ASPM (جين)

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

البروتين المرتبط بصغر الرأس غير الطبيعي الشبيه بالمغزل ، والمعروف أيضًا باسم نظير بروتين المغزل غير الطبيعي أو نظير Asp ، هو بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين ASPM . [ 5 ] يقع جين ASPM على الكروموسوم 1 ، في النطاق q31 (1q31). [ 6 ] يحتوي جين ASPM على 28 إكسونًا ويُشفِّر بروتينًا طوله 3477 حمضًا أمينيًا. [ 6 ] بروتين ASPM محفوظ عبر الأنواع، بما في ذلك الإنسان والفأر وذبابة الفاكهة والديدان الأسطوانية . [ 6 ] ترتبط الأشكال المعيبة من جين ASPM بصغر الرأس الأولي المتنحي . [ 5 ] [ 7 ] 

"ASPM" هو اختصار لعبارة " A bnormal Spindle -like, M icrocephaly-associated" (المغزل غير الطبيعي المرتبط بصغر الرأس)، مما يعكس كونه نظيرًا لجين "المغزل غير الطبيعي" ( asp ) في ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster ). يُعد البروتين الناتج عن جين asp ضروريًا لوظيفة المغزل الانقسامي الطبيعية في الخلايا العصبية الجنينية وتنظيم تكوين الخلايا العصبية. [ 6 ] [ 8 ]

ظهر أليل جديد من جين ASPM خلال فترة ما في الـ 14000 سنة الماضية (بمتوسط ​​تقديري 5800 سنة)، وتحديداً خلال العصر الهولوسيني ، ويبدو أنه انتشر على نطاق واسع بين سكان أوروبا والشرق الأوسط. ورغم أن هذا الأليل الجديد يبدو مفيداً، إلا أن الباحثين لا يزالون يجهلون وظيفته.

دراسات على الحيوانات

يُعبَّر عن جين الفأر Aspm في المواقع الرئيسية لتكوين الخلايا العصبية في القشرة الدماغية قبل الولادة . ويكمن الفرق بين Aspm وASPM في إدخال واحد كبير يُشفِّر ما يُسمى بمجالات IQ . [ 9 ] كما تشير الدراسات التي أُجريت على الفئران إلى دور ناتج جين Aspm المُعبَّر عنه في تنظيم المغزل الانقسامي. [ 10 ] هذه الوظيفة محفوظة، فقد ثبت أن بروتين ASPM-1 في الدودة الأسطوانية C.  elegans يتمركز في أسترات المغزل، حيث يُنظِّم تنظيم المغزل ودورانه من خلال التفاعل مع الكالمودولين والداينين ​​وLIN-5 المرتبط بـ NuMA. [ 11 ]

أشارت دراسة أجريت على الفئران، تناولت نمو ورم أرومي نخاعي لدراسة جين Aspm ، وهو نظير لجين ASPM البشري، إلى أن تعبير جين Aspm قد يحفز تكوين الخلايا العصبية في المخيخ بعد الولادة . [ 12 ] تحدث هذه العملية في المراحل المتأخرة من التكوين الجنيني ومباشرة بعد الولادة، وتستغرق حوالي أسبوعين في الفئران و12 شهرًا في البشر، ويتم تنظيمها بواسطة تعبير جين Shh . [ 13 ] في الخلايا السلفية العصبية الحبيبية المخيخية المتكاثرة ( CGNPs )، أظهر تعبير جين Shh في نماذج الفئران تعبيرًا عن جين Aspm يفوق بأربعة أضعاف تعبيره في تلك التي حُرمت من تعبير جين Shh في الجسم الحي . كما لوحظ هذا التحفيز لجين Aspm وزيادة تعبيره أثناء تكوين الخلايا العصبية في المخيخ في تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي (PCR) ، حيث كان تعبيره مرتفعًا نسبيًا في ذروة تكوين الخلايا العصبية، ومنخفضًا بشكل ملحوظ في نهايتها. بالإضافة إلى ذلك، تشير الدراسة إلى أن جين Aspm ضروري لتكوين الخلايا العصبية في المخيخ. في وجود طفرات حذف جين Aspm ، أظهرت نماذج الفئران التجريبية انخفاضًا في حجم المخيخ عند التصوير بالرنين المغناطيسي ، مقارنةً بالفئران الضابطة. [ 14 ] بالإضافة إلى تأثيرات Aspm الطافر على تكوين الخلايا العصبية، قد تلعب هذه الطفرات دورًا في تمايز الخلايا العصبية . عند فحص أدمغة الفئران البالغة من نوع Aspm KO، لوحظ اتجاه نحو انخفاض الحجم الكلي، واختلافات في سُمك القشرة الدماغية بين نماذج الطفرة والفئران البرية . في القشرة الحسية الجسدية، كان لدى فئران KO طبقة قشرية أولى أكثر سُمكًا بشكل ملحوظ، وطبقة قشرية سادسة أرق، وانخفاض عام في سُمك القشرة في الصفيحة القشرية . كما لوحظت تغيرات غير طبيعية في تعبير بعض عوامل النسخ في فئران KO. على سبيل المثال، ازداد وجود Tbr1 و Satb2 في الصفيحة الفرعية القشرية، الأول مهم للتمايز وهجرة الخلايا العصبية، والثاني منظم للنسخ وإعادة تشكيل الكروموسومات. [ 15 ]

بينما أثبتت الدراسات التي أُجريت على الفئران دور طفرات Aspm في صغر الرأس، ربطت دراسات أخرى هذه الطفرة بعيوب أخرى مهمة. [ 16 ] أظهرت إحدى الدراسات وجود خلل في الألياف العصبية ، حيث تغير شكل وبنية القشرة الدماغية والمادة البيضاء . وقد ظهر ذلك بعد الولادة عند مقارنة الفئران المعدلة وراثيًا (KO) بالفئران الضابطة، حيث انخفض كل من عدد الخلايا وسماكة القشرة الدماغية في الفئران المعدلة وراثيًا. وباستخدام تقنية تلوين الخلايا للتحليل النسيجي، أظهرت الدراسة أيضًا تقاربًا أكبر بين الخلايا العصبية المتجاورة في الفئران المعدلة وراثيًا، مما يشير إلى وجود خلل في اصطفاف الخلايا في غياب Aspm الطبيعي . [ 17 ]

يُلاحظ تأثيرٌ هامٌ آخر لطفرات جين Aspm في تشوهات الخلايا الجنسية في نماذج الفئران. فقد أظهرت الدراسات أن هذه الطفرات تُقلل الخصوبة لدى كلٍّ من إناث وذكور الفئران، ويتضح ذلك من خلال انخفاض معدل الحمل، وبالتالي عدد النسل، بالإضافة إلى انخفاض حجم مبيض الإناث، وعدد الحيوانات المنوية، وحجم الخصيتين لدى الذكور. ويُثير التركيز على الطفرات الشديدة في الخلايا الجنسية (بدلاً من صغر الرأس الطفيف فقط) في هذه النماذج تساؤلاً حول ما إذا كان اختيار جين ASPM لدى البشر مرتبطًا بالتكاثر بشكلٍ أكبر من ارتباطه بحجم الدماغ. [ 18 ] [ 19 ] وبالإضافة إلى نماذج الفئران، كشفت دراسةٌ أُجريت على النمس المزيد عن جين ASPM ودوره في تحديد حجم القشرة الدماغية وسماكتها. وقد اختار الباحثون في هذه الدراسة النمس بدلاً من نماذج الفئران نظرًا للاختلافات بين تأثيرات جين Aspm في الفئران وتأثيراته في البشر؛ إذ يميل البشر المصابون بصغر الرأس نتيجةً لهذه الطفرة الجينية إلى امتلاك أحجام أدمغة أصغر بكثير (حوالي 50%)، بينما تُؤدي الطفرة المماثلة في الفئران إلى انخفاض طفيف فقط في حجم الدماغ. [ 19 ] تُظهر حيوانات النمس أيضًا تشابهًا أكبر مع البشر من حيث بنية الدماغ؛ إذ تتميز أدمغة النمس بتلافيف دماغية كثيفة مماثلة لتلك الموجودة لدى البشر، على عكس أدمغة الفئران ذات البنية الملساء نسبيًا. ونتيجة لذلك، تكون مساحة سطح القشرة الدماغية لدى الفئران أقل مقارنةً بالنمس والبشر. [ 20 ] في هذه الدراسة التي أُجريت عام 2018، استهدف الباحثون الإكسون 15 من جين Aspm ، حيث ترتبط طفرة فيه لدى البشر بحالات شديدة من صغر الرأس. [ 21 ] مع فقدان وظيفة جين Aspm ، لوحظ لدى النمس المصاب بطفرات Aspm انخفاض بنسبة 40% في الحجم الكلي للدماغ، دون أي انخفاض في حجم الجسم، وهو ما يُشابه تأثير فقدان جين ASPM لدى البشر. كما بحثت الدراسة في مسارات وآليات النمو العصبي المؤدية إلى تكوين الخلايا العصبية في النمس المُعدل وراثيًا (KO) مقارنةً بالحيوانات الضابطة (WT)، مع التركيز بشكل خاص على دراسة ثلاثة أنواع مختلفة من الخلايا السلفية العصبية ( NPC )، والتي تُظهر جميعها علامة الانقسام Ki-67 وتخضع لهجرة شعاعية للخلايا الدبقية إلى الصفيحة القشرية. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] وجدوا أن الخلايا السلفية العصبية في المنطقة تحت البطينية الخارجية ( OSVZ ) قد تم إزاحتها إلى حد كبير، وخاصة من الأمام والظهر، وهو ما يعكس التأثيرات التي لوحظت في انخفاض حجم القشرة الدماغية بسبب حذف جين ASPM.

الدراسات البشرية

يُعدّ صغر الرأس الأولي لدى الإنسان (MCPH) نوعًا فرعيًا متميزًا يُورث وراثيًا كصفة متنحية جسدية . [ 25 ] يتميز MCPH بصغر حجم القشرة الدماغية المصاحب لإعاقة ذهنية تتراوح بين الخفيفة والمتوسطة، دون وجود أي عجز عصبي آخر. [ 6 ] [ 26 ] بالإضافة إلى ذلك، يرتبط MCPH بغياب الأسباب البيئية مثل العدوى داخل الرحم، أو التعرض للإشعاع أو الأدوية قبل الولادة، أو بيلة الفينيل كيتون لدى الأم، أو نقص الأكسجين عند الولادة. [ 26 ] يتراوح معدل الإصابة بـ MCPH بين 1/30,000 و1/250,000 في المجتمعات الغربية. [ 27 ] حتى الآن، تم اكتشاف طفرات في ستة مواقع وأربعة جينات مرتبطة بصغر الرأس لدى البشر. [ 28 ] يوجد جين ASPM ، أحد هذه الجينات، في الموقع MCPH5. [ 29 ] السبب الأكثر شيوعًا لمرض MCPH لدى البشر هو طفرة جينية متماثلة الزيجوت في جين ASPM ، وهو جين مماثل لجين المغزل غير الطبيعي ( asp ) في ذبابة الفاكهة . [ 6 ] قد يلعب جين ASPM دورًا هامًا في نمو قشرة المخ لدى البشر . [ 28 ] تم اكتشاف 22 طفرة في جين ASPM لدى أفراد من باكستان وتركيا واليمن والمملكة العربية السعودية والأردن وهولندا. [ 6 ] [ 21 ]

أجرى كومار وزملاؤه دراسة في ولاية كارناتاكا بجنوب الهند، حلّلوا فيها الجينات المسببة لفرط تنسج الغدة الكظرية الأولي (MCPH) الناتج عن طفرات في جين ASPM . [ 26 ] شملت الدراسة تسع عائلات تربطها صلة قرابة عبر أجيال عديدة. [ 26 ] أجرى كومار وزملاؤه تحليلًا عالي الدقة للكروموسومات بتقنية G-banding ، بالإضافة إلى تحليل النمط الفرداني للأفراد وعائلات المصابين بفرط تنسج الغدة الكظرية الأولي. [ 26 ] ووجد كومار وزملاؤه أن العائلات في جنوب الهند المصابة بطفرات في الموضع MCPH5 لا تشترك في نمط فرداني مرضي واحد؛ لذا اقترح الباحثون أن طفرات مختلفة في جين ASPM هي المسؤولة عن فرط تنسج الغدة الكظرية الأولي. [ 26 ]

أجرى غول وزملاؤه دراسة جينية مماثلة لمرض صغر الرأس متعدد البؤر (MCPH) في عائلات باكستانية لتقييم العلاقة بين طفرات جين ASPM وصغر الرأس. [ 28 ] وقد حظيت الدراسة بموافقة لجنة المراجعة المؤسسية بجامعة قائد أعظم في إسلام آباد، باكستان، وشملت استخلاص الحمض النووي وتقنيات تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) لتحديد الموقع الجيني لجين ASPM . [ 28 ] وكشف التنميط الجيني باستخدام مناطق التكرارات الميكروية في الجين أن طفرات الموضع MCPH5 هي السبب الأكثر شيوعًا لمرض MCPH. [ 28 ] كما ربط التنميط الجيني طفرات في المواضع MCPH2 وMCPH4 وMCPH6 بصغر الرأس. [ 28 ] وكشف تحليل تسلسل جين ASPM لدى البشر عن أربع طفرات جديدة. تتضمن هذه الأنواع الأربعة من الطفرات: إدخال أربعة نيوكليوتيدات (9118insCATT)، وطفرة توقف (L3080X)، وحذف سبعة نيوكليوتيدات (1260delTCAAGTC)، وطفرة خاطئة (Q3180P). [ 28 ] وجد غول وزملاؤه أن الآباء الذين يحملون نسخة واحدة من جين ASPM لديهم محيط دماغ طبيعي ومستويات ذكاء طبيعية. [ 28 ] لم يتمكن العلماء من تحديد طفرات في موضع MCPH5 لدى تسع عائلات لديها أفراد مصابون بـ MCPH. [ 28 ] وخلصوا إلى أن الطفرات قد تكون موجودة في التسلسلات التنظيمية لجين ASPM ، أو أن جينًا آخر غير ASPM يقع في نفس المنطقة قد يكون مصابًا بالطفرة. [ 28 ]

توسّعت أنواع الطفرات المسببة لصغر الرأس الأولي (MCPH) لدى البشر بفضل دراسة أجراها بيشون وآخرون على فرد مصاب بصغر الرأس الأولي، حيث كشفت الدراسة عن نقطة كسر انتقالي في جين ASPM . [ 30 ] حصل بيشون وآخرون على مستنسخات BAC مع شظايا هضم Bam HI من إدخال "RP11-32D17"، واستخدموا التهجين الموضعي الفلوري (FISH) لوسم المستنسخات بـ fluorescein-12-dUTP. [ 30 ] ولتحديد موقع نقطة الكسر الانتقالي بدقة، تم تحليل شظايا هضم Bam HI من "RP11-32D17". [ 30 ] وُجد أن نقطة الكسر الانتقالي تقع ضمن الإنترون 17 من جين ASPM . [ 30 ] نتج عن الانتقال بروتين ASPM مبتور، وهو على الأرجح بروتين غير وظيفي، كما هو الحال في الطفرات النقطية المسببة للبتر التي تم الإبلاغ عنها لدى مرضى MCPH. [ 30 ]

تطور

ظهر أليل جديد (نسخة) من جين ASPM خلال الـ 14100 سنة الماضية، بمتوسط ​​تقديري يبلغ 5800 سنة مضت. يبلغ تردد هذا الأليل الجديد حوالي 50% في سكان الشرق الأوسط وأوروبا، وهو أقل شيوعًا في شرق آسيا، ونادرًا ما يُلاحظ بين سكان أفريقيا جنوب الصحراء. [ 31 ] كما وُجد بنسبة عالية بشكل غير معتاد بين سكان بابوا غينيا الجديدة ، حيث بلغت نسبة وجوده 59.4%. [ 32 ]

يُقدّر متوسط ​​عمر أليل ASPM بنحو 5800 عام، وهو ما يتوافق تقريبًا مع تطور اللغة المكتوبة، وانتشار الزراعة، ونشأة المدن. [ 33 ] يوجد حاليًا أليلان لهذا الجين: الأقدم (قبل 5800 عام) والأحدث (بعد 5800 عام). يمتلك حوالي 10% من البشر نسختين من أليل ASPM الجديد، بينما يمتلك حوالي 50% نسختين من الأليل القديم. أما النسبة المتبقية البالغة 40% من البشر، فلديهم نسخة واحدة من كل أليل. ومن بين حاملي الأليل الجديد، يمتلك 50% منهم نسخة متطابقة. [ 34 ] [ 35 ] يؤثر هذا الأليل على النمط الجيني في منطقة واسعة (62 كيلو قاعدة)، فيما يُعرف بالانتقاء الطبيعي ، والذي يشير إلى انتشار سريع للطفرة (مثل ASPM الجديد) بين السكان؛ وهذا يدل على أن الطفرة مفيدة للفرد بطريقة ما. [ 32 ] [ 36 ]

أظهر اختبار معدل الذكاء للأفراد الحاملين وغير الحاملين لأليل ASPM الجديد عدم وجود فرق في متوسط ​​معدل الذكاء، مما لا يُقدم أي دليل يدعم فكرة أن هذا الجين يزيد الذكاء. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] ويبدو أن جينات أخرى مرتبطة بنمو الدماغ قد خضعت لضغط انتقائي في مجموعات سكانية مختلفة. يُظهر جين DAB1 ، المسؤول عن تنظيم طبقات الخلايا في القشرة المخية، دليلاً على اكتساح انتقائي لدى الصينيين . وبالمثل، يُظهر جين SV2B ، الذي يُشفّر بروتين الحويصلات المشبكية، دليلاً على اكتساح انتقائي لدى الأمريكيين من أصل أفريقي . [ 39 ] [ 40 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000066279 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000033952 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 باتيسون إل، كرو واي جيه، ديبل في جيه، جاكسون إيه بي، جعفري إتش، رشيد واي، روبرتس إي، وودز سي جي (ديسمبر 2000). " موقع خامس لصغر الرأس المتنحي الأولي يقع على الكروموسوم 1q31" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 67 (6): 1578-1580 . doi : 10.1086/316910 . PMC 1287934. PMID 11078481 .  
  6. بوند جيه ، روبرتس إي، موتشيدا جي إتش، هامبشاير دي جيه، سكوت إس، أسكهام جيه إم، سبرينجيل كيه، ماهاديفان إم، كرو واي جيه، ماركهام إيه إف، والش سي إيه، وودز سي جي (أكتوبر 2002). "يُعدّ ASPM عاملًا رئيسيًا في تحديد حجم القشرة الدماغية". مجلة Nature Genetics . 32 ( 2 ) : 316-320 . doi : 10.1038 / ng995 . PMID 12355089. S2CID 14855140 .  
  7. ↑ كايندل إيه إم، باسيمارد إس، كومار بي، كرامر إن، عيسى إل، زويرنر إيه، جيرارد بي، فيرلويس إيه، ماني إس، غريسينس بي (مارس 2010). "طرق عديدة تؤدي إلى صغر الرأس المتنحي الأولي". التقدم في علم الأحياء العصبي . 90 (3): 363-383 . doi : 10.1016/j.pneurobio.2009.11.002 . PMID 19931588. S2CID 35631370 .  
  8. ↑ Kouprina N, Pavlicek A, Collins NK, Nakano M, Noskov VN, Ohzeki J, Mochida GH, Risinger JI, Goldsmith P, Gunsior M, Solomon G, Gersch W, Kim JH, Barrett JC, Walsh CA, Jurka J, Masumoto H, Larionov V (أغسطس 2005). "يُعبَّر عن جين ASPM الخاص بصغر الرأس في الأنسجة المتكاثرة ويُشفِّر بروتينًا للمغزل الانقسامي". علم الوراثة الجزيئية البشرية . 14 (15): 2155-2165 . doi : 10.1093/hmg/ddi220 . PMID 15972725 . 
  9. ↑ باهلر م، رودز أ (فبراير 2002). " إشارات الكالمودولين عبر وحدة IQ" . رسائل FEBS . 513 (1): 107-113 . doi : 10.1016/S0014-5793(01)03239-2 . PMID 11911888. S2CID 12717952 .  
  10. ↑ فيش جيه إل، كوسودو واي، إينارد دبليو، بابو إس، هوتنر دبليو بي (يوليو 2006). "يحافظ Aspm تحديدًا على الانقسامات التكاثرية المتناظرة للخلايا العصبية الظهارية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (27): 10438-10443 . Bibcode : 2006PNAS..10310438F . doi : 10.1073/pnas.0604066103 . PMC 1502476. PMID 16798874 .  
  11. ^ فان دير فويت إم، بيرندز سي دبليو، بيرولت أ، نغوين نجوك تي، غونكزي بي، فيدال إم، بوكسيم إم، فان دن هيوفيل إس (مارس 2009). "LIN-5 و ASPM-1 و Calmodulin و dynein المرتبط بـ NuMA يعززان دوران المغزل الانتصافي بشكل مستقل عن LIN-5 / GPR / Galpha القشري". بيولوجيا الخلية الطبيعية . 11 (3): 269-77 . دوى : 10.1038 / ncb1834 . بميد 19219036 . S2CID 1264690 .  
  12. ↑ ويليامز إس إي، غارسيا آي، كروثر إيه جيه، لي إس، ستيوارت إيه، ليو إتش، لوف كيه جيه، أونيل إس، فيليتا كيه، أويارزابال إي إيه، ميريل جيه آر، شيه واي واي، غيرشون تي آر (نوفمبر 2015). " يدعم Aspm تكوين الخلايا العصبية المخيخية بعد الولادة ونمو ورم أرومي نخاعي في الفئران" . التطور . 142 (22): 3921-3932 . doi : 10.1242/dev.124271 . PMC 4712878. PMID 26450969 .  
  13. ↑ روسيل إم إف، هاتن إم إي (2011). " تطور المخيخ وورم الأرومة النخاعية" . المواضيع الحالية في علم الأحياء النمائي . 94 : 235-282 . doi : 10.1016/B978-0-12-380916-2.00008-5 . PMC 3213765. PMID 21295689 .  
  14. ↑ ويليامز إس إي، غارسيا آي، كروثر إيه جيه، لي إس، ستيوارت إيه، ليو إتش، لوف كيه جيه، أونيل إس، فيليتا كيه، أويارزابال إي إيه، ميريل جيه آر، شيه واي واي، غيرشون تي آر (نوفمبر 2015). " يدعم Aspm تكوين الخلايا العصبية المخيخية بعد الولادة ونمو ورم أرومي نخاعي في الفئران" . التطور . 142 (22): 3921-3932 . doi : 10.1242/dev.124271 . PMC 4712878. PMID 26450969 .  
  15. ^ فوجيموري أ، إيتوه ك، غوتو إس، هيراكاوا إتش، وانغ بي، كوكوبو تي، كيتو إس، تسوكاموتو إس، فوشيكي إس (سبتمبر 2014). “اضطراب Aspm يسبب صغر الرأس مع تمايز عصبي غير طبيعي”. الدماغ والتنمية . 36 (8): 661– 9. دوى : 10.1016/j.braindev.2013.10.006 . بميد 24220505 . S2CID 8410732 .  
  16. ↑ ليتارد ب، درونات س، فيال ي، دويرينكس س، إرنو أ، عمرام د، وآخرون (مارس 2018). "صغر الرأس الأولي المتنحي المرتبط بالصبغي الجسدي الناتج عن طفرات ASPM: تحديث" ( ملف PDF) . الطفرات البشرية . 39 (3): 319-332 . doi : 10.1002/humu.23381 . hdl : 10067/1492390151162165141 . PMID 29243349. S2CID 46817009 .   
  17. ↑ أوجي هـ، نيتا ن، تاندو س، فوجيموري أ، آوكي إ، فوشيكي س، إيتوه ك (فبراير 2018). "كشف التصوير بالرنين المغناطيسي الموزون بالانتشار الطولي عن تغيرات في ألياف الأعصاب لدى فئران نموذج صغر الرأس المتحولة Aspm". علم الأعصاب . 371 : 325-336 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2017.12.012 . PMID 29253521. S2CID 46821998 .  
  18. ↑ بونتينغ، سي بي (مايو 2006). "نطاق جديد يشير إلى وظيفة هدبية لجين ASPM، وهو جين يحدد حجم الدماغ" . المعلوماتية الحيوية . 22 (9): 1031-1035 . doi : 10.1093/bioinformatics/btl022 . PMID 16443634 . 
  19. 1 2 بولفرز جيه إن، برايك جيه، فيش جيه إل، ويلش-براونينجر إم، أراي واي، شراير دي، ناومان آر، هيلبي جيه، هابرمان بي، فوغت جيه، نيتش آر، توث إيه، إينارد دبليو، بابو إس، هوتنر دبليو بي (سبتمبر 2010). "الطفرات في جين Aspm لدى الفئران (المرتبط بصغر الرأس غير الطبيعي الشبيه بالمغزل) لا تسبب صغر الرأس فحسب، بل تسبب أيضًا عيوبًا كبيرة في الخلايا الجرثومية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (38): 16595-16600 . doi : 10.1073/pnas.1010494107 . PMC 2944708. PMID 20823249 .  
  20. ↑ جونسون إم بي، صن إكس، كوداني إيه، بورخيس-مونروي آر، جيرسكيس كيه إم، ريو إس سي، وانغ بي بي، باتيل كيه، غونزاليس دي إم، وو واي إم، يان زد، ليانغ بي، سميث آر إس، تشاتيرجي إم، كومن دي، باباديميتريس إكس، ستايب إل إتش، حيدر إف، ماندفيل جيه بي، غرانت بي إي، إم كيه، كواك إتش، إنجلهارت جيه إف، والش سي إيه، باي بي آي (أبريل 2018). "حيوان ابن عرس معدل وراثيًا بحذف جين Aspm يكشف عن آلية تطورية تتحكم في حجم القشرة الدماغية" . مجلة نيتشر . 556 (7701): 370-375 . Bibcode : 2018Natur.556..370J . doi : 10.1038/s41586-018-0035-0 . PMC 6095461 . PMID 29643508 .  
  21. 1 2 Bond J، Scott S، Hampshire DJ، Springell K، Corry P، Abramowicz MJ، Mochida GH، Hennekam RC، Maher ER، Fryns JP، Alswaid A، Jafri H، راشد Y، Mubaidin A، Walsh CA، Roberts E، Woods CG (نوفمبر 2003). "طفرات اقتطاع البروتين في ASPM تسبب انخفاضًا متغيرًا في حجم الدماغ" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 73 (5): 1170– 7. دوى : 10.1086/379085 . بمك 1180496 . بميد 14574646 .  
  22. ↑ فيتز إس إيه، كيلافا آي، فوغت جيه، ويلش-براونينغر إم، ستينزل دي، فيش جيه إل، كوربيل دي، ريهن إيه، ديستلر دبليو، نيتش آر، هوتنر دبليو بي (يونيو 2010). "الخلايا السلفية لمنطقة OSVZ في قشرة المخ الحديثة لدى الإنسان والنمس تشبه الخلايا الظهارية وتتوسع عن طريق إشارات الإنتغرين" (ملف PDF) . مجلة Nature Neuroscience . 13 (6): 690-699 . doi : 10.1038/nn.2553 . PMID 20436478. S2CID 11633062 .  
  23. ↑ مارتينيز-سيردينو، ف.، كانينغهام، س. ل.، كاماتشو، ج.، أنتزاك، ج. ل.، براكاش، أ. ن.، تشيب، م. إ.، ووكر، أ. إ.، نوكتور، س. س. (17 يناير 2012). "تحليل مقارن للمنطقة تحت البطينية في الجرذان والنموس والقرود: دليل على وجود منطقة تحت بطينية خارجية في القوارض" . PLOS ONE . 7 (1) e30178. Bibcode : 2012PLoSO...730178M . doi : 10.1371/journal.pone.0030178 . PMC 3260244. PMID 22272298 .  
  24. ↑ هانسن دي في، لوي جيه إتش، باركر بي آر، كريغشتاين إيه آر (مارس 2010). "الخلايا الدبقية الشعاعية المولدة للخلايا العصبية في المنطقة تحت البطينية الخارجية لقشرة المخ الحديثة البشرية". مجلة نيتشر . 464 (7288): 554-561 . Bibcode : 2010Natur.464..554H . doi : 10.1038/nature08845 . PMID 20154730. S2CID 4412132 .  
  25. ↑ "دليل علم الأعصاب السريري، المجلد 30، التشوهات الخلقية للدماغ والجمجمة، الجزء الأول، تحرير بي جيه فينكن وجي دبليو بروين، 706 صفحة، مصور، 114.50 دولارًا أمريكيًا، شركة نورث هولاند للنشر، أمستردام، 1977". حوليات علم الأعصاب . 4 (6): 588. 1978. doi : 10.1002/ana.410040673 . ISSN 0364-5134 . 
  26. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ كومار أ، بلانتون إس إتش، بابو إم، ماركانديا إم، جيريماجي إس سي (أكتوبر ٢٠٠٤). " التحليل الجيني لصغر الرأس الأولي في العائلات الهندية: طفرات ASPM جديدة" (ملف PDF) . علم الوراثة السريرية . ٦٦ (٤): ٣٤١-٣٤٨ . doi : 10.1111/j.1399-0004.2004.00304.x . PMID 15355437. S2CID 25779591 .  
  27. ↑ جاكسون إيه بي، ماكهيل دي بي، كامبل دي إيه، جعفري إتش، رشيد واي، منان جيه، كارباني جي، كوري بي، ليفين إم آي، مولر آر إف، ماركهام إيه إف، لينش إن جيه، وودز سي جي (أغسطس 1998). " يقع جين صغر الرأس المتنحي الأولي (MCPH1) على الكروموسوم 8p22-pter" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 63 (2): 541-546 . doi : 10.1086/301966 . PMC 1377307. PMID 9683597 .  
  28. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 جول أ، حسن م ج، محمود س، تشين و، رحماني س، نصير م إ، ديليفاف ل، محمد ن، رفيق م أ، أنصار م، تشيشتي م س، علي ج، صديق ت، أحمد و (مايو 2006). "دراسات جينية لصغر الرأس الأولي المتنحي في 33 عائلة باكستانية: متغيرات تسلسلية جديدة في جين ASPM". علم الوراثة العصبية . 7 (2): 105-110 . doi : 10.1007/s10048-006-0042-4 . PMID 16673149. S2CID 22685315 .  
  29. ↑ وودز سي جي، بوند جيه، إينارد دبليو (مايو 2005). "صغر الرأس الأولي المتنحي المرتبط بالصبغي الجسدي: مراجعة للنتائج السريرية والجزيئية والتطورية" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 76 (5): 717-28 . doi : 10.1086/429930 . PMC 1199363. PMID 15806441 .  
  30. 1 2 3 4 5 بيشون ب، فانكركوف س، بورويلو ج، دوبريز ل، أبراموفيتش م ج (مايو 2004). "نقطة كسر انتقالية تعطل جين ASPM لدى مريض مصاب بصغر الرأس الأولي" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 12 (5): 419-21 . doi : 10.1038/sj.ejhg.5201169 . PMID 14997185 . 
  31. ↑ إيفانز، ب. د.، جيلبرت، س. ل.، ميكيل-بوبروف، ن.، فالندر، إ. ج.، أندرسون، ج. ر.، فايز-عزيزي، ل. م.، تيشكوف، س. أ.، هدسون، ر. ر.، لاهن، ب. ت. (سبتمبر 2005). "يستمر جين الميكروسيفالين، وهو جين ينظم حجم الدماغ، في التطور التكيفي لدى البشر". مجلة ساينس . 309 (5741): 1717-1720 . رمز Bibcode : 2005Sci...309.1717E . doi : 10.1126/science.1113722 . PMID 16151009. S2CID 85864492 .  
  32. 1 2 ميكيل-بوبروف ن، جيلبرت إس إل، إيفانز بي دي، فالندر إي جيه، أندرسون جيه آر، هدسون آر آر، تيشكوف إس إيه، لاهن بي تي (سبتمبر 2005). "التطور التكيفي المستمر لجين ASPM، وهو مُحدد لحجم الدماغ لدى الإنسان العاقل". مجلة ساينس . 309 (5741): 1720-1722 . Bibcode : 2005Sci...309.1720M . doi : 10.1126/science.1116815 . PMID 16151010. S2CID 30403575 .  
  33. ↑ وفقًالسلسلة الأفلام الوثائقية التي عُرضت عام 2006 على قناة ديسكفري / القناة الرابعة بعنوان "ما الذي يجعلنا بشرًا؟"
  34. ↑ إنمان م (2005). "تتمتع أدمغة البشر بتطور مستمر". نيو ساينتست .
  35. ↑ إيفانز، ب. د.، جيلبرت، س. ل.، ميكيل-بوبروف، ن.، فالندر، إ. ج.، أندرسون، ج. ر.، فايز-عزيزي، ل. م.، تيشكوف، س. أ.، هدسون، ر. ر.، لاهن، ب. ت. (سبتمبر 2005). "يستمر جين الميكروسيفالين، وهو جين ينظم حجم الدماغ، في التطور التكيفي لدى البشر". مجلة ساينس . 309 (5741): 1717-1720 . رمز Bibcode : 2005Sci...309.1717E . doi : 10.1126/science.1113722 . PMID 16151009. S2CID 85864492 .  
  36. 1 2 كورات م، إكسكوفييه ل، ماديسون و، أوتو س ب، راي ن، ويتلوك م س، ييمان س (يوليو 2006). "تعليق على 'التطور التكيفي المستمر لجين ASPM، وهو محدد لحجم الدماغ في الإنسان العاقل' و'يستمر جين الميكروسيفالين، وهو جين ينظم حجم الدماغ، في التطور التكيفي لدى البشر'"." . Science . 313 (5784): 172، رد المؤلف 172. doi : 10.1126/science.1122712 . PMID 16840683. S2CID 288132 .  
  37. ↑ وودز آر بي، فرايمر إن بي، دي يونغ جيه إيه، فيرز إس سي، سيكوت إن إل، سيرفيس إس كيه، فالنتينو دي جيه، توغا إيه دبليو، مازيوتا جيه سي (يونيو 2006). "لا تُفسر المتغيرات الطبيعية لجينَي ميكروسيفالين وASPM تباين حجم الدماغ" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 15 (12): 2025-2029 . doi : 10.1093/hmg/ddl126 . PMID 16687438 . 
  38. ↑ ميكيل-بوبروف ن، بوستوما د، جيلبرت إس إل، ليند ب، جوسو إم إف، لوتشيانو إم، هاريس إس إي، بيتس تي سي، بولدرمان تي جيه، والي إل جيه، فوكس إتش، ستار جيه إم، إيفانز بي دي، مونتغمري جي دبليو، فرنانديز سي، هيوتينك ب، مارتن إن جي، بومسما دي آي، ديري آي جيه، رايت إم جيه، دي جيوس إي جيه، لاهن بي تي (مارس 2007). "لا يُفسَّر التطور التكيفي المستمر لجيني ASPM وMicrocephalin بزيادة الذكاء" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 16 (6): 600-608 . doi : 10.1093/hmg/ddl487 . PMID 17220170 . 
  39. ↑ ويليامسون إس إتش، هوبيز إم جيه، كلارك إيه جي، بايسور بي إيه، بوستامانتي سي دي، نيلسن آر (يونيو 2007). " تحديد موقع التطور التكيفي الحديث في الجينوم البشري" . مجلة PLOS Genetics . 3 (6) e90. doi : 10.1371/journal.pgen.0030090 . PMC 1885279. PMID 17542651 .  
  40. ↑ ويد ن (2007-06-26). "انتشر البشر عالميًا، وتطوروا محليًا" . نيويورك تايمز . تم الاسترجاع في 2009-08-01 .
  • مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول صغر الرأس الأولي المتنحي المرتبط بالصبغي الجسدي
  • موقع جينوم ASPM البشري وصفحة تفاصيل جين ASPM في متصفح جينوم UCSC .