بيئة الورم

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 8 صور
الموسوعة الحرة

مكون من البيئة المحيطة بالورم (TME). البيئة المحيطة بالورم عبارة عن نظام معقد من خلايا الورم المختلفة والخلايا السدوية والخلايا المناعية. [1]

البيئة المحيطة بالورم هي نظام بيئي معقد يحيط بالورم ، ويتكون من الخلايا السرطانية والأنسجة السدوية (بما في ذلك الأوعية الدموية والخلايا المناعية والأرومات الليفية وجزيئات الإشارة ) والمصفوفة خارج الخلية . [2] [3] [4] [5] التفاعل المتبادل بين الخلايا السرطانية والمكونات المختلفة للبيئة المحيطة بالورم يدعم نموها وغزوها للأنسجة السليمة مما يرتبط بمقاومة الورم للعلاجات الحالية وسوء التشخيص. البيئة المحيطة بالورم في تغير مستمر بسبب قدرة الورم على التأثير على البيئة المحيطة عن طريق إطلاق إشارات خارج الخلية وتعزيز تكوين الأوعية الدموية في الورم وتحفيز التسامح المناعي المحيطي ، في حين أن الخلايا المناعية في البيئة المحيطة يمكن أن تؤثر على نمو وتطور الخلايا السرطانية . [2] [6] [7] [8] [9]

تاريخ

يعود مفهوم البيئة المحيطة بالورم (TME) إلى عام 1863 عندما أثبت رودولف فيرشو وجود صلة بين الالتهاب والسرطان. ومع ذلك، لم يتم تقديم الدور المهم للبيئة المحيطة بالورم في نقائل السرطان إلا في عام 1889، حيث سلطت نظرية "البذرة والتربة" التي وضعها ستيفن باجيت الضوء على الدور المهم للبيئة المحيطة بالورم في نقائل السرطان، مما سلط الضوء على العلاقة المعقدة بين الأورام والبيئة المحيطة بها. أشارت النظرية إلى أن الخلايا السرطانية لديها ميول عند الانتشار. اقترح باجيت أن نقائل نوع معين من السرطان ("البذرة") غالبًا ما تنتشر إلى مواقع معينة ("التربة") بناءً على تشابه مواقع الورم الأصلية والثانوية. بعبارة أخرى، تمامًا كما تحتاج البذور إلى تربة خصبة للنمو، فإن الخلايا السرطانية تتطلب بيئة داعمة للنقائل. [10] [11]

في عام 1928، تحدى جيمس إيوينج نظرية باجيت بمنظوره الخاص حول نقائل السرطان. اقترح إيوينج أن قدرة الخلايا السرطانية على الانتشار تتأثر في المقام الأول بالآليات الميكانيكية مثل العوامل التشريحية والديناميكية الدموية للاتصال الوعائي، مع احتمالية احتجاز الخلايا السرطانية في أول عضو متصل. [10] [12] اقترحت وجهة النظر هذه أن خصائص أو طفرات معينة داخل الخلايا السرطانية قد تملي إمكاناتها النقيلية، بغض النظر عن بيئة الأنسجة المحيطة. [10] صاغ إيزايا فيدلر فرضية تكميلية في سبعينيات القرن العشرين، حيث اقترح أنه في حين أن الجوانب الميكانيكية لتدفق الدم مهمة، فإن الاستعمار النقيلي يستهدف أعضاء معينة على وجه التحديد، والمعروفة باسم التوجه العضوي. [13]

في أواخر سبعينيات القرن العشرين، تحول الاهتمام نحو فهم دور الخلايا الليمفاوية داخل بيئة الورم. ظهرت تقارير تفصل وجود وأنشطة الخلايا الليمفاوية التائية والبائية المتسللة إلى الورم ، بالإضافة إلى الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) . لاحظ الباحثون أن الخلايا التائية المتسللة إلى الورم لها سمية مضادة للورم وخصائص مثبطة للمناعة. ومع ذلك، وجد أن نشاطها السام للخلايا أقل مقارنة بالخلايا الليمفاوية من مواقع بعيدة، ويرجع ذلك على الأرجح إلى الحالة المثبطة للمناعة بشكل عام لدى الأفراد المصابين بالورم. [14]

الأوعية الدموية

الأوعية الدموية في الورم مهمة لنموه، حيث تقوم الأوعية الدموية بتوصيل الأكسجين والمواد المغذية وعوامل النمو إلى الورم. [15] يتم توصيل الأكسجين والمواد المغذية إلى الأورام التي يقل قطرها عن 1-2 مم من خلال الانتشار السلبي . في الأورام الأكبر حجمًا، يصبح المركز بعيدًا جدًا عن إمداد الدم الموجود، مما يؤدي إلى أن تصبح بيئة الورم خالية من الأكسجين وحمضية. [16] يتم تنظيم تكوين الأوعية الدموية بشكل تصاعدي لتغذية الخلايا السرطانية ويرتبط بخباثة الورم. [17]

الخلايا البطانية وتكوين الأوعية الدموية

في البيئات التي تعاني من نقص الأكسجين، ترسل الأنسجة إشارات تسمى عوامل نقص الأكسجين القابلة للتحريض (HIFs) والتي يمكن أن تحفز الخلايا البطانية القريبة  على إفراز عوامل مثل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). ينشط VEGF الخلايا البطانية، مما يبدأ عملية تكوين الأوعية الدموية ، حيث تظهر الأوعية الدموية الجديدة من الأوعية الدموية الموجودة مسبقًا. [18] غالبًا ما لا ينضج الوعاء الدموي المتكون في بيئة الورم بشكل صحيح، ونتيجة لذلك فإن الأوعية الدموية المتكونة في بيئة الورم تختلف عن تلك الموجودة في الأنسجة الطبيعية. غالبًا ما تكون الأوعية الدموية المتكونة "متسربة" ومتعرجة، مع تدفق دم ضعيف. [19] [16] نظرًا لأن الأورام لا يمكن أن تنمو بشكل كبير بدون الأوعية الدموية المناسبة، فإن تكوين الأوعية الدموية المستمر يُعتبر أحد السمات المميزة للسرطان. [20]

في المراحل المتأخرة من تطور الورم، يمكن أن تتمايز الخلايا البطانية إلى الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان ، مما يعزز النقائل . [16]

تعزيز النفاذية وتأثير الاحتفاظ

إن تأثير النفاذية والاحتفاظ المعزز هو ملاحظة أن الأوعية الدموية للأورام تميل إلى تراكم الجزيئات الكبيرة في مجرى الدم بدرجة أكبر من الأنسجة الطبيعية. ويرجع هذا إلى الطبيعة "المتسربة" للأوعية الدموية حول الأورام، وغياب الجهاز الليمفاوي . [21] تسمح الأوعية الدموية النفاذة بتوصيل الأدوية العلاجية بسهولة إلى الورم، وتساهم الأوعية الليمفاوية المفقودة في زيادة الاحتفاظ. يُعتقد أن الأوعية الدموية النفاذة لها عدة أسباب، بما في ذلك عدم كفاية الخلايا المحيطة بالأورام والغشاء القاعدي المشوه . [22]

نقص الأكسجين

سدى الورم والمصفوفة خارج الخلية في حالة نقص الأكسجين

في حين أن تكوين الأوعية الدموية يمكن أن يقلل من نقص الأكسجين في بيئة الورم، فإن الضغط الجزئي للأكسجين أقل من 5 مم زئبق في أكثر من 50٪ من الأورام الصلبة المتقدمة محليًا، مقارنة بالدم الوريدي الذي يبلغ ضغطه الجزئي للأكسجين 40-60 مم زئبق. [18] [5] تؤدي البيئة الخالية من الأكسجين إلى عدم الاستقرار الجيني عن طريق تقليل تنظيم الجينات المشاركة في آليات إصلاح الحمض النووي مثل إصلاح استئصال النوكليوتيدات ومسارات إصلاح عدم التطابق . [23] يؤدي عدم الاستقرار الجيني هذا إلى ارتفاع عدد الخلايا المتحولة، ويرتبط بتطور السرطان. [5] يمكن أن تؤدي فترات نقص الأكسجين وإعادة الأكسجين الخفيف والحاد إلى تكيف الخلايا السرطانية ونموها إلى أنماط ظاهرية أكثر عدوانية. [18]

يؤدي نقص الأكسجين إلى زيادة تنظيم عوامل نقص الأكسجين (HIFs)، وهي عوامل النسخ التي تقرر كيفية استجابة الخلايا لنقص الأكسجين. [16] تحفز عوامل نقص الأكسجين نسخ آلاف الجينات، بعضها يحفز تكوين الأوعية الدموية أو يعزز النقائل، مما يؤدي، على سبيل المثال، إلى زيادة هجرة الخلايا وإعادة تشكيل المصفوفة. [24] [4] يمكن أن يؤدي زيادة التعبير عن عوامل نقص الأكسجين إلى دفع الخلايا السرطانية إلى تحويل عملية التمثيل الغذائي الخاصة بها من الهوائية إلى اللاهوائية، حيث تحصل على الطاقة من خلال تحلل الجلوكوز . [25] تنتج الخلايا ذات التمثيل الغذائي المرتفع للجلوكوز اللاكتات ، مما يقلل من درجة الحموضة في البيئة المحيطة من 7.35-7.45 محايدة وصحية إلى 6.3-7.0 حمضية. توصف هذه الظاهرة باسم " تأثير واربورغ ". [25] [26] تنظم عوامل نقص الأكسجين أيضًا الخلايا المناعية، ويمكن أن يؤدي زيادة التعبير إلى تعطيل الوظائف المضادة للورم. وهذا يزيد من بقاء الخلايا السرطانية ويعيق العلاج المضاد للأورام. [25]

الخلايا الجذعية

السرطان مرض معقد يصيب كل من الخلايا السرطانية والخلايا السدوية المحيطة بها. في علم الأحياء السرطاني، يتم تعريف السدو على أنه الخلايا غير الخبيثة الموجودة في الأنسجة الداعمة المحيطة بالأورام. تشمل هذه الخلايا الخلايا الليفية والخلايا المناعية والخلايا البطانية وأنواع مختلفة من الخلايا الأخرى. [27]

تمثل الخلايا السدوية داخل بيئة الورم مكونًا خلويًا مهمًا في تطور السرطان، حيث تؤثر على عملية التمثيل الغذائي للورم ونموه ونقائله والتهرب المناعي ومقاومة العلاج الكيميائي . يمكن أن تنشأ هذه الخلايا من خلايا سدوية غير سرطانية مجاورة أو تخضع للتحول من خلايا الورم. تساهم الخلايا السدوية في بدء الورم وتطوره ومقاومة الأدوية، ومن المعروف أن السدو يتطور مع تطور الورم. يعد فهم التفاعلات بين الخلايا السرطانية والخلايا السدوية أمرًا ضروريًا لتطوير علاجات فعالة للسرطان. [27] [28] يتم التعرف على التغييرات في السدو، بما في ذلك تنشيط الخلايا الليفية إلى الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية (ECM)، على أنها مهمة في تطور السرطان والأهداف المحتملة للعلاج والتشخيص. [29]

الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان

أنواع الخلايا الجذعية في الأورام في المرحلة المبكرة والمتأخرة. [30]

الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) هي مجموعة غير متجانسة من الخلايا الليفية المنشطة المركزية للستروما التفاعلية داخل بيئة الورم. يظل التعريف الدقيق للخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) تحديًا بسبب الاختلافات في الأصول الخلوية وعلامات التعبير. ومع ذلك، تشير الأدلة إلى أن الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان تنشأ من الخلايا الليفية المقيمة المنشطة، أو الخلايا الجذعية المتوسطة المشتقة من نخاع العظم (MSCs)، أو الخلايا السرطانية التي تمر بمرحلة انتقال من الظهارة إلى الميزانشيم (ETM)، أو الخلايا البطانية من خلال الانتقال من البطانة إلى الميزانشيم (EndMT). [31] [32] [11]

تُعد عوامل الترابط الخلوية أحد أكثر مكونات سدى الورم شيوعًا وتوجد بشكل خاص في الفراغات الخلالية لسرطان الثدي والبروستات والبنكرياس. [28] تتفاعل مع الخلايا السرطانية عن طريق إفراز مجموعة متنوعة من مكونات المصفوفة خارج الخلية أو التصاق الخلايا ، وهو أمر مهم في تنظيم السلوك البيولوجي للأورام. هذه التنظيمات مهمة بشكل خاص لتطور الورم وتؤثر على نمو الخلايا السرطانية والغزو والالتهاب وتكوين الأوعية الدموية . قد تُظهر عوامل الترابط الخلوية أيضًا خصائص مثبطة للورم في بعض الحالات. [28] [33] [11]

تلعب CAFs دورًا مزدوجًا في تكوّن الورم ؛ أحدهما يعزز نمو الورم والآخر يثبطه، حيث يكون الأول أكثر شيوعًا ويساهم في تطور الورم ومقاومة العلاج من خلال آليات مختلفة. [11] [33] تم تحديد مجموعات فرعية مختلفة من CAFs عبر أنواع مختلفة من السرطان. في سرطان الثدي، على سبيل المثال، كشفت الدراسات التي تستخدم تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية عن أنماط ظاهرية مميزة، بما في ذلك CAFs الوعائية، وCAFs المصفوفية، وCAFs الدورية، وCAFs التنموية. [34] ألقت الدراسات التي تستخدم التحليل البروتيني وتسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية المزيد من الضوء على الخصائص المتنوعة لـ CAFs، وكشفت عن وظائف مميزة ومتناقضة في بعض الأحيان. يبدو أن وظائفها تعتمد على السياق. [31] لا يشكل هذا التنوع في تكوين الثغرة بيئة الورم فحسب، بل يؤثر أيضًا على سلوك خلايا الورم. [34] [35]

لقد برز استهداف الخلايا الليفية المحيطة بالورم كاستراتيجية واعدة لتحسين علاج السرطان، ولكن البحث يواجه العديد من التحديات. وتشمل هذه التحديات وجود فجوات في فهمنا لأصول الخلايا الليفية المحيطة بالورم ووظائفها المتنوعة، والتي قد يكون بعضها مفيدًا في مكافحة الأورام. [11] [33] [28]

إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية

HIF ينظم الخلايا السرطانية

المصفوفة خارج الخلية (ECM) هي شبكة ثلاثية الأبعاد من البروتينات والبروتيوغليكان في البيئة المحيطة وهي موجودة في جميع الأنسجة. المصفوفة خارج الخلية هي بنية ديناميكية للغاية وهي ضرورية لتطور الأنسجة وإصلاحها ودعمها والتوازن الداخلي . [36] [37] في الجلد الصحي، تتكون المصفوفة خارج الخلية من جزيئات مختلفة مثل الكولاجينات والجليكوبروتينات والجليكوز أمينوغليكان التي تنظم الوظائف والخصائص الميكانيكية. ومع ذلك، في الأورام، تلعب المصفوفة خارج الخلية دورًا مهمًا في تشكيل البيئة المحيطة بالورم وتؤثر على تقدم السرطان ونقائله والاستجابة العلاجية. تسمى هذه العملية إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية وتتميز بالتغيرات في محتوى البروتين والنشاط الأنزيمي الذي يؤثر على نقل الإشارة وتغيرات مصفوفة الخلية. [38] تتضمن إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية تغييرات ديناميكية في تكوين المصفوفة خارج الخلية وتنظيمها وخصائصها الميكانيكية الحيوية. يتم تحفيز إعادة تشكيل ECM بواسطة عوامل مثل نقص الأكسجين ، أو الحماض ، أو الخلايا الالتهابية، أو البروتياز التي تفرزها الخلايا السرطانية أو الخلايا الجذعية. [39]

الآليات الخلوية

تتفاعل الخلايا مع ECM وترتبط به من خلال مستقبلات عبر الغشاء مثل الإنترينات ومستقبلات المجال الديسكويدين 2 (DDRs) والسينديكانات . يتضمن نقل الإشارات من ECM إلى داخل الخلية مسارات مختلفة. إحدى الطرق الأساسية هي النقل المباشر بوساطة بروتينات عبر الغشاء مثل الإنترينات. [40] الإنترينات هي مستقبلات ربط ECM الأكثر دراسة وتتوسط إعادة تشكيل ECM والعمليات الخلوية المنتظمة مثل الانتشار والبقاء والهجرة والغزو استجابة لتغيرات ECM. تعمل كمحولات ميكانيكية عن طريق تحويل القوى الميكانيكية من ECM أو الهيكل الخلوي إلى إشارات كيميائية. يمكن للإنترينات استشعار الاختلافات بين الأسطح البسيطة والصلبة ثنائية الأبعاد والبيئات المعقدة والقابلة للطرق ثلاثية الأبعاد، وتغيير الإشارات الخلوية وفقًا لذلك. [41] [42]

بالإضافة إلى الإنترجرينات، يمكن لمستقبلات الخلايا الأخرى مثل مستقبل جليكوبروتين سطح الخلية (CD44) وDDR2 ومستقبل بروتين رابط الإيلاستين (EBPR) تنشيط مسارات الإشارة مثل فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز و Akt . تتفاعل هذه المستقبلات مع مكونات ECM المختلفة وتخلق عمليات خلوية متنوعة تساهم في كل من الوظائف الفسيولوجية الطبيعية والحالات المرضية مثل السرطان. [40]

التأثير على تطور السرطان

هناك عدة عوامل تحدد ما إذا كان سيتم القضاء على الخلايا السرطانية بواسطة الجهاز المناعي أو أنها لن يتم اكتشافها.

في حين يتم تنظيم إعادة تشكيل ECM بشكل صارم في ظل الظروف الفسيولوجية الطبيعية، فإنه ينظم أيضًا العديد من سلوكيات الخلايا السرطانية المرتبطة بتطور السرطان. ويشمل ذلك التهرب من موت الخلايا المبرمج ، وتكوين الأوعية الدموية المستمر، وإمكانية التكاثر اللامحدودة، وغزو الأنسجة. [43] [44] في السرطان، تؤدي التغييرات في ديناميكيات ECM إلى تغييرات في التركيب والكثافة والخصائص الميكانيكية، مما يؤثر على عدوانية الورم والاستجابة للعلاج. تشير الأبحاث إلى أن التأثيرات المؤيدة والمضادة للورم تحدث أثناء إعادة تشكيل ECM. في تكوين الورم المبكر، تنتج الخلايا السدوية بروتينات ECM الزائدة، مما يتسبب في تصلب الأنسجة المحيطة بالورم. بعض العوامل المساهمة في تصلب الورم هي زيادة الكولاجين من النوع 1 وترسب الأحماض. [43] [45] بالإضافة إلى ذلك، تؤثر ECM المعاد هيكلتها وشظايا تحللها (الماتريكينات) على مسارات الإشارة عبر تفاعلات مستقبلات سطح الخلية، مما يؤدي إلى سلوك غير منظم للخلايا السدوية وظهور بيئة دقيقة مسببة للسرطان. [46]

الخلايا المناعية

يمكن أن تكون الخلايا المناعية المرتبطة بالورم مضادة للورم أو معززة للورم، مما يعني أنها يمكن أن تقمع أو تعزز نمو الورم. [47] وبسبب تأثيرات نقص الأكسجين، تصبح القدرات المضادة للورم للعديد من الخلايا المناعية المضادة للورم، مثل الخلايا التائية السامة والخلايا القاتلة الطبيعية، مثبطة. من ناحية أخرى، ستصبح الخلايا المناعية المعززة للورم مثل الخلايا التائية التنظيمية والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع العظمي أكثر تنظيمًا. [25]

الخلايا المناعية المرتبطة بالورم في البيئة المحيطة بالورم (TME) لنماذج سرطان الثدي
الخلايا المناعية المرتبطة بالورم في البيئة المحيطة بالورم (TME) لنماذج سرطان الثدي
نقاط التفتيش المناعية للإجراءات المثبطة للمناعة المرتبطة بسرطان الثدي

الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع العظمي والخلايا البلعمية المرتبطة بالورم

الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع العظمي هي مجموعة غير متجانسة من الخلايا ذات الأصل النخاعي [48] والتي تعتبر معززة للورم. [47] لديها القدرة على قمع استجابات الخلايا التائية ، [49] ويمكنها دعم تكوين الأوعية الدموية عن طريق إنتاج بروتينات مثل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، ويمكنها تعزيز النقائل. تعتبر الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم ذات النمط الظاهري M2 خلايا كابتة مشتقة من النخاع العظمي. [47]

الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم هي عنصر أساسي في الارتباط القوي بين الالتهاب المزمن والسرطان ، ويتم تجنيدها إلى الورم استجابة للالتهاب المرتبط بالسرطان. [50] يسمح تنشيط NF-κB البطيء بالالتهاب المشتعل الذي يُرى في السرطان. [51] على عكس الخلايا البلعمية الطبيعية، تفتقر الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم إلى النشاط السام للخلايا. [52] تنقسم الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة إلى الخلايا البلعمية المستقطبة M1 الالتهابية والخلايا البلعمية المستقطبة M2 المضادة للالتهابات. تقوم الخلايا البلعمية المستقطبة M1 ببلعمة خلايا الورم وتعتبر مضادة للورم. [16] من ناحية أخرى، تعمل الخلايا البلعمية المستقطبة M2 على تعزيز الورم، لأنها تعزز تقدم الورم عن طريق قمع المراقبة المناعية، [47] وتساعد في تكوين الأوعية الدموية عن طريق إفراز عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) [5] وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية. [47] تعمل بيئة الورم على تعزيز الخلايا البلعمية المستقطبة M2، وترتبط الكمية المتزايدة من الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم بتشخيص أسوأ. [16] [53] [54]

ترتبط الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم باستخدام الإكسوسومات لتوصيل microRNA المعزز للغزو إلى الخلايا السرطانية، وخاصة خلايا سرطان الثدي. [49] [55]

الخلايا المتعادلة

الخلايا المتعادلة هي خلايا مناعية متعددة الأشكال وهي مكونات أساسية للجهاز المناعي الفطري . يمكن أن تتراكم الخلايا المتعادلة في الأورام وفي بعض أنواع السرطان، مثل سرطان الغدة الرئوية، ويرتبط تواجدها بكثرة في موقع الورم بتفاقم تشخيص المرض. [56] [57] [58] يمكن زيادة أعداد الخلايا المتعادلة (وخلايا النخاع الأولية) في الدم لدى بعض المرضى المصابين بأورام صلبة. [59] [60] [61]

أظهرت التجارب التي أجريت على الفئران بشكل أساسي أن الخلايا المتعادلة المرتبطة بالورم تُظهِر وظائف تعزيز الورم، [62] [63] [64] [65] ولكن يُظهِر عدد أقل من الدراسات أن الخلايا المتعادلة يمكنها أيضًا تثبيط نمو الورم. [66] [67] يمكن تقسيم الخلايا المتعادلة المرتبطة بالورم إلى خلايا متعادلة مستقطبة N1 وN2. [47] تتراكم الخلايا المتعادلة المستقطبة N1 في الورم في مراحله المبكرة وتدعم موت الخلايا السرطانية. في المراحل اللاحقة، تعزز الخلايا المتعادلة المستقطبة N2 تكوين الأوعية الدموية عن طريق إفراز عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). [16]

الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم

الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم هي الخلايا الليمفاوية، بما في ذلك الخلايا التائية والخلايا البائية والخلايا القاتلة الطبيعية، التي تخترق الورم ولديها القدرة على التعرف على الخلايا السرطانية وقتلها. [68] يرتبط التركيز العالي بشكل إيجابي عمومًا بالتشخيص الجيد (802). [69] يمكن لهذا النوع من الخلايا المناعية أيضًا منع النقائل، حيث أن الخلايا القاتلة الطبيعية هي الأكثر كفاءة في قتل الخلايا السرطانية خارج بيئة الورم. [16] تم استخدام الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم في العلاجات العلاجية، حيث يتم نقل الخلايا المناعية المكبرة في المختبر إلى مرضى السرطان لمساعدة جهازهم المناعي على محاربة السرطان. [69] لقد شهد هذا العلاج نجاحًا في الأورام الصلبة مثل الورم الميلانيني. [70]

يمكن أن تصبح الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم معززة للورم بسبب الآليات المثبطة للمناعة لبيئة الورم. [69] تحفز الخلايا السرطانية موت الخلايا التائية المنشطة عن طريق إفراز الإكسوسومات التي تحتوي على ربيطات الموت مثل FasL وTRAIL، ومن خلال نفس الطريقة، تقوم بإيقاف الاستجابة السامة الطبيعية للخلايا القاتلة الطبيعية . [71] [72]

الخلايا التائية

هناك عدة أنواع من الخلايا التائية التي تعتبر مهمة لتكوين الأورام، بما في ذلك الخلايا التائية السامة (CD8+) والخلايا التائية المساعدة 1 (Th-1) والخلايا التائية التنظيمية (Tregs). [16] الخلايا التائية CD8+ هي خلايا مضادة للأورام تتعرف على مستضدات الورم وتستهدف الخلايا السرطانية للتدمير. بالإضافة إلى ذلك، تعمل الخلايا التائية CD8+ على إبطاء تقدم الورم وقمع تكوين الأوعية الدموية عن طريق إطلاق إنترفيرون جاما (IFN-γ). [16] تدعم الخلايا التائية 1 تنشيط وانتشار الخلايا التائية CD8+ عن طريق إفراز إنترفيرون جاما وإنترلوكين 2 (IL-2)، وعن طريق تقديم مستضدات الورم بشكل متقاطع. [47] تعمل الخلايا التنظيمية، على عكس الخلايا التائية CD8+، على تعزيز الورم. فهي تفرز عوامل نمو الورم، وتدعم بشكل غير مباشر بقاء السرطان عن طريق التفاعل مع الخلايا البطانية والأرومات الليفية المرتبطة بالسرطان. [16] تمتلك الخلايا التنظيمية أيضًا آليات مثبطة للمناعة يمكن أن تجعل الخلايا التائية CD8+ أقل فعالية. [47]

تصل الخلايا التائية إلى مواقع الورم عبر الجهاز الوعائي، حيث يبدو أن بيئة الورم تجند بشكل تفضيلي خلايا مناعية أخرى على الخلايا التائية. إحدى آليات التمييز هذه هي إطلاق الكيموكينات الخاصة بنوع الخلية . آلية أخرى هي التعبير عن مُحفز موت الخلايا المبرمج Fas ligand (FasL) في الأوعية الدموية لأورام المبيض والقولون والبروستات والثدي والمثانة والكلى. وقد ثبت أن الأورام ذات التعبير العالي عن FasL تحتوي على وفرة من الخلايا التنظيمية، ولكن القليل من خلايا CD8+. [3]

يجب أن تتكاثر الخلايا التائية بعد وصولها إلى موقع الورم لقتل الخلايا السرطانية بفعالية، والبقاء على قيد الحياة في مواجهة العناصر المعادية والهجرة عبر السدى إلى الخلايا السرطانية. ويتأثر هذا بالبيئة المحيطة بالورم. تعد الغدد الليمفاوية المستنزفة هي الموقع المحتمل لتكاثر الخلايا التائية الخاصة بالسرطان، على الرغم من أن هذا يحدث أيضًا داخل الورم. [3]

بحث

نماذج

تم تطوير العديد من النماذج المختبرية والحيوية التي تسعى إلى تكرار TME في بيئة خاضعة للرقابة. تم استخدام سلالات الخلايا الخالدة للأورام ومزارع الخلايا الأولية لفترة طويلة من أجل دراسة الأورام المختلفة. إنها سريعة الإعداد وغير مكلفة، ولكنها بسيطة وعرضة للانحراف الجيني . [73] تم تطوير نماذج الأورام ثلاثية الأبعاد كنموذج أكثر تمثيلاً مكانيًا لـ TME. يتم الحصول على الثقافات الكروية والسقالات والأعضاء بشكل عام من الخلايا الجذعية أو خارج الجسم الحي وهي أفضل بكثير في إعادة إنشاء بنية الورم من مزارع الخلايا ثنائية الأبعاد. [74]

المتغيرات الجينية في الخلايا الجرثومية البشرية وبيئة الورم

أثبتت الأبحاث الحديثة أن المتغيرات الجينية البشرية الجرثومية يمكن أن تؤثر بشكل كبير على تكوين بيئة الورم. تؤثر هذه المتغيرات الجرثومية على عدد الخلايا التائية CD8 المتسللة والخلايا التائية التنظيمية داخل الأورام، وبالتالي تؤثر على التهرب المناعي والاستجابات للعلاج المناعي. والجدير بالذكر أن الدراسات المنشورة في مجلة Journal of Clinical Investigation [75] و Nature Communications [76] سلطت الضوء على دور الطفرات الجرثومية المعززة لـ STAT3 والمتغيرات الجينية الشائعة الأخرى في تعديل المشهد المناعي للورم ودفع النتائج العلاجية.

تطوير الأدوية

أدت التطورات في إعادة تشكيل العلاجات النانوية إلى إحراز تقدم في قمع نقائل السرطان وتقليل احتمالية حدوث السرطان. تضمنت الاستراتيجيات تنظيم نقص الأكسجين وتكوين الأوعية الدموية والأرومات الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) والمصفوفة خارج الخلية (ECM) والبلعميات المرتبطة بالورم . تهدف هذه الأساليب إلى تحسين التأثيرات المضادة للأورام وتحفيز العلاجات الأخرى. [77] اكتشف الباحثون أن استخدام فيروموكسيتول يثبط نمو الورم عن طريق تحفيز انتقال البلاعم إلى أنواع مؤيدة للالتهابات. [78] يمكن لمركبات الناقل النانوية (قطرها حوالي 20-200 نانومتر) نقل الأدوية والجزيئات العلاجية الأخرى. يمكن استهداف هذه العلاجات للتسرب بشكل انتقائي من خلال الأوعية الدموية للورم. [ 22] [79] تشمل هذه الجهود كبسولات البروتين [80] والليبوزومات . [81] ومع ذلك، نظرًا لأن بعض الأنسجة الطبيعية المهمة، مثل الكبد والكلى، تحتوي أيضًا على بطانة ذات نوافذ ، فيجب مراعاة حجم الناقل النانوي (10-100 نانومتر، مع احتباس أكبر في الأورام التي تُرى عند استخدام ناقلات نانوية أكبر) والشحنة (أنيونية أو محايدة). [22] لا تتطور الأوعية الليمفاوية عادةً مع الورم، مما يؤدي إلى زيادة ضغط السائل الخلالي ، مما قد يمنع الوصول إلى الورم. [22] [82]

العلاجات

الأجسام المضادة

تمت الموافقة على عقار بيفاسيزوماب سريريًا في الولايات المتحدة لعلاج مجموعة متنوعة من أنواع السرطان من خلال استهداف عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF-A) ، والذي تنتجه كل من الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان والخلايا البلعمية المرتبطة بالورم ، وبالتالي إبطاء عملية تكوين الأوعية الدموية . تمت الموافقة عليه في البداية لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي ، لكن استخداماته الآن تشمل أنواعًا مختلفة من السرطان. [83]

نجح استهداف مستقبلات الغشاء المناعي التنظيمي في بعض المرضى المصابين بسرطان الجلد وسرطان الرئة غير صغير الخلايا وسرطان المثانة وسرطان الخلايا الكلوية . في الفئران، يؤدي العلاج المضاد لـ CTLA-4 إلى إزالة الخلايا التنظيمية FOXP3 + (Tregs) من الورم والتي قد يؤدي وجودها إلى إضعاف وظيفة الخلايا التائية المؤثرة. [84]

مثبطات الكيناز

تعد الكينازات المتحولة شائعة في الخلايا السرطانية، مما يجعلها أهدافًا جذابة للأدوية المضادة للسرطان. مثبطات الكينازات قوية ومحددة وتستهدف الكينازات غير الطبيعية مع تقليل السمية. وقد وسعت مثبطات الكيناز من خيارات العلاج لمختلف أنواع السرطان. [85]

تعمل مثبطات التيروزين كيناز (TKIs)، مثل إيرلوتينيب ولاباتينيب وجيفيتينيب ، على استهداف مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFRs) في السرطان عن طريق منع نشاط بروتين التيروزين كيناز (PTKs). ويبدو أن هذا واعد في تعديل بيئة الورم، مما يؤدي إلى تراجع السرطان. إن فهم كيفية تعديل مثبطات التيروزين كيناز لبيئة الورم قد يوفر شكلاً آخر من أشكال علاج السرطان. [86] [87]

العلاج بخلايا مستقبلات المستضدات الكيمرية

علاج الخلايا التائية بمستقبلات المستضدات الكيمرية (CAR) هو علاج مناعي يستخدم الخلايا التائية المعدلة وراثيًا لاستهداف الخلايا السرطانية بشكل فعال. يتم برمجة CARs لاستهداف المستضدات المرتبطة بالورم وكذلك التكاثر بسرعة وبشكل متجانس، مما يجعلها فعالة للغاية كعلاج للسرطان. [88] [89] نظرًا لأن بيئة الورم بها العديد من الحواجز التي تحد من قدرة خلايا CAR T على التسلل إلى الورم، فقد تم تطوير العديد من الاستراتيجيات لمعالجة هذا. اقترح التوصيل الموضعي لخلايا CAR T في الورم الأرومي الدبقي تحسن النشاط المضاد للورم وهندسة هذه الخلايا للإفراط في التعبير عن مستقبلات الكيموكين اقترح تحسن حركة خلايا CAR T. [90] مع توسع هذا العلاج ليشمل أمراضًا أخرى، فإن إدارة ملف السمية الفريد الخاص به، بما في ذلك متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS)، ومتلازمة السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية (ICANS)، وقلة الكريات الدموية ، أصبحت أكثر أهمية بشكل متزايد. [91]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ Piñeiro Fernández J, Luddy KA, Harmon C, O'Farrelly C (2019). "بيئات الورم الكبدي وتأثيراتها على نمط الخلايا القاتلة الطبيعية ووظيفتها". المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 20 (17): 4131. doi : 10.3390/ijms20174131 . ISSN  1422-0067. PMC 6747260.  PMID 31450598  .
  2. ^ ab Alfarouk KO, Muddathir AK, Shayoub ME (يناير 2011). "حموضة الورم كنوع من الكراهية التطورية". Cancers . 3 (1): 408–414. doi : 10.3390/cancers3010408 . PMC 3756368. PMID  24310355 . 
  3. ^ abc Joyce JA, Fearon DT (أبريل 2015). "استبعاد الخلايا التائية، والامتياز المناعي، والبيئة المحيطة بالورم". Science . 348 (6230): 74–80. Bibcode :2015Sci...348...74J. doi : 10.1126/science.aaa6204 . PMID  25838376.
  4. ^ ab Spill F, Reynolds DS, Kamm RD, Zaman MH (أغسطس 2016). "تأثير البيئة الفيزيائية على تطور الورم ونقائله". الرأي الحالي في التكنولوجيا الحيوية . 40 : 41–48. doi :10.1016/j.copbio.2016.02.007. PMC 4975620. PMID  26938687 . 
  5. ^ abcd Weber CE, Kuo PC (سبتمبر 2012). "البيئة المحيطة بالورم". Surgical Oncology . 21 (3): 172–177. doi :10.1016/j.suronc.2011.09.001. PMID  21963199.
  6. ^ Korneev KV، Atretkhany KN، Drutskaya MS، Grivennikov SI، Kuprash DV، Nedospasov SA (يناير 2017). “إشارات TLR والسيتوكينات المسببة للالتهابات كمحركات للأورام”. السيتوكين . 89 : 127-135. دوى :10.1016/j.cyto.2016.01.021. بميد  26854213.
  7. ^ Ghoshdastider U, Rohatgi N, Mojtabavi Naeini M, Baruah P, Revkov E, Guo YA, et al. (أبريل 2021). "تحليل تفاعل الربيطة والمستقبلات بين الأورام في بيئة الورم". Cancer Research . 81 (7): 1802–1812. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-20-2352 . PMID  33547160. S2CID  232432582.
  8. ^ Žavbi J, Breznik B (2021). "نمذجة البيئة الدقيقة لأورام المخ الأكثر عدوانية للدراسات ما قبل السريرية". التقدم في علم الأحياء السرطانية - النقائل . 3 : 100017. doi : 10.1016/j.adcanc.2021.100017 . ISSN  2667-3940. S2CID  244452599.
  9. ^ Xinyuan T، Lei Y، Jianping S، Rongwei Z، Ruiwen S، Ye Z، وآخرون. (2023-10-01). "التقدم المحرز في دور ميكروبات الأمعاء في تنظيم بيئة الورم (مراجعة)". تقارير الأورام . 50 (4): 1-15. doi :10.3892/or.2023.8618. ISSN  1021-335X. PMC 10485805. PMID 37615187  . 
  10. ^ أختر م، حيدر أ، راشد س، النابت أ.د (يناير 2019). "نظرية باجيت "البذرة والتربة" في نقائل السرطان: فكرة حان وقتها". التقدم في علم الأمراض التشريحي . 26 (1): 69-74. doi :10.1097/PAP.0000000000000219. ISSN  1072-4109. PMID  30339548. S2CID  53010974.
  11. ^ abcde Mao Y, Keller ET, Garfield DH, Shen K, Wang J (2013-06-01). "الخلايا السدوية في بيئة الورم وسرطان الثدي". Cancer and Metastasis Reviews . 32 (1): 303–315. doi :10.1007/s10555-012-9415-3. ISSN  1573-7233. PMC 4432936. PMID  23114846 . 
  12. ^ Liu Q, Zhang H, Jiang X, Qian C, Liu Z, Luo D (2017-12-02). "العوامل المتورطة في نقائل السرطان: فهم أفضل لفرضية "البذور والتربة". السرطان الجزيئي . 16 (1): 176. doi : 10.1186/s12943-017-0742-4 . ISSN  1476-4598. PMC 5712107. PMID 29197379  . 
  13. ^ da Costa VR, Araldi RP, Vigerelli H, D'Ámelio F, Mendes TB, Gonzaga V, et al. (أكتوبر 2021). "الإكسوسومات في بيئة الورم: من علم الأحياء إلى التطبيقات السريرية". Cells . 10 (10): 2617. doi : 10.3390/cells10102617 . ISSN  2073-4409. PMC 8533895. PMID  34685596 . 
  14. ^ Maman S, Witz IP (يونيو 2018). "تاريخ استكشاف السرطان في سياقه". Nature Reviews Cancer . 18 (6): 359–376. doi :10.1038/s41568-018-0006-7. ISSN  1474-1768. PMID  29700396. S2CID  13777357.
  15. ^ الأسطوت ف.ح، صلاح س، خميس ح، خانوم س.أ (2021-01-01). "تكوين الأوعية الدموية للأورام: التحديات الحالية والفرص العلاجية". اتصالات علاج السرطان والأبحاث . 28 : 100422. doi : 10.1016/j.ctarc.2021.100422 . ISSN  2468-2942. PMID  34147821.
  16. ^ abcdefghijk Anderson NM, Simon MC (أغسطس 2020). "بيئة الورم". علم الأحياء الحالي . 30 (16): R921–R925. Bibcode :2020CBio...30.R921A. doi :10.1016/j.cub.2020.06.081. ISSN  0960-9822. PMC 8194051. PMID  32810447 . 
  17. ^ Jiang X, Wang J, Deng X, Xiong F, Zhang S, Gong Z, et al. (2020-09-30). "دور البيئة المحيطة في تكوين الأوعية الدموية في الورم". مجلة أبحاث السرطان التجريبية والسريرية . 39 (1): 204. doi : 10.1186/s13046-020-01709-5 . ISSN  1756-9966. PMC 7526376. PMID 32993787  . 
  18. ^ abc Li Y, Zhao L, Li XF (2021-08-05). "نقص الأكسجين وبيئة الورم". التكنولوجيا في أبحاث وعلاج السرطان . 20 : 15330338211036304. doi :10.1177/15330338211036304. ISSN  1533-0346. PMC 8358492. PMID 34350796  . 
  19. ^ Bhat SM، Badiger VA، Vasishta S، Chakraborty J، Prasad S، Ghosh S، et al. (2021-12-01). "نماذج تكوين الأوعية الدموية ثلاثية الأبعاد للورم: التطورات والتحديات الحديثة". مجلة أبحاث السرطان والأورام السريرية . 147 (12): 3477-3494. doi :10.1007/s00432-021-03814-0. ISSN  1432-1335. PMC 8557138. PMID 34613483  . 
  20. ^ Hanahan D, Monje M (2023-03-13). "علامات السرطان تتقاطع مع علم الأعصاب في بيئة الورم". Cancer Cell . 41 (3): 573–580. doi :10.1016/j.ccell.2023.02.012. ISSN  1535-6108. PMC 10202656. PMID 36917953  . 
  21. ^ Alasvand N, Urbanska AM, Rahmati M, Saeidifar M, Gungor-Ozkerim PS, Sefat F, et al. (2017-01-01), Grumezescu AM (ed.), "Chapter 13 - Therapeutic Nanoparticles for Targeted Delivery of Anticancer Drugs", Multiple Functional Systems for Combined Delivery, Biosensing and Diagnostics , Elsevier, pp. 245–259, doi :10.1016/b978-0-323-52725-5.00013-7, ISBN 978-0-323-52725-5تم الاسترجاع بتاريخ 2024-02-19
  22. ^ abcd Danhier F, Feron O, Préat V (ديسمبر 2010). "استغلال بيئة الورم: استهداف الورم السلبي والنشط للناقلات النانوية لتوصيل الأدوية المضادة للسرطان". مجلة الإطلاق المتحكم . 148 (2): 135-146. doi :10.1016/j.jconrel.2010.08.027. PMID  20797419.
  23. ^ Tang M, Bolderson E, O'Byrne KJ, Richard DJ (2021). "نقص الأكسجين في الورم يؤدي إلى عدم استقرار الجينوم". Frontiers in Cell and Developmental Biology . 9. doi : 10.3389/fcell.2021.626229 . ISSN  2296-634X. PMC 8007910. PMID 33796526  . 
  24. ^ Wicks EE, Semenza GL (2022-06-01). "العوامل المسببة لنقص الأكسجين: تطور السرطان والترجمة السريرية". مجلة التحقيقات السريرية . 132 (11). doi :10.1172/JCI159839. ISSN  0021-9738. PMC 9151701. PMID 35642641  . 
  25. ^ abcd Chen G، Wu K، Li H، Xia D، He T (2022). "دور نقص الأكسجين في بيئة الورم والعلاج المستهدف". Frontiers in Oncology . 12. doi : 10.3389/fonc.2022.961637 . ISSN  2234-943X. PMC 9545774. PMID 36212414  . 
  26. ^ Lee SH, Griffiths JR (يونيو 2020). "كيف ولماذا تكون السرطانات حمضية؟ أنهيدراز الكربونيك التاسع والتحكم في درجة حموضة الورم خارج الخلية". Cancers . 12 (6): 1616. doi : 10.3390/cancers12061616 . PMC 7352839. PMID  32570870 . 
  27. ^ ab Werb Z, Lu P (يوليو-أغسطس 2015). "دور السدى في تطور الورم". مجلة السرطان . 21 (4): 250-253. doi :10.1097/PPO.00000000000000127. ISSN  1540-336X. PMC 4963227. PMID 26222075  . 
  28. ^ abcd Zhao Y, Shen M, Wu L, Yang H, Yao Y, Yang Q, et al. (2023-09-04). "الخلايا السدوية في بيئة الورم: شركاء في تطور الورم؟". Cell Death & Disease . 14 (9): 587. doi :10.1038/s41419-023-06110-6. ISSN  2041-4889. PMC 10477351. PMID 37666813  . 
  29. ^ Belhabib I, Zaghdoudi S, Lac C, Bousquet C, Jean C (2021-07-11). "المصفوفات خارج الخلية والخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان: أهداف لتشخيص السرطان وعلاجه؟". Cancers . 13 (14): 3466. doi : 10.3390/cancers13143466 . ISSN  2072-6694. PMC 8303391. PMID  34298680 . 
  30. ^ Arora L, Pal D (2021). "إعادة تشكيل الخلايا السدوية والمناظر الطبيعية المناعية في البيئة المحيطة أثناء تطور الورم". Frontiers in Oncology . 11. doi : 10.3389/fonc.2021.596798 . ISSN  2234-943X. PMC 7982455. PMID 33763348  . 
  31. ^ ab Glabman RA, Choyke PL, Sato N (يناير 2022). "الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان: القدرة على التسبب في الأورام والاستهداف لعلاج السرطان". Cancers . 14 (16): 3906. doi : 10.3390/cancers14163906 . ISSN  2072-6694. PMC 9405783. PMID  36010899 . 
  32. ^ يانغ د، ليو ج، تشيان ه، تشوانغ كيو (يوليو 2023). "الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان: من العلوم الأساسية إلى العلاج المضاد للسرطان". الطب التجريبي والجزيئي . 55 (7): 1322-1332. doi :10.1038/s12276-023-01013-0. ISSN  2092-6413. PMC 10394065. PMID 37394578  . 
  33. ^ abc Ping Q, Yan R, Cheng X, Wang W, Zhong Y, Hou Z, et al. (سبتمبر 2021). "الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان: نظرة عامة، والتقدم، والتحديات، والاتجاهات". علاج الجينات السرطانية . 28 (9): 984-999. doi :10.1038/s41417-021-00318-4. ISSN  1476-5500. PMID  33712707.
  34. ^ ab Cords L, Tietscher S, Anzeneder T, Langwieder C, Rees M, de Souza N, et al. (2023-07-18). "تصنيف الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان في بيانات تحليل البروتينات الخلوية والمكانية". Nature Communications . 14 (1): 4294. Bibcode :2023NatCo..14.4294C. doi :10.1038/s41467-023-39762-1. ISSN  2041-1723. PMC 10354071. PMID 37463917  . 
  35. ^ Sahai E, Astsaturov I, Cukierman E, DeNardo DG, Egeblad M, Evans RM, et al. (مارس 2020). "إطار عمل لتعزيز فهمنا للخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان". Nature Reviews Cancer . 20 (3): 174–186. doi :10.1038/s41568-019-0238-1. ISSN  1474-1768. PMC 7046529. PMID 31980749  . 
  36. ^ Bonnans C, Chou J, Werb Z (2015-02-04). "إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية في التطور والمرض". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 15 (12): 786–801. doi :10.1038/nrm3904. ISSN  1471-0080. PMC 4316204. PMID 25415508  . 
  37. ^ Fromme JE, Zigrino P (2022). "دور إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية في تطور الورم الجلدي والمقاومة العلاجية". Frontiers in Molecular Biosciences . 9. doi : 10.3389/fmolb.2022.864302 . ISSN  2296-889X. PMC 9086898. PMID 35558554  . 
  38. ^ Diller RB, Tabor AJ (2022-07-01). "دور المصفوفة خارج الخلية (ECM) في التئام الجروح: مراجعة". Biomimetics . 7 (3): 87. doi : 10.3390/biomimetics7030087 . ISSN  2313-7673. PMC 9326521. PMID 35892357  . 
  39. ^ Brassart-Pasco S, Brézillon S, Brassart B, Ramont L, Oudart JB, Monboisse JC (2020). "بيئة الورم: التغيرات في المصفوفة خارج الخلية تؤثر على تطور الورم". Frontiers in Oncology . 10 : 397. doi : 10.3389/fonc.2020.00397 . ISSN  2234-943X. PMC 7174611. PMID  32351878 . 
  40. ^ ab Mohan V, Das A, Sagi I (2020-05-01). "الأدوار الناشئة لعمليات إعادة تشكيل ECM في السرطان". ندوات في علم الأحياء السرطانية . ترجمة المصفوفة خارج الخلية. 62 : 192-200. doi :10.1016/j.semcancer.2019.09.004. ISSN  1044-579X. PMID  31518697. S2CID  202571768.
  41. ^ Larsen M, Artym VV, Green JA, Yamada KM (2006-10-01). "The matrix reorganized: extracellular matrix remodeling and integrin signaling". Current Opinion in Cell Biology . Cell-to-cell contact and extracellular matrix. 18 (5): 463–471. doi :10.1016/j.ceb.2006.08.009. ISSN  0955-0674. PMID  16919434.
  42. ^ Kai F, Drain AP, Weaver VM (2019-05-06). "The Extracellular Matrix Modulates the Metastatic Journey". Developmental Cell . 49 (3): 332–346. doi :10.1016/j.devcel.2019.03.026. ISSN 1878-1551  . PMC 6527347. PMID  31063753. 
  43. ^ ab Dzobo K, Dandara C (2023-04-05). "The Extracellular Matrix: Its Composition, Function, Remodeling, and Role in Tumorigenesis". Biomimetics . 8 (2): 146. doi : 10.3390/biomimetics8020146 . ISSN  2313-7673. PMC 10123695. PMID 37092398  . 
  44. ^ Giussani M, Triulzi T, Sozzi G, Tagliabue E (2019-01-23). ​​"Tumor Extracellular Matrix Remodeling: New Perspectives as a Circulating Tool in the Diagnosis and Prognosis of Solid Tumors". Cells . 8 (2): 81. doi : 10.3390/cells8020081 . ISSN  2073-4409. PMC 6406979. PMID 30678058  . 
  45. ^ Wullkopf L, West AK, Leijnse N, Cox TR, Madsen CD, Oddershede LB, et al. (أكتوبر 2018). Discher D (محرر). "قدرة الخلايا السرطانية على التكيف ميكانيكيًا مع صلابة المصفوفة خارج الخلية ترتبط بإمكاناتها الغزوية". علم الأحياء الجزيئي للخلية . 29 (20): 2378-2385. doi :10.1091/mbc.E18-05-0319. ISSN  1059-1524. PMC 6233061. PMID 30091653  . 
  46. ^ Popova NV, Jücker M (يناير 2022). "الدور الوظيفي لبروتينات المصفوفة خارج الخلية في السرطان". Cancers . 14 (1): 238. doi : 10.3390/cancers14010238 . ISSN  2072-6694. PMC 8750014. PMID 35008401  . 
  47. ^ abcdefgh Lei X, Lei Y, Li JK, Du WX, Li RG, Yang J, et al. (2020-02-01). "الخلايا المناعية داخل بيئة الورم: الوظائف والأدوار البيولوجية في العلاج المناعي للسرطان". Cancer Letters . 470 : 126–133. doi :10.1016/j.canlet.2019.11.009. ISSN  0304-3835. PMID  31730903. S2CID  208063582.
  48. ^ مانتوفاني أ، ألافينا ب، سيكا أ، بالكويل ف (يوليو 2008). "الالتهاب المرتبط بالسرطان". نيتشر . 454 (7203): 436–444. رمز Bibcode :2008Natur.454..436M. doi :10.1038/nature07205. hdl : 2434/145688 . PMID  18650914. S2CID  4429118.
  49. ^ ab Mathias RA, Gopal SK, Simpson RJ (يناير 2013). "مساهمة الخلايا التي تمر بمرحلة انتقالية من الظهارة إلى الميزانشيم في البيئة المحيطة بالورم". مجلة البروتيوميات . 78 : 545–557. doi :10.1016/j.jprot.2012.10.016. PMID  23099347.
  50. ^ Balkwill F, Charles KA, Mantovani A (مارس 2005). "الالتهاب المشتعل والمستقطب في بداية وتعزيز المرض الخبيث". Cancer Cell . 7 (3): 211–217. doi : 10.1016/j.ccr.2005.02.013 . PMID  15766659.
  51. ^ Biswas SK, Gangi L, Paul S, Schioppa T, Saccani A, Sironi M, et al. (مارس 2006). "برنامج نسخي مميز وفريد ​​من نوعه يتم التعبير عنه بواسطة الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم (NF-kappaB المعيب وتنشيط IRF-3/STAT1 المعزز)". Blood . 107 (5): 2112–2122. doi : 10.1182/blood-2005-01-0428 . PMID  16269622. S2CID  5884781.
  52. ^ Qian BZ, Pollard JW (أبريل 2010). "تنوع الخلايا البلعمية يعزز تطور الورم ونقائله". Cell . 141 (1): 39–51. doi :10.1016/j.cell.2010.03.014. PMC 4994190. PMID  20371344 . 
  53. ^ Zhang W, Wang L, Zhou D, Cui Q, Zhao D, Wu Y (يناير 2011). "التعبير عن الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية يرتبط بسوء تشخيص سرطان الغدد الليمفاوية الطرفية التائية، غير المحدد خلاف ذلك". سرطان الدم والليمفوما . 52 (1): 46-52. doi :10.3109/10428194.2010.529204. PMID  21077742. S2CID  26116121.
  54. ^ Zhang BC, Gao J, Wang J, Rao ZG, Wang BC, Gao JF (ديسمبر 2011). "تسلل الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم مرتبط بتكوين الأوعية اللمفاوية المحيطة بالورم وسوء التشخيص في سرطان الغدة الرئوية الغدي". علم الأورام الطبي . 28 (4): 1447–1452. doi :10.1007/s12032-010-9638-5. PMID  20676804. S2CID  24840259.
  55. ^ Yang M, Chen J, Su F, Yu B, Su F, Lin L, et al. (سبتمبر 2011). "Microvesicles secreted by macrophages shuttle invade-potentiating microRNAs into breast cancer cells". Molecular Cancer . 10 (117): 117. doi : 10.1186/1476-4598-10-117 . PMC 3190352. PMID  21939504 . 
  56. ^ Coffelt SB، Wellenstein MD، de Visser KE (يوليو 2016). "العدلات في السرطان: محايدة لا أكثر" (PDF) . مراجعات الطبيعة. سرطان . 16 (7): 431-446. دوى :10.1038/nrc.2016.52. بميد  27282249. S2CID  4393159.
  57. ^ Gentles AJ, Newman AM, Liu CL, Bratman SV, Feng W, Kim D, et al. (أغسطس 2015). "المشهد التكهنى للجينات والخلايا المناعية المتسللة عبر سرطانات الإنسان". Nature Medicine . 21 (8): 938–945. doi :10.1038/nm.3909. PMC 4852857. PMID 26193342  . 
  58. ^ Engblom C, Pfirschke C, Pittet MJ (يوليو 2016). "دور الخلايا النخاعية في علاجات السرطان". مراجعات الطبيعة. السرطان . 16 (7): 447–462. doi :10.1038/nrc.2016.54. PMID  27339708. S2CID  21924175.
  59. ^ هوانغ إس إتش، والدرون جيه إن، ميلوسيفيتش إم، شين إكس، رينجاش جيه، سو جيه، وآخرون (فبراير 2015). "القيمة التنبؤية للعدلات والوحيدات واللمفاويات المتداولة قبل العلاج في سرطان البلعوم الأنفي المصنف حسب حالة فيروس الورم الحليمي البشري". السرطان . 121 (4): 545-555. doi : 10.1002/cncr.29100 . PMID  25336438. S2CID  926930.
  60. ^ Jiang L, Jiang S, Situ D, Lin Y, Yang H, Li Y, et al. (أبريل 2015). "القيمة التنبؤية لنسبة الخلايا الوحيدة والعدلات إلى الخلايا الليمفاوية لدى المرضى المصابين بسرطان الأنسجة الرخوة النقيلي". Oncotarget . 6 (11): 9542–9550. doi :10.18632/oncotarget.3283. PMC 4496237. PMID  25865224 . 
  61. ^ وو دبليو سي، صن إتش دبليو، تشن إتش تي، ليانغ جيه، يو إكس جيه، وو سي، وآخرون. (مارس 2014). "الخلايا الجذعية والسلفية المكونة للدم المتداولة منحازة إلى النخاع لدى مرضى السرطان". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (11): 4221–4226. رمز Bibcode :2014PNAS..111.4221W. doi : 10.1073/pnas.1320753111 . PMC 3964061. PMID  24591638 . 
  62. ^ Coffelt SB، Kersten K، Doornebal CW، Weiden J، Vrijland K، Hau CS، وآخرون. (يونيو 2015). “تتآمر الخلايا التائية والعدلات المنتجة لـ IL-17 لتعزيز ورم خبيث في سرطان الثدي”. طبيعة . 522 (7556): 345-348. بيب كود :2015Natur.522..345C. دوى :10.1038/طبيعة14282. بمك 4475637 . بميد  25822788. 
  63. ^ Engblom C, Pfirschke C, Zilionis R, Da Silva Martins J, Bos SA, Courties G, et al. (ديسمبر 2017). "خلايا بناء العظم تزود أورام الرئة عن بعد بالعدلات المعززة للسرطان SiglecFhigh". Science . 358 (6367): eaal5081. doi :10.1126/science.aal5081. PMC 6343476. PMID  29191879 . 
  64. ^ Casbon AJ, Reynaud D, Park C, Khuc E, Gan DD, Schepers K, et al. (فبراير 2015). "سرطان الثدي الغازي يعيد برمجة التمايز النخاعي المبكر في نخاع العظم لتوليد العدلات المثبطة للمناعة". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 112 (6): E566–E575. رمز Bibcode : 2015PNAS..112E.566C. doi : 10.1073/pnas.1424927112 . PMC 4330753. PMID  25624500 . 
  65. ^ Wculek SK, Malanchi I (ديسمبر 2015). "العدلات تدعم استعمار الرئة لخلايا سرطان الثدي التي تسبب النقائل". Nature . 528 (7582): 413–417. Bibcode :2015Natur.528..413W. doi :10.1038/nature16140. PMC 4700594. PMID  26649828 . 
  66. ^ Finisguerra V, Di Conza G, Di Matteo M, Serneels J, Costa S, Thompson AA, et al. (يونيو 2015). "MET مطلوب لتجنيد العدلات المضادة للأورام". Nature . 522 (7556): 349–353. Bibcode :2015Natur.522..349F. doi :10.1038/nature14407. PMC 4594765. PMID  25985180 . 
  67. ^ Granot Z, Henke E, Comen EA, King TA, Norton L, Benezra R (سبتمبر 2011). "العدلات المتعادلة مع الورم تمنع نمو الخلايا في الرئة قبل النقيلية". Cancer Cell . 20 (3): 300–314. doi :10.1016/j.ccr.2011.08.012. PMC 3172582. PMID  21907922 . 
  68. ^ "الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم". www.cancer.gov . 2011-02-02 . تم الاسترجاع في 2024-02-19 .
  69. ^ abc Whiteside TL (2022). "الخلايا الليمفاوية التي تتسلل إلى الورم ودورها في تطور الورم الصلب". تفاعل الخلايا المناعية والسرطانية . Experientia Supplementum. المجلد 113. ص 89-106. doi :10.1007/978-3-030-91311-3_3. ISBN 978-3-030-91310-6. ISSN  1664-431X. PMC 9113058.  PMID 35165861  .
  70. ^ Turcotte S, Rosenberg SA (2011). "العلاج المناعي للسرطانات الصلبة النقيلية". Advances in Surgery . 45 : 341–360. doi :10.1016/j.yasu.2011.04.003. PMC 3578602. PMID  21954698 . 
  71. ^ Valenti R, Huber V, Iero M, Filipazzi P, Parmiani G, Rivoltini L (أبريل 2007). "Tumor-released microvesicles as vehicles of immunosuppression". Cancer Research . 67 (7): 2912–2915. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0520 . PMID  17409393.
  72. ^ Clayton A, Tabi Z (مايو-يونيو 2005). "الإكسوسومات ونظام MICA-NKG2D في السرطان". خلايا الدم والجزيئات والأمراض . 34 (3): 206-213. doi :10.1016/j.bcmd.2005.03.003. PMID  15885603.
  73. ^ Freedman LP, Gibson MC, Ethier SP, Soule HR, Neve RM, Reid YA (يونيو 2015). "إمكانية إعادة الإنتاج: تغيير سياسات وثقافة مصادقة خط الخلية". Nature Methods . 12 (6): 493–497. doi :10.1038/nmeth.3403. PMID  26020501. S2CID  20557369.
  74. ^ Franchi-Mendes T, Eduardo R, Domenici G, Brito C (سبتمبر 2021). "نماذج السرطان ثلاثية الأبعاد: تصوير التفاعلات الخلوية داخل بيئة الورم". Cancers . 13 (18): 4610. doi : 10.3390/cancers13184610 . PMC 8468887. PMID  34572836 . 
  75. ^ Kogan D, Grabner A, Yanucil C, Faul C, Ulaganathan VK (1 مايو 2018). "الطفرات الجرثومية المعززة للجين STAT3 تساهم في التهرب المناعي الخارجي للورم". مجلة التحقيقات السريرية . 128 (5): 1867–1872. doi :10.1172/JCI96708. PMC 5919827 . 
  76. ^ Pagadala M, Sears TJ, Wu VH, Pérez-Guijarro E, Kim H, Castro A, et al. (12 مايو 2023). "معدلات الخلايا الجرثومية للبيئة المناعية للورم تؤثر على عوامل خطر الإصابة بالسرطان واستجابة العلاج المناعي". Nature Communications . 14 (1). doi :10.1038/s41467-023-38271-5. PMC 10182072 . 
  77. ^ Feng Y, Liao Z, Zhang H, Xie X, You F, Liao X, et al. (يناير 2023). "استراتيجيات الطب النانوي الناشئة التي تركز على البيئة المحيطة بالورم ضد تكرار السرطان ونقائله". مجلة الهندسة الكيميائية . 452 : 139506. رمز Bibcode : 2023ChEnJ.45239506F. doi : 10.1016/j.cej.2022.139506. S2CID  252676223.
  78. ^ راجو جي إس، بافيترا إي، فارابراساد جي إل، باندارو إس إس، ناجاراجو جي بي، فران بي، وآخرون. (يونيو 2022). “الجسيمات النانوية بوساطة تعديل البيئة الدقيقة للورم: التطورات والتطبيقات الحالية”. مجلة تكنولوجيا النانو الحيوية . 20 (1): 274. دوى : 10.1186 / s12951-022-01476-9 . بمك 9195263 . بميد  35701781. 
  79. ^ Unezaki S, Maruyama K, Hosoda JI, Nagae I, Koyanagi Y, Nakata M, et al. (22 November 1996). "القياس المباشر لتسرب الليبوزومات المغطاة بالبولي إيثيلين جليكول إلى أنسجة الورم الصلبة بواسطة المجهر الفلوري الحيوي". المجلة الدولية للصيدلة . 144 (1): 11-17. doi :10.1016/S0378-5173(96)04674-1.
  80. ^ Lilavivat S, Sardar D, Jana S, Thomas GC, Woycechowsky KJ (أغسطس 2012). "تغليف الأحماض النووية في الجسم الحي باستخدام غلاف بروتيني غير فيروسي مصمم هندسيًا". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 134 (32): 13152–13155. doi :10.1021/ja302743g. PMID  22827162.
  81. ^ Ramishetti S, Huang L (ديسمبر 2012). "Intelligent design of multifunctional lipid-coated nanoparticle platforms for cancer therapy". Therapeutic Delivery . 3 (12): 1429–1445. doi :10.4155/tde.12.127. PMC 3584330. PMID 23323560  . 
  82. ^ Jain RK (يونيو 1987). "نقل الجزيئات في النسيج الخلالي للورم: مراجعة". Cancer Research . 47 (12): 3039–3051. PMID  3555767.
  83. ^ Garcia J, Hurwitz HI, Sandler AB, Miles D, Coleman RL, Deurloo R, et al. (يونيو 2020). "Bevacizumab (Avastin®) في علاج السرطان: مراجعة لـ 15 عامًا من الخبرة السريرية والتوقعات المستقبلية". Cancer Treatment Reviews . 86 : 102017. doi : 10.1016/j.ctrv.2020.102017 . ISSN  0305-7372. PMID  32335505.
  84. ^ Li C, Jiang P, Wei S, Xu X, Wang J (يوليو 2020). "الخلايا التنظيمية التائية في بيئة الورم: آليات جديدة واستراتيجيات علاجية محتملة وآفاق مستقبلية". السرطان الجزيئي . 19 (1): 116. doi : 10.1186/s12943-020-01234-1 . PMC 7367382. PMID  32680511 . 
  85. ^ "مثبطات بروتين كيناز"، LiverTox: معلومات سريرية وبحثية حول إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية ، بيثيسدا (ماريلاند): المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى، 2012، PMID  31643906 ، تم الاسترجاع في 2024-02-20
  86. ^ Tan HY, Wang N, Lam W, Guo W, Feng Y, Cheng YC (2018-02-19). "استهداف بيئة الورم بواسطة مثبط التيروزين كيناز". السرطان الجزيئي . 17 (1): 43. doi : 10.1186/s12943-018-0800-6 . ISSN  1476-4598. PMC 5817793. PMID 29455663  . 
  87. ^ منصور م. أ.، كابوتو ف. س.، عليم ع. (2021-11-01). "تسليط الضوء على عوامل النمو المختارة ومستقبلاتها كأهداف واعدة لأدوية مضادة للسرطان". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وعلم الأحياء الخلوية . 140 : 106087. doi : 10.1016/j.biocel.2021.106087. ISSN  1357-2725. PMID  34563698. S2CID  237943611.
  88. ^ Kankeu Fonkoua LA, Sirpilla O, Sakemura R, Siegler EL, Kenderian SS (2022-06-16). "علاج الخلايا التائية CAR T والبيئة المحيطة بالورم: التحديات والفرص الحالية". العلاج الجزيئي - المواد التحللية للأورام . 25 : 69-77. doi :10.1016/j.omto.2022.03.009. ISSN  2372-7705. PMC 8980704. PMID 35434273  . 
  89. ^ Zhang C, Durer S, Thandra KC, Kasi A (2024), "علاج الخلايا التائية بمستقبلات المستضدات الكيميرية"، StatPearls ، Treasure Island (FL): StatPearls Publishing، PMID  30725979 ، تم الاسترجاع في 2024-02-20
  90. ^ Brown CE, Aguilar B, Starr R, Yang X, Chang WC, Weng L, et al. (يناير 2018). "تحسين الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الكيميرية المستهدفة لـ IL13Rα2 لتحسين فعالية مكافحة الورم ضد الورم الأرومي الدبقي". العلاج الجزيئي . 26 (1): 31–44. doi : 10.1016/j.ymthe.2017.10.002 . PMC 5763077. PMID  29103912. 
  91. ^ Schubert ML, Schmitt M, Wang L, Ramos CA, Jordan K, Müller-Tidow C, et al. (2021-01-01). "إدارة الآثار الجانبية للعلاج بالخلايا التائية لمستقبلات المستضدات الكيمرية (CAR)". Annals of Oncology . 32 (1): 34–48. doi : 10.1016/j.annonc.2020.10.478 . ISSN  0923-7534. PMID  33098993.
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=بيئة_الورم&oldid=1250937148"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate