حمض البيتيولينيك

حمض البيتيولينيك هو تريتربينويد خماسي الحلقات طبيعي له خصائص مضادة للفيروسات القهقرية ، ومضادة للملاريا ، ومضادة للالتهابات ، بالإضافة إلى إمكانات تم اكتشافها مؤخرًا كعامل مضاد للسرطان، عن طريق تثبيط توبويزوميراز . ^{[ 1 ]} يوجد في لحاء عدة أنواع من النباتات، بشكل رئيسي البتولا الأبيض ( Betula pubescens ) ^{[ 2 ]} الذي اشتق منه اسمه، مثل فطر القوس Fomitopsis betulina ، ولكن أيضًا شجرة البر ( Ziziphus mauritiana ) والشفاء الذاتي ( Prunella vulgaris ) والنباتات الاستوائية آكلة اللحوم Triphyophyllum peltatum و Ancistrocladus heyneanus ، Diospyros leucomelas ، أحد أفراد عائلة البرسيمون ، Tetracera boiviniana ، الجمبول ( Syzygium formosanum )، ^{[ 3 ]} السفرجل المزهر ( Pseudocydonia sinensis ، Chaenomeles sinensis KOEHNE سابقًا )، ^{[ 4 ]} إكليل الجبل ، ^{[ 5 ]} و Pulsatilla chinensis . ^{[ 6 ]}

في عام 1995، أُفيد بأن حمض البيتيولينيك مثبط انتقائي لسرطان الجلد الميلانيني البشري . ^{[ 7 ]} ثم ثبت أنه يحفز موت الخلايا المبرمج في الورم الأرومي العصبي البشري في المختبر وفي الجسم الحي في نماذج حيوانية. ^{[ 8 ]} في وقت من الأوقات، كان يخضع لتطوير دواء بمساعدة برنامج الوصول السريع لتطوير التدخلات التابع للمعهد الوطني للسرطان . ^{[ 2 ]} كما وُجد أن حمض البيتيولينيك فعال في المختبر ضد الأورام العصبية الخارجية ( الورم الأرومي العصبي ، والورم النخاعي ، وساركوما إيوينغ ^{[ 9 ]} ) وأورام الدماغ الخبيثة، ^{[ 3 ] [ 10 ]} وسرطان المبيض ، ^{[ 3 ]} وفي خلايا سرطان الدم البشري HL-60 ، ^{[ 6 ]} وخطوط خلايا سرطان الخلايا الحرشفية الخبيثة في الرأس والرقبة SCC25 وSCC9. ^{[ 11 ]} في المقابل، لم تستجب الأورام الظهارية، مثل سرطان الثدي والقولون وسرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة وسرطان الخلايا الكلوية ، بالإضافة إلى خلايا سرطان الدم الليمفاوي التائي ، للعلاج بحمض البيتيولينيك على الإطلاق. ^{[ 9 ]}

تبين أن تأثيرات حمض البيتيولينيك كعامل مضاد للسرطان في سرطان الثدي تعتمد على مستقبلات الكانابينويد . يعمل حمض البيتيولينيك كمضاد _{لمستقبلات} CB1 ومحفز _{لمستقبلات} CB2 . ^{[ 12 ]}

فيما يتعلق بآلية عمل حمض البيتيولينيك، لا يُعرف الكثير عن آلياته المضادة للتكاثر والمحفزة للاستماتة . في خلايا أورام الأديم العصبي، تترافق الاستماتة الناتجة عن حمض البيتيولينيك مع تنشيط الكاسبيز ، وتغيرات في غشاء الميتوكوندريا، وتفتت الحمض النووي . ^{[ 9 ] [ 11 ]} تُنتَج الكاسبيزات كإنزيمات أولية غير نشطة ، تُعالَج بروتينيًا إلى أشكالها النشطة. يمكن لهذه البروتيازات أن تتعاون في سلسلة من التفاعلات البروتينية، حيث تُنشِّط الكاسبيزات نفسها وبعضها بعضًا. قد يؤدي بدء سلسلة تفاعلات الكاسبيز إلى تنشيط الإنزيمات الداخلية مثل ديوكسي ريبونيوكلياز المنشط بالكاسبيز (CAD). بعد التنشيط، يُساهم CAD في تحلل الحمض النووي. ^{[ 11 ]} يُحفِّز حمض البيتيولينيك الاستماتة من خلال تأثيرات مباشرة على الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى إطلاق السيتوكروم سي ، الذي بدوره يُنظِّم تنشيط الكاسبيز "اللاحق". ^{[ 11 ]} يتجاوز حمض البيتيولينيك مقاومة موت الخلايا المبرمج بوساطة CD95 والدوكسوروبيسين ، وذلك بسبب آلية جزيئية مختلفة لموت الخلايا المبرمج الناجم عن حمض البيتيولينيك.

يُعدّ دور البروتين p53 في موت الخلايا المبرمج المُحفّز بحمض البيتيولينيك مثيرًا للجدل. فقد اقترح فولدا آليةً لموت الخلايا المبرمج مستقلة عن p53، استنادًا إلى عدم رصد أي تراكم للبروتين p53 الطبيعي عند المعالجة بحمض البيتيولينيك، بينما ازداد مستوى البروتين p53 الطبيعي بشكل ملحوظ بعد المعالجة بدوكسوروبيسين. ^{[ 9 ]} وتدعم دراسة رايسوفا هذا الاقتراح. ^{[ 13 ]} في المقابل، اقترح ريبر أن حمض البيتيولينيك يُمارس تأثيره المُثبّط على سرطان الجلد النقيلي البشري جزئيًا عن طريق زيادة مستوى البروتين p53. ^{[ 14 ]}

أظهرت الدراسة أيضًا تأثيرًا تحفيزيًا تفضيليًا لحمض البيتيولينيك على موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الجلد الميلانيني النقيلي C8161، مع تفتت أكبر للحمض النووي وتوقف النمو وفقدان مبكر للحيوية مقارنةً بنظيرتها غير النقيلية C8161/neo 6.3. ^{[ 14 ]} وبمقارنة حمض البيتيولينيك مع طرق علاجية أخرى، أثبت زوكو أنه أقل فعالية بنسبة تقل عن 10% من دوكسوروبيسين، وأظهر نشاطًا مضادًا للتكاثر في المختبر ضد خطوط خلايا سرطان الجلد الميلانيني وغير الميلانيني، بما في ذلك تلك المقاومة لدوكسوروبيسين. وعلى خط خلايا الأرومة الجلدية البشرية الطبيعية، كان حمض البيتيولينيك أقل سمية بمقدار النصف إلى الخمس من دوكسوروبيسين. ^{[ 3 ]} تشير قدرة حمض البيتيولينيك على إحداث تأثيرين مختلفين (سام للخلايا ومثبط للنمو) على مستنسخين مشتقين من نفس نقيلة سرطان الجلد الميلانيني البشري إلى أن تطور مستنسخات مقاومة لهذا العامل سيكون أقل احتمالًا من تطورها للأدوية السامة للخلايا التقليدية. علاوة على ذلك، وعلى الرغم من انخفاض فعالية حمض البيتيولين مقارنةً بدوكسوروبيسين، إلا أنه يبدو انتقائيًا للخلايا السرطانية مع سمية ضئيلة للخلايا الطبيعية. ^{[ 3 ]} ويكون تأثير حمض البيتيولين على خطوط خلايا الورم الميلانيني أقوى من تأثيره المثبط لنمو الخلايا الميلانينية الأولية. ^{[ 15 ]} وأظهرت دراسةٌ تناولت الجمع بين حمض البيتيولين والإشعاع غاما تأثيراتٍ تراكمية واضحة، وأشارت إلى اختلافهما في آليات عملهما. ^{[ 15 ]}

أدى تفاعل أسترة حمض البيتيولينيك عند الموضع C-3 إلى اكتشاف دواء بيفيريمات ، وهو مثبط لنضج فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول، والذي حصلت شركة رون بولانك (سانوفي أفينتيس حاليًا) على براءة اختراعه. إلا أن تطويره سريريًا توقف بسبب ضعف خصائصه الدوائية . ^{[ 16 ]}

تم التركيز بشكل كبير على استخدام حمض البيتيولينيك كمادة مضافة مضادة للأكسدة. وقد ثبت أن الكريمات التي تحتوي على حمض البيتيولينيك تساعد في مكافحة الجذور الحرة شديدة التفاعل التي قد تُسبب تلف الحمض النووي للجلد. علاوة على ذلك، يُمكن لحمض البيتيولينيك مُقاومة آثار الإشعاع المؤين مثل الأشعة فوق البنفسجية. وهذا ما يجعله إضافة رائعة لواقيات الشمس وكريمات الوقاية من الشمس، وكذلك كريمات مكافحة الشيخوخة. ^{[ 17 ]}

تم تعديل خميرة Saccharomyces cerevisiae وراثيًا لإنتاج حمض البيتيولينيك من مسار الميفالونات ، باستخدام سكوالين 2،3-إيبوكسيد كمركب وسيط.يتحول أسيتيل-CoA إلى سكوالين باستخدام إنزيم مختزل 3-هيدروكسيل-3-ميثيل غلوتاريل-CoA (HMGR) وإنزيم فارنيسيل-ثنائي فوسفات فارنيسيل ترانسفيراز وسكوالين سينثاز ثنائي الوظيفة (ERG9)، بالإضافة إلى أكسدة NADPH إلى NADP ⁺ . ثم يُؤكسد هذا المركب بواسطة إنزيم سكوالين مونوأكسيجيناز (ERG1) ليتحول إلى سكوالين 2،3-إيبوكسيد. يُحوّل هذا المركب إلى لوبيول بواسطة إنزيم لوبيول سينثاز من نبات رشاد أذن الفأر (AtLUP1). أخيرًا، يتحول اللوبيول إلى حمض البيتيولينيك بواسطة إنزيم P450 مونوأكسيجيناز من نبات الكاثارانثوس الوردي (CrAO) مع أكسدة NADPH إلى NADP ⁺ . ^{[ 18 ]}

يُعدّ ضعف ذوبان حمض البيتيولينيك ومشتقاته في الأوساط المائية، مثل مصل الدم والمذيبات القطبية المستخدمة في الاختبارات الحيوية، عائقًا رئيسيًا أمام تطويره سريريًا في المستقبل. ولتجاوز هذه المشكلة وتعزيز خصائصه الدوائية، تمّ تصنيع العديد من المشتقات وتقييم نشاطها السام للخلايا. أظهرت إحدى الدراسات أن تعديلات C-20 تؤدي إلى فقدان السمية الخلوية. كما أوضحت دراسة أخرى أهمية وجود مجموعة الكربوكسيل (-COOH)، حيث كانت المركبات المستبدلة في هذا الموضع، مثل اللوبول وميثيل البيتيولينات، أقل فعالية على سرطان الجلد البشري من حمض البيتيولينيك. علاوة على ذلك، أظهرت بعض الأحماض الأمينية C-28 ومشتقات الفثالات C-3 نشاطًا سامًا للخلايا أعلى ضد خطوط الخلايا السرطانية، مع تحسين السمية الانتقائية والذوبان في الماء. (تشاتيرجي وآخرون). تم الحصول على 28-O-β-D-غلوكوبيرانوزيد حمض البيتيولينيك عن طريق التحويل الميكروبي باستخدام أنواع من بكتيريا Cunninghamella ، بينما حصل عليه باغلين وآخرون عن طريق التخليق العضوي. لم يُظهر هذا الغلوكوزيد أي نشاط ملحوظ في المختبر على خلايا سرطان الجلد البشري (MEL-2) وخلايا سرطان القولون والمستقيم البشري (HT-29)، مما يؤكد أهمية وظيفة حمض الكربوكسيل في الحفاظ على السمية الخلوية. مؤخرًا، قام غوتييه وآخرون بتخليق سلسلة من 3- O- غليكوزيدات حمض البيتيولينيك التي أظهرت نشاطًا قويًا مضادًا للسرطان في المختبر ضد خطوط خلايا السرطان البشري. ^{[ 19 ]}

• حمض الأولينوليك
• حمض الأورسوليك
• حمض المورونيك