمي لعدم استقرار الميكروساتلايت في سرطان القولون والمستقيم المتفرق". الجينات ، الكروموسومات والسرطان . 26 (2): 106-114 . doi : 10.1002/(SICI)1098-2264(199910)26:2 < 106::AID-GCC2 > 3.0.CO ; 2-F . PMID 10469448. S2CID 5643190 .  
  12. ↑ جياريتي، دبليو؛ موناكو، آر؛ بوجيك، إن؛ رابالو، إيه؛ نيغرو، إس؛ جيدو، إي (1996). " عدم تجانس طفرات K-ras2 داخل الورم في سرطانات غدية القولون والمستقيم: ارتباطها بدرجة اختلال الصيغة الصبغية للحمض النووي" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 149 (1): 237-245 . PMC 1865212. PMID 8686748 .  
  13. ↑ هيبنر، جي إتش (1984). "عدم تجانس الورم". أبحاث السرطان . 44 (6): 2259-2265 . PMID 6372991 . 
  14. ↑ مالي، سي سي؛ غاليبيو، بي سي؛ فينلي، جي سي؛ وونغسوراوات، في جيه؛ لي، إكس؛ سانشيز، سي إيه؛ بولسون، تي جي؛ بلونت، بي إل؛ ريسكيس، آر إيه؛ رابينوفيتش، بي إس؛ ريد، بي جيه (2006). "التنوع الجيني للخلايا المستنسخة يتنبأ بتطور سرطان غدي مريئي". علم الوراثة الطبيعية . 38 (4): 468-473 . Bibcode : 2006NaGen..38..468M . doi : 10.1038/ng1768 . PMID 16565718. S2CID 1898396 .  
  15. ↑ كاليفانو، ج؛ فان دير ريت، ب؛ ويسترا، و؛ نوروز، هـ؛ كلايمان، ج؛ بيانتادوسي، س؛ كوريو، ر؛ لي، د؛ غرينبيرغ، ب؛ كوخ، و؛ سيدرانسكي، د (1996). "نموذج التطور الجيني لسرطان الرأس والرقبة: الآثار المترتبة على انتشار السرطان في المنطقة". أبحاث السرطان . 56 (11): 2488-2492 . PMID 8653682 . 
  16. ↑ ساوتر، جي؛ موخ، إتش؛ جاسر، تي سي؛ ميهاتش، إم جيه؛ والدمان، إف إم (1995). "عدم تجانس الكروموسوم 17 وعدد نسخ جين erbB-2 في سرطان المثانة الأولي والنقيل" . قياس التدفق الخلوي . 21 (1): 40-46 . doi : 10.1002/cyto.990210109 . PMID 8529469 . 
  17. ↑ فوجي، هـ؛ يوشيدا، م؛ غونغ، ز.إكس؛ ماتسوموتو، ت؛ هامانو، ي؛ فوكوناغا، م؛ هروبان، ر.هـ؛ غابرييلسون، إي؛ شيراي، ت (2000). "التغاير الجيني المتكرر في التطور النسيلي لسرطانة ساركوما الجهاز التناسلي الأنثوي وتأثيره على التنوع الظاهري". أبحاث السرطان . 60 (1): 114-120 . PMID 10646862 . 
  18. ↑ هورفاي، أ. إي.؛ ديفريس، س.؛ روي، ر.؛ أودونيل، ر. ج.؛ والدمان، ف. (2009). "التشابه في التغيرات الجينية بين المكونات المتمايزة جيدًا وغير المتمايزة لسرطان الشحم غير المتمايز" . علم الأمراض الحديث . 22 (11): 1477-1488 . doi : 10.1038/modpathol.2009.119 . PMID 19734852 . 
  19. ^ بانتو، د. ريزو، ح؛ تصاروها، ح؛ بولي، أ؛ باباناستاسيو ، ك. ستاماتيلو، م؛ ترانجاس، تي؛ بانديس، ن؛ باردي، جي (2005). “المظاهر الوراثية الخلوية لعدم تجانس المايلوما المتعددة”. الجينات والكروموسومات والسرطان . 42 (1): 44-57 . دوى : 10.1002/gcc.20114 . بميد 15495197 . S2CID 43218546 .  
  20. 1 2 شاكلتون، م؛ كوينتانا، إ؛ فيرون، إي آر؛ موريسون، إس جيه (2009). "عدم التجانس في السرطان: الخلايا الجذعية السرطانية مقابل التطور النسيلي" . الخلية . 138 (5): 822-829 . doi : 10.1016/j.cell.2009.08.017 . PMID 19737509 . 
  21. ↑ لابيدوت، ت؛ سيرارد، س؛ فورمور، ج؛ مردوخ، ب؛ هوانغ، ت؛ كاسيريس-كورتيس، ج؛ ميندن، م؛ باترسون، ب؛ كاليجيوري، م أ؛ ديك، ج إي (1994). "خلية تبدأ سرطان الدم النخاعي الحاد لدى الإنسان بعد زرعها في فئران SCID". نيتشر . 367 ( 6464): 645-648 . Bibcode : 1994Natur.367..645L . doi : 10.1038/367645a0 . PMID 7509044. S2CID 4330788 .  
  22. ↑ وانغ، جيه سي؛ لابيدوت، تي؛ كاشمان، جيه دي؛ دودينز، إم؛ آدي، إل؛ ساذرلاند، دي آر؛ نايار، آر؛ لارايا، بي؛ ميندن، إم؛ كيتينغ، إيه؛ إيفز، إيه سي؛ إيفز، سي جيه؛ ديك، جيه إي (1998). "نجاح عالٍ في زرع خلايا الدم الطبيعية واللوكيمية الأولية من مرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن في المرحلة المزمنة في فئران NOD/SCID" . مجلة الدم . 91 (7): 2406-2414 . doi : 10.1182/blood.V91.7.2406 . PMID 9516140 . 
  23. ↑ سينغ، إس كيه؛ هوكينز، سي؛ كلارك، آي دي؛ سكواير، جيه إيه؛ بياني، جيه؛ هايد، تي؛ هينكلمان، آر إم؛ كوسيمانو، إم دي؛ ديركس، بي بي (2004). "تحديد الخلايا البادئة لأورام الدماغ البشري". نيتشر . 432 ( 7015): 396-401 . Bibcode : 2004Natur.432..396S . doi : 10.1038/nature03128 . PMID 15549107. S2CID 4430962 .  
  24. ↑ الحاج، م؛ ويتشا، م.س؛ بينيتو-هيرنانديز، أ؛ موريسون، س.ج؛ كلارك، م.ف (2003). "التحديد الاستباقي للخلايا السرطانية المسببة للأورام في الثدي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 100 (7): 3983-3988 . Bibcode : 2003PNAS..100.3983A . doi : 10.1073/pnas.0530291100 . PMC 153034. PMID 12629218 .  
  25. ↑ ميتلاند، ن. ج.؛ كولينز، أ. ت. (2008). "الخلايا الجذعية لسرطان البروستاتا: هدف جديد للعلاج". مجلة علم الأورام السريري . 26 (17): 2862-2870 . doi : 10.1200/JCO.2007.15.1472 . PMID 18539965 . 
  26. ↑ ميتشام، سي إي؛ موريسون، إس جيه (2013). "عدم تجانس الورم ومرونة الخلايا السرطانية" . نيتشر . 501 ( 7467): 328-337 . Bibcode : 2013Natur.501..328M . doi : 10.1038/nature12624 . PMC 4521623. PMID 24048065 .  
  27. ↑ نويل، بي سي (1976) . "التطور النسيلي لمجموعات خلايا الورم". مجلة ساينس . 194 (4260): 23-28 . Bibcode : 1976Sci...194...23N . doi : 10.1126/science.959840 . PMID 959840. S2CID 38445059 .  
  28. 1 2 3 سوانتون، سي (2012). "عدم تجانس الورم: التطور عبر المكان والزمان" . أبحاث السرطان . 72 (19): 4875-4882 . Bibcode : 2012CaRes..72.4875S . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-12-2217 . PMC 3712191. PMID 23002210 .  
  29. ↑ ميرلو، إل إم إف؛ بيبر، جيه دبليو؛ ريد، بي جيه؛ مالي، سي سي (2006). " السرطان كعملية تطورية وبيئية". مجلة نيتشر ريفيوز كانسر . 6 (12): 924-935 . doi : 10.1038/nrc2013 . PMID 17109012. S2CID 8040576 .  
  30. 1 2 3 جيرلينجر، م؛ روان، أ. ج؛ هورسويل، س؛ لاركين، ج؛ إنديسفيلدر، د؛ جرونروس، إ؛ مارتينيز، ب؛ ماثيوز، ن؛ ستيوارت، أ؛ تاربي، ب؛ فاريلا، إ؛ فيليمور، ب؛ بيجوم، س؛ ماكدونالد، ن. ك؛ بتلر، أ؛ جونز، د؛ راين، ك؛ لاتيمر، س؛ سانتوس، س. ر؛ نوهاداني، م؛ إكلوند، أ. س؛ سبنسر-دين، ب؛ كلارك، ج؛ بيكرينغ، ل؛ ستامب، ج؛ جور، م؛ زالاسي، ز؛ داونورد، ج؛ فوتريال، ب. أ؛ سوانتون، س (2012). "عدم تجانس الورم الداخلي والتطور المتفرع كما كشف عنه التسلسل متعدد المناطق" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 366 (10): 883– 892. doi : 10.1056/NEJMoa1113205 . PMC 4878653 . PMID 22397650 .  
  31. 1 2 3 ماروسيك، أ؛ ألمندرو، ف؛ بولياك، ك (2012). "عدم التجانس داخل الورم: مرآة للسرطان؟". مجلة نيتشر ريفيوز كانسر . 12 (5): 323-334 . Bibcode : 2012NatRC..12..323M . doi : 10.1038/nrc3261 . PMID 22513401. S2CID 24420285 .  
  32. ↑ بوريل، ر. أ.؛ ماكغراناهان، ن.؛ بارتيك، ج.؛ سوانتون، س. (2013). "أسباب ونتائج التباين الجيني في تطور السرطان". مجلة نيتشر . 501 (7467): 338-345 . Bibcode : 2013Natur.501..338B . doi : 10.1038/nature12625 . PMID 24048066. S2CID 4457392 .  
  33. ^ جونسون، بي. مازور، تي؛ هونغ، سي؛ بارنز، م؛ أيهارا، ك. ماكلين، قبرص؛ فيوس، SD؛ ياماموتو ، إس . أويدا ، ح ؛ تاتسونو، ك. أستانا، س؛ جالبرت، جنيه؛ نيلسون، SJ. بولين، AW. جوستافسون، مرحاض؛ تشارون ، إي. فايس، واشنطن؛ سميرنوف، الرابع؛ أغنية، شبيبة. أولشين، AB. تشا، س؛ تشاو ، واي. مور، را. مونجال، AJ؛ جونز، SJ. هيرست، م؛ مارا، MA؛ سايتو ، ن. أبوراتاني، ح؛ موكاسا، أ (2014). "يكشف التحليل الطفري عن أصل الورم الدبقي المتكرر وتطوره القائم على العلاج" . علوم . 343 (6167): 189– 193. Bibcode : 2014Sci...343..189J . doi : 10.1126/ science.1239947 . PMC 3998672. PMID 24336570 .  
  34. 1 2 دينغ، إل؛ لي، تي جيه؛ لارسون، دي إي؛ ميلر، سي إيه؛ كوبولد، دي سي؛ ويلش، جيه إس؛ ريتشي، جيه كيه؛ يونغ، إم إيه؛ لامبريشت، تي؛ ماكليلان، إم دي؛ ماكمايكل، جيه إف؛ واليس، جيه دبليو؛ لو، سي؛ شين، دي؛ هاريس، سي سي؛ دولينغ، دي جيه؛ فولتون، آر إس؛ فولتون، إل إل؛ تشين، كيه؛ شميدت، إتش؛ كاليكي-فايزر، جيه؛ ماغريني، في جيه؛ كوك، إل؛ ماكغراث، إس دي؛ فيكري، تي إل؛ ويندل، إم سي؛ هيث، إس؛ واتسون، إم إيه؛ لينك، دي سي؛ توماسون، إم إتش (2012). "التطور النسيلي في سرطان الدم النخاعي الحاد الناكس كما كشف عنه تسلسل الجينوم الكامل" . نيتشر . 481 (7382): 506– 510. Bibcode : 2012Natur.481..506D . doi : 10.1038/ nature10738 . PMC 3267864. PMID 22237025 .  
  35. ↑ GMEdelman (1989). "علم الأحياء الطبوغرافي". مجلة ساينتفك أمريكان . 260 (5): 76–88 . Bibcode : 1989SciAm.260e..76E . doi : 10.1038/scientificamerican0589-76 . PMID 2717916 . 
  36. ↑ في إي أوريل؛ إن إن دزياتكوفسكايا؛ إم آي دانكو؛ إيه في رومانوف؛ واي آي ميلنيك؛ واي إيه غرينيفيتش؛ إس في مارتينينكو (2004). "الفوضى المكانية والميكانيكية لخلايا الورم المشوهة ميكانيكيًا" . مجلة الميكانيكا في الطب وعلم الأحياء . 4 (1): 31-45 . doi : 10.1142/s0219519404000886 .
  37. ↑ في. إي. أوريل؛ أ. ف. رومانوف؛ ن. ن. دزياتكوفسكايا؛ يو. آي. ميلنيك (2002). "جهاز وخوارزمية لتقدير فوضى الانبعاث الميكانيكي في دم مرضى سرطان المعدة" . الهندسة الطبية والفيزياء . 24 (5): 365-371 . doi : 10.1016/s1350-4533(02)00022-x . PMID 12052364 . 
  38. ↑ ن. خرانوفسكايا؛ ف. أوريل؛ ي. غرينيفيتش؛ أ. أليكسينكو؛ أ. رومانوف؛ أ. سكاتشكوفا؛ ن. دزياتكوفسكايا؛ أ. بورلاكا؛ س. لوكين (2012). "يمكن لتحسين التباين الميكانيكي لخلايا سرطان الرئة لويس أن يحسن التأثير المضاد للانتشار للخلايا المتغصنة". مجلة الميكانيكا في الطب وعلم الأحياء . 3 (12): 22. doi : 10.1142/S0219519411004757 .
  39. ↑ أوريل، فاليري ب.؛ بابازوغلو، أندرياس س.؛ تساغكاريس، كريستوس؛ مويسيديس، ديميتريوس ف.؛ باباداكوس، ستافروس؛ غالكن، أولكسندر يو.؛ أوريل، فاليري إي.؛ سيفاك، ليوبوف أ. (2023). "العلاج النانوي القائم على التعديل المغناطيسي الميكانيكي الكيميائي لحالة الأكسدة والاختزال للورم" . مجلة WIREs للطب النانوي والتكنولوجيا النانوية الحيوية . 15 (3) e1868. doi : 10.1002/wnan.1868 . ISSN 1939-0041 . PMID 36289050 .  
  40. ↑ أوريل، ف.ب.؛ زابولوتني، م.أ.؛ أوريل، ف.إ. (2017-05-01). "عدم تجانس نقص الأكسجة في الأورام الصلبة والتفاعلات الميكانيكية الكيميائية مع فقاعات الأكسجين النانوية" . فرضيات طبية . 102 : 82-86 . doi : 10.1016/j.mehy.2017.03.006 . ISSN 0306-9877 . PMID 28478838 .  
  41. ^ أوريل ، فاليري ب. غالكين، أولكسندر يو. أوريل، فاليري E.؛ داسيوكيفيتش، أولغا يو؛ ريخالسكي، أولكسندر يو. كورابوف، يوري أ. ليتفين، ستانيسلاف أ؛ يوخيمتشوك، فولوديمير أو. إيساييفا، أوكسانا ف؛ سيفاك، ليوبوف أ؛ ديدكوف ، أناتولي ج. (أغسطس 2023). "التألق الميكانيكي لخلايا الورم السرطاني ووكر -256 المستحثة بالتأثيرات الميكانيكية المغناطيسية لمركب Fe3O4-Au Nanocomposite" . مجلة الميكانيكا في الطب والبيولوجيا . 23 (6): 2340027. دوى : 10.1142/S0219519423400274 . ISSN 0219-5194 . 
  42. ↑ جونتيلا، إم آر؛ دي سوفاج، إف جيه (2013). "تأثير عدم تجانس البيئة الدقيقة للورم على الاستجابة العلاجية". نيتشر . 501 ( 7467): 346-354 . Bibcode : 2013Natur.501..346J . doi : 10.1038/nature12626 . PMID 24048067. S2CID 4452486 .  
  43. ^ لانز، رومان. سمور، محمد؛ بيروت، أورور؛ مازوتي، سيلين؛ ديفوكس، ماريون؛ كازوبيل, تطوان; ليليو، كزافييه. شافجوليدزه، أناييس؛ كريتيان، ماري لورين؛ مانير، سالومون؛ أديكو، ديدييه؛ أورسيني-بيوسيل، فريدريك؛ ليفيرمان، فرانسوا؛ بريشيناك، سابين؛ غاستو، لوريس. بوسكاري، ديدييه؛ ماكرو، مارغريت؛ كلينين، أليس. محتي، محمد. مونشي، نيخيل. كوري، جيل؛ أفيت لوازو، هيرفي (2023). "في المايلوما المتعددة، توجد أحداث وراثية ثانوية عالية الخطورة تمت ملاحظتها عند الانتكاس من التشخيص في تجمعات فرعية صغيرة لا يمكن اكتشافها" . مجلة الأورام السريرية . 41 (9): 1695– 1702. doi : 10.1200/JCO.21.01987 . PMC 10043564 . PMID 36343306 . S2CID 253395684 .   
  44. ↑ بويل، إيلين م.؛ ديفيز، فيث إي. (2023). "من سلالات فرعية صغيرة تنمو أشجار بلوط عظيمة" . مجلة نيتشر ريفيوز للأورام السريرية . 20 (3): 141-142 . doi : 10.1038/s41571-022-00727-w . PMID 36624303. S2CID 255567626 .  
  45. ↑ أومان، جيمس تود؛ ماكلويد، هوارد ل. (2010-01-01). "خطوط خلايا سرطان القولون والمستقيم تفتقر إلى التباين الجزيئي لأورام القولون والمستقيم السريرية". سرطان القولون والمستقيم السريري . 9 (1): 40-47 . doi : 10.3816/ccc.2010.n.005 . PMID 20100687 . 
  46. ↑ كاسيدي، جون دبليو؛ كالداس، كارلوس؛ برونا، أليخاندرا (2015-08-01). "الحفاظ على عدم تجانس الورم في زراعات الأورام المشتقة من المرضى" . أبحاث السرطان . 75 (15): 2963-2968 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-15-0727 . ISSN 0008-5472 . PMC 4539570. PMID 26180079 .   
  47. ↑ باي هـ، هارمانجي أ.س، إرسون-أوماي أ.ز، لي ج، كوشكون س، سيمون م، وآخرون . (نوفمبر 2015). "التوصيف الجينومي المتكامل لتطور الورم الدبقي الخبيث ذي الطفرة IDH1" . علم الوراثة الطبيعية . 48 (1): 59-66 . doi : 10.1038/ng.3457 . PMC 4829945. PMID 26618343 .   
  48. ↑ بيدارد، ب. ل.؛ هانسن، أ. ر.؛ راتين، م. ج.؛ سيو، ل. ل. (2013). " عدم تجانس الأورام في العيادة" . مجلة نيتشر . 501 (7467): 355-364 . Bibcode : 2013Natur.501..355B . doi : 10.1038/nature12627 . PMC 5224525. PMID 24048068 .  
  49. ↑ داوسون، إس جيه ؛ تسوي، دي دبليو؛ مرتضى، إم؛ بيغز، إتش؛ رويدا، أو إم؛ تشين، إس إف؛ دانينغ، إم جيه؛ غيل، دي؛ فورشو، تي؛ ماهلر-أراوجو، بي؛ راجان، إس؛ همفري، إس؛ بيك، جيه؛ هالسال، دي؛ واليس، إم؛ بنتلي، دي؛ كالداس، سي؛ روزنفيلد، إن (2013). "تحليل الحمض النووي للأورام المنتشرة لمراقبة سرطان الثدي النقيلي" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 368 (13): 1199-1209 . doi : 10.1056/NEJMoa1213261 . PMID 23484797 . 
  50. ↑ غاتنبي، ر.أ.؛ سيلفا، أ.س.؛ غيليس، ر.ج.؛ فريدن، ب.ر. (2009). "العلاج التكيفي" . أبحاث السرطان . 69 (11): 4894-4903 . Bibcode : 2009CaRes..69.4894G . doi : 10.1158/ 0008-5472.CAN -08-3658 . PMC 3728826. PMID 19487300 .  
  51. ↑ سيبولسكيس، ك؛ لورانس، م.س؛ كارتر، س.ل؛ سيفاتشينكو، أ؛ جافي، د؛ سوغنيز، س؛ غابرييل، س؛ مايرسون، م؛ لاندر، إ.س؛ غيتز، ج (2013). "الكشف الحساس عن الطفرات النقطية الجسدية في عينات سرطانية غير نقية وغير متجانسة" . مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 31 (3): 213-219 . Bibcode : 2013NatBi..31..213C . doi : 10.1038/nbt.2514 . PMC 3833702. PMID 23396013 .  
  52. ↑ كوبولد، دي سي؛ تشانغ، كيو؛ لارسون، دي إي؛ شين، دي؛ ماكليلان، إم دي؛ لين، إل؛ ميلر، سي إيه؛ مارديس، إي آر؛ دينغ، إل؛ ويلسون، آر كيه (2012). "Var Scan 2: اكتشاف الطفرات الجسدية وتغيرات عدد النسخ في السرطان عن طريق تسلسل الإكسوم" . أبحاث الجينوم . 22 (3): 568-576 . doi : 10.1101/gr.129684.111 . PMC 3290792. PMID 22300766 .  
  53. ↑ ساوندرز، سي تي؛ وونغ، دبليو إس؛ سوامي، إس؛ بيك، جيه؛ موراي، إل جيه؛ تشيثام، آر كيه (2012). "ستريلكا: تحديد دقيق للطفرات الجسدية الصغيرة من أزواج عينات الورم والأنسجة الطبيعية المتسلسلة" . المعلوماتية الحيوية . 28 (14): 1811-1817 . doi : 10.1093/bioinformatics/bts271 . PMID 22581179 . 
  54. ↑ كارتر، إس إل؛ سيبولسكيس، ك؛ هيلمان، إي؛ ماكينا، أ؛ شين، هـ؛ زاك، ت؛ ليرد، ب دبليو؛ أونوفريو، آر سي؛ وينكلر، دبليو؛ وير، بي إيه؛ بيروخيم، آر؛ بيلمان، دي؛ ليفين، دي إيه؛ لاندر، إي إس؛ مايرسون، إم؛ جيتز، جي (2012). "القياس الكمي المطلق لتغيرات الحمض النووي الجسدي في سرطان الإنسان" (ملف PDF) . مجلة Nature Biotechnology . 30 (5): 413-421 . Bibcode : 2012NatBi..30..413C . doi : 10.1038/nbt.2203 . PMC 4383288. PMID 22544022 .  
  55. ↑ شاه، إس بي؛ روث، أ؛ جويا ، ر. أولومي، أ؛ ها، جي؛ تشاو ، واي. توراشفيلي ، جي . دينغ، J. تسي، ك. الحفري، ج. بشاشاتي، ع؛ برنتيس، إل إم؛ خطرة، ج؛ بيرلي، أ؛ ياب، د؛ برنارد، الخامس؛ ماكفرسون، أ؛ شومانسكي، ك. كريسان، أ؛ جولياني ، ر. هرافي موسوي، أ؛ روزنر ، ج. وضع؛ بيرول، أنا؛ فارهول، ر؛ تام، أ؛ الضالع ، ن. تسنغ، تي؛ ما، ك؛ تشان، كورونا (2012). "طيف التطور النسيلي والطفري لسرطانات الثدي الثلاثية السلبية الأولية" . طبيعة . 486 (7403): 395– 399. Bibcode : 2012Natur.486..395S . doi : 10.1038/ nature10933 . PMC 3863681. PMID 22495314 .  
  56. ↑ جيليس، روبرت جيه؛ فيردوزكو، دانيال؛ جاتنبي، روبرت أ. (يوليو 2012). "الديناميكيات التطورية للتسرطن ولماذا لا ينجح العلاج الموجه" . مجلة نيتشر ريفيوز كانسر . 12 (7): 487-493 . Bibcode : 2012NatRC..12..487G . doi : 10.1038/nrc3298 . PMC 4122506. PMID 22695393 .  
  57. ↑ نافين، ن؛ كيندال، ج؛ تروج، ج؛ أندروز، ب؛ رودجرز، ل؛ ماكيندو، ج؛ كوك، ك؛ ستيبانسكي، أ؛ ليفي، د؛ إسبوزيتو، د؛ موثوسوامي، ل؛ كراسنيتز، أ؛ ماكومبي، و.ر؛ هيكس، ج؛ ويجلر، م (2011). "تطور الورم المستنتج من تسلسل الخلية المفردة" . نيتشر . 472 ( 7341): 90-94 . Bibcode : 2011Natur.472...90N . doi : 10.1038/nature09807 . PMC 4504184. PMID 21399628 .  
  58. ↑ جان، كاثرين (2016). "استدلال الشجرة لبيانات الخلية الواحدة" . علم الأحياء الجينومي . 17 86. doi : 10.1186/s13059-016-0936-x . PMC 4858868. PMID 27149953 .  
  59. ↑ روس، إديث (2016). "OncoNEM: استنتاج تطور الورم من بيانات تسلسل الخلايا المفردة" . علم الأحياء الجينومي . 17 69. doi : 10.1186/s13059-016-0929-9 . PMC 4832472. PMID 27083415 .  
  60. ↑ ظفر، حميم (2017). " SiFit: استنتاج أشجار الأورام من بيانات تسلسل الخلايا المفردة في ظل نماذج المواقع المحدودة" . علم الأحياء الجينومي . 18 (1) 178. doi : 10.1186/s13059-017-1311-2 . PMC 5606061. PMID 28927434 .  
  61. ↑ ظفر، حميم (2019). "SiCloneFit: الاستدلال البايزي على بنية التجمعات السكانية، والنمط الجيني، والتطور السلالي لخلايا الأورام من بيانات تسلسل الجينوم أحادي الخلية" . أبحاث الجينوم . 29 (11): 1847-1859 . doi : 10.1101/gr.243121.118 . PMC 6836738. PMID 31628257 .  
  62. ↑ مالكيتش، سالم؛ رشيدي مهرابادي، فريد (2019). "PhISCS: منهج تركيبي لإعادة بناء شجرة تطور الأورام غير الكاملة من خلال الاستخدام التكاملي لبيانات التسلسل أحادي الخلية والتسلسل الشامل" . أبحاث الجينوم . 29 (11): 1860-1877 . doi : 10.1101/gr.234435.118 . PMC 6836735. PMID 31628256 .  
  63. ↑ صادقي آزر، عرفان؛ رشيدي مهرابادي، فريد (2020). "PhISCS-BnB: خوارزمية سريعة للتفرع والتقييد لمشكلة إعادة بناء شجرة تطور الأورام المثالية" . المعلوماتية الحيوية . 36 (ملحق 1 ): i169– i176. doi : 10.1093/bioinformatics/btaa464 . PMC 7355310. PMID 32657358 .  
  64. ↑ كيزيلكالي، كان؛ رشيدي مهربادي، فريد؛ صادقي عازر، عرفان؛ بيريز-جويجارو، إيفا؛ ماري، كيري L.؛ لي، ماكسويل ب. داي، تشي بينغ؛ ميرلينو، جلين. Ergün, فوندا ; بولوك، أيدين؛ ساهينالب، س. سينك؛ مالكيتش ، سالم (سبتمبر 2022). "استدلال عدم التجانس السريع داخل الورم من بيانات تسلسل الخلية المفردة" . علوم الطبيعة الحسابية . 2 (9): 577-583 . دوى : 10.1038 / s43588-022-00298-x . بمك 10765963 . بميد 38177468 . S2CID 252171836 .   
  65. ↑ الكبير، محمد (2018). "SPhyR: تقدير التطور الجيني للأورام من بيانات تسلسل الخلايا المفردة في ظل الفقد والخطأ" . المعلوماتية الحيوية . 34 (17): i671– i679. doi : 10.1093/bioinformatics/bty589 . PMC 6153375. PMID 30423070 .  
  66. 1 2 يان، كاثرين؛ كويبرز، جاك؛ بيرينوينكل، نيكو (ديسمبر 2016). "استدلال الشجرة لبيانات الخلية الواحدة" . علم الأحياء الجينومي . 17 (1): 86. doi : 10.1186/s13059-016-0936-x . PMC 4858868. PMID 27149953 .  
  67. ↑ ويدن، كريس؛ ماتسن، فريدريك أ . (1 مايو 2015). "قياس استكشاف فضاء الشجرة التطورية باستخدام طريقة ماركوف مونت كارلو" . علم الأحياء المنهجي . 64 (3): 472-491 . doi : 10.1093/sysbio/syv006 . PMC 4395846. PMID 25631175 .  
  68. ↑ كوهن، غوردون (23 أكتوبر 2023). قياس استكشاف مونت كارلو لسلاسل ماركوف لمساحات شجرة تطور الورم: استراتيجيات التهيئة، وتشخيص التقارب، والطرائق المتعددة . مجموعة جامعة ETH زيورخ (رسالة ماجستير). جامعة ETH زيورخ. doi : 10.3929/ethz-b-000642011 .
  69. ↑ كويبرز، جاك (2017). "تطورات في فهم تطور الأورام من خلال تسلسل الخلايا المفردة" . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مراجعات حول السرطان . 1867 ( 2): 127-138 . doi : 10.1016/j.bbcan.2017.02.001 . PMC 5813714. PMID 28193548 .  
  70. ↑ شوارتز، راسل (13 فبراير 2017). "تطور علم الوراثة العرقي للأورام: المبادئ والتطبيق" . مجلة Nature Reviews Genetics . 18 (4): 213-229 . doi : 10.1038/nrg.2016.170 . PMC 5886015. PMID 28190876 .  
  71. ↑ فرحاني، حسين؛ دي سوزا، كاميلا بي إي؛ بيلينغز، رايوين؛ ياب، داميان؛ شومانسكي، كاري؛ وان، أدريان؛ لاي، دانيال؛ ميس-ماسون، آن-ماري؛ أباريسيو، صموئيل؛ شاه، سهراب (18 أكتوبر 2017). "مزيج خطوط الخلايا المُهندسة في المختبر والتقييم الدقيق للطرق الحسابية لتفكيك الخلايا السرطانية وديناميكياتها الطولية" . التقارير العلمية . 7 (1): 13467. Bibcode : 2017NatSR...713467F . doi : 10.1038/ s41598-017-13338-8 . PMC 5647443. PMID 29044127 .  
  72. ↑ زاري، هابيل (2014). "استنتاج التركيب النسيلي من مقاطع متعددة لسرطان الثدي" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 10 (7) e1003703. Bibcode : 2014PLSCB..10E3703Z . doi : 10.1371/journal.pcbi.1003703 . PMC 4091710. PMID 25010360 .  
  73. ↑ فيشر، أندريه (2014). "إعادة بناء عالية الدقة للتركيب النسيلي في السرطان" . تقارير الخلية . 7 (5): 1740-1752 . doi : 10.1016/ j.celrep.2014.04.055 . PMC 4062932. PMID 24882004 .  
  74. ↑ ديشوار، أميت (2015). "رصد تطور ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن عن طريق تسلسل الجينوم الكامل يكشف عن أنماط تطور استنساخي غير متجانسة" . علم الأحياء الجينومي . 16 (1): 35. doi : 10.1186/s13059-015-0602-8 . PMC 4359439. PMID 25786235 .  
  75. ↑ روث، أندرو (2014). "PyClone: ​​الاستدلال الإحصائي على بنية التجمعات الخلوية المستنسخة في السرطان" . Nature Methods . 11 (4): 396–398 . doi : 10.1038/nmeth.2883 . PMC 4864026. PMID 24633410 .  
  76. ↑ ماراس، فرانشيسكو (2015). "نموذج السمات الكامنة التطورية لفك التشفير الاستنساخي". حوليات الإحصاء التطبيقي . 10 (4): 2377-2404 . arXiv : 1604.01715 . doi : 10.1214/16-AOAS986 . S2CID 14986879 . 
  77. ↑ ماتسوي، يوسوكي (2016). "phyC: تجميع أشجار التطور السرطاني" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 13 (5) e1005509. Bibcode : 2017PLSCB..13E5509M . bioRxiv 10.1101/069302 . doi : 10.1371/journal.pcbi.1005509 . PMC 5432190. PMID 28459850 .   
  78. ↑ جيانغ، يوتشاو؛ تشيو، يو؛ مين، آندي جيه؛ تشانغ، نانسي آر. (29 أغسطس 2016). "تقييم عدم تجانس الخلايا داخل الورم وتتبع التاريخ التطوري النسيلي الطولي والمكاني باستخدام تقنية التسلسل من الجيل التالي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 113 (37): E5528–37. Bibcode : 2016PNAS..113E5528J . doi : 10.1073/pnas.1522203113 . PMC 5027458. PMID 27573852 .  
  79. ↑ صالحي، سهراب (2017). " ddClone: ​​الاستدلال الإحصائي المشترك للتجمعات المستنسخة من بيانات تسلسل الخلايا المفردة والأورام المجمعة" . علم الأحياء الجينومي . 18 (1) 44. doi : 10.1186/s13059-017-1169-3 . PMC 5333399. PMID 28249593 .  
  80. ↑ ساتاس، غريت (2017). "استدلال تطور الأورام باستخدام أخذ العينات المهمة المقيدة بالشجرة" . المعلوماتية الحيوية . 33 (14): i152– i160. doi : 10.1093/bioinformatics/btx270 . PMC 5870673. PMID 28882002 .  
  81. ↑ جينغ، يو (2017). "تحديد أنماط عدم التجانس في اختلال التوازن الأليلي على المتغيرات الجرثومية لاستنتاج البنية الاستنساخية". نظريات الحوسبة الذكية وتطبيقاتها . سلسلة محاضرات في علوم الحاسوب. المجلد 10362. الصفحات 286-297 . doi : 10.1007/978-3-319-63312-1_26 . ISBN   978-3-319-63311-4.
  82. ↑ رامازوتي، دانييلي؛ غراودينزي، أليكس؛ سانو، لوكا دي؛ أنطونيوتي، ماركو؛ كارافانيا، جوليو (2019). "تعلم الرسوم البيانية الطفرية لتطور الأورام الفردية من بيانات التسلسل أحادي الخلية ومتعدد المناطق" . BMC Bioinformatics . 20 210. bioRxiv 10.1101/132183 . doi : 10.1186/s12859-019-2795-4 . PMID 31023236 .  
  83. ↑ رومان، ثيودور؛ شي، لو؛ شوارتز، راسل؛ رافائيل، بنجامين ج. (23 أكتوبر 2017). "فك التشفير الآلي للخلائط المنظمة من بيانات جينومية غير متجانسة للأورام" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 13 (10) e1005815. arXiv : 1604.02487 . Bibcode : 2017PLSCB..13E5815R . doi : 10.1371/journal.pcbi.1005815 . PMC 5695636. PMID 29059177 .  
  84. ↑ ماليكيتش، سالم (2019). "الاستدلال التكاملي لتطور الأورام الفرعية من بيانات التسلسل أحادي الخلية والتسلسل الشامل" . نيتشر كوميونيكيشنز . 10 (1) 2750. Bibcode : 2019NatCo..10.2750M . bioRxiv 10.1101/234914 . doi : 10.1038/ s41467-019-10737-5 . PMC 6588593. PMID 31227714 .   
  85. ↑ أوسبر، ليلى؛ محمودي، أحمد؛ رافائيل، بنيامين ج. (29 يوليو 2013). "THetA: استنتاج عدم التجانس داخل الورم من بيانات تسلسل الحمض النووي عالي الإنتاجية" . علم الأحياء الجينومي . 14 (7): R80. doi : 10.1186/gb-2013-14-7-r80 . ISSN 1474-760X . PMC 4054893. PMID 23895164 .   
  86. ↑ زينغ، باي (2018). "تحديد السلالات الفرعية للأورام بناءً على علم الوراثة باستخدام نموذج تخصيص الميزات البايزي". arXiv : 1803.06393 [ stat.AP ].
  87. ↑ كون، يوبينغ؛ يانغ، تسون-بو؛ أختر، فيكتور؛ لانغ، أولريش؛ بيفر، مارتن (24 مايو 2018). "تحليل عدد النسخ واستنتاج التجمعات الفرعية في جينومات السرطان باستخدام Sclust". Nature Protocols . 13 (6): 1488–1501 . doi : 10.1038/nprot.2018.033 . ISSN 1754-2189 . PMID 29844525. S2CID 44070107 .   
  88. ^ وانغ ، شياو دونغ. أوجونديجو ، أويتونجي إي. (2019-12-01). "SeqClone: ​​الاستدلال المتسلسل القائم على مونت كارلو للنسخ الفرعية للورم" . بي إم سي للمعلوماتية الحيوية . 20 (1): 6. دوى : 10.1186/s12859-018-2562-y . ردمك 1471-2105 . بمك 6320595 . بميد 30611189 .   
  89. ↑ رافائيل، بنجامين ج.؛ ساتاس، غرايت؛ مايرز، ماثيو أ. (2019). "CALDER: استنتاج الأشجار التطورية من عينات الأورام الطولية" . أنظمة الخلايا . 8 (6): 514-522.e5. bioRxiv 10.1101/526814 . doi : 10.1016/j.cels.2019.05.010 . PMC 7263382. PMID 31229560 .   
  90. ↑ طوسي، حسين؛ معيني، علي؛ حاجي رسوليها، إيمان (6 يونيو 2019). "BAMSE: اختيار النموذج البايزي لاستنتاج التطور الجيني للأورام بين عينات متعددة" . BMC Bioinformatics . 20 (11): 282. doi : 10.1186/s12859-019-2824-3 . ISSN 1471-2105 . PMC 6551234. PMID 31167637 .   
  91. ↑ ريكيتس، كامير؛ سيدمان، دانيال؛ بوبيك، فيكتوريا؛ هورموزدياري، فريدون؛ باتزوغلو، سيرافيم؛ هاجيراسوليها، إيمان (4 أكتوبر 2019). "ميلتوس: إعادة بناء شجرة تطور الأورام متعددة العينات للمتغيرات البنيوية" . المعلوماتية الحيوية . 36 (4): 1082-1090 . doi : 10.1093/bioinformatics/btz737 . PMC 8215921. PMID 31584621 .  
  92. ↑ سوندرمان، ليندا (2021). " إعادة بناء تاريخ تطور الأورام وأشجار الاستنساخ في وقت متعدد الحدود باستخدام SubMARine" (ملف PDF) . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 17 (1) e1008400. رمز Bibcode : 2021PLSCB..17E8400S . doi : 10.1371/journal.pcbi.1008400 . PMC 7845980. PMID 33465079. تاريخ الاسترجاع: 22 يونيو 2020 .  
  93. ↑ تشو، تيانجيان (2020). "RNDClone: ​​إعادة بناء السلالات الفرعية للأورام بناءً على دمج بيانات تسلسل الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبوزي RNA" . حوليات الإحصاء التطبيقي . 14 (4). doi : 10.1214/20-aoas1368 . S2CID 220632005 . 
  94. ↑ باغاراباني، ليلى؛ غولايي، سما؛ فروغمند عرابي، محمد هادي؛ شريعت بناهي، سيد بيمان؛ غولايي، بهرام (1 مارس 2021). " Conifer: استنتاج الشجرة الاستنساخية لتغاير الأورام باستخدام بيانات التسلسل أحادي الخلية والتسلسل الجماعي" . BMC Bioinformatics . 22 (1): 416. doi : 10.1186/s12859-021-04338-7 . PMC 8404257. PMID 34461827 .  
  95. ↑ أندرسون، ناتالي؛ تشاتوبادياي، سوبهايان؛ فاليند، أندرس؛ كارلسون، جيني؛ جيسلسون، ديفيد (20 سبتمبر 2021). "DEVOLUTION - طريقة لإعادة بناء العلاقات التطورية لسرطانات اختلال الصيغة الصبغية بناءً على بيانات التنميط الجيني متعدد المناطق" . مجلة الاتصالات البيولوجية . 4 (1): 1103. doi : 10.1038/s42003-021-02637-6 . ISSN 2399-3642 . PMC 8452746. PMID 34545199 .   
  96. ↑ شيا، جي؛ وانغ، لي تشون؛ تشانغ، غوي جون؛ تسو، تشون مان؛ تشين، لوانان (ديسمبر 2021). " RDAClone: ​​فك شفرة التغاير الزيجوتي للأورام من خلال تحليل بيانات الجينوم أحادي الخلية باستخدام مشفر تلقائي عميق قوي" . الجينات . 12 (12): 1847. doi : 10.3390/genes12121847 . PMC 8701080. PMID 34946794 .