فارنيسيل ثنائي الفوسفات فارنيسيل ترانسفيراز
إنزيم سينثاز السكوالين ( SQS )، أو فارنيسيل ثنائي الفوسفات: فارنيسيل ثنائي الفوسفات فارنيسيل ترانسفيراز، هو إنزيم موجود في غشاء الشبكة الإندوبلازمية . يشارك SQS في مسار التخليق الحيوي للأيزوبرينويد ، حيث يحفز تفاعلًا ثنائي الخطوات يتم فيه تحويل جزيئين متطابقين من فارنيسيل بيروفوسفات (FPP) إلى سكوالين ، مع استهلاك NADPH . [ 2 ] يُعد التحفيز بواسطة SQS الخطوة الأولى الحاسمة في تخليق الستيرول ، حيث يتم تحويل السكوالين الناتج حصريًا إلى ستيرولات مختلفة، مثل الكوليسترول ، عبر مسار معقد متعدد الخطوات. ينتمي SQS إلى عائلة بروتينات سينثاز السكوالين/الفيتوين .
تنوع
تم تحديد خصائص إنزيم سينثاز السكوالين في الحيوانات والنباتات والخميرة. [ 3 ] من حيث التركيب والآلية، يشبه سينثاز السكوالين إلى حد كبير سينثاز الفيتوين (PHS)، وهو إنزيم برينيل ترانسفيراز آخر . يؤدي PHS دورًا مشابهًا لدور سينثاز السكوالين في النباتات والبكتيريا، حيث يحفز تخليق الفيتوين ، وهو طليعة لمركبات الكاروتينويد . [ 4 ]
بناء
يتمركز إنزيم سينثاز السكوالين (SQS) حصريًا في غشاء الشبكة الإندوبلازمية . [ 5 ] ويرتبط SQS بالغشاء بواسطة نطاق قصير عابر للغشاء في الطرف الكربوكسيلي . [ 6 ] ويبرز النطاق التحفيزي في الطرف الأميني للإنزيم إلى السيتوسول ، حيث ترتبط به الركائز الذائبة . [ 2 ] يبلغ وزن SQS في الثدييات حوالي 47 كيلو دالتون ، ويتكون من حوالي 416 حمضًا أمينيًا . وقد حُدد التركيب البلوري لـ SQS البشري في عام 2000، وكشف أن البروتين يتكون بالكامل من حلزونات ألفا . ويتخذ الإنزيم شكل نطاق واحد ، يتميز بقناة مركزية كبيرة. وتقع المواقع النشطة لكلا نصفي التفاعل اللذين يحفزهما SQS داخل هذه القناة. أحد طرفي القناة مفتوح على السيتوسول، بينما يشكل الطرف الآخر جيبًا كارهًا للماء . [ 5 ] يحتوي SQS على تسلسلين محفوظين غنيين بالأسبارتات ، يُعتقد أنهما يشاركان بشكل مباشر في الآلية التحفيزية. [ 7 ] تُعد هذه الأنماط الغنية بالأسبارتات إحدى السمات البنيوية المحفوظة في العديد من الإنزيمات المُصنِّعة للإيزوبرينويد من الفئة الأولى، على الرغم من أن هذه الإنزيمات لا تتشارك في تماثل التسلسل . [ 5 ]
الآلية
يحفز إنزيم سينثاز السكوالين (SQS) عملية الاختزال الثنائي لفارنيسيل بيروفوسفات (FPP)، حيث يتحول جزيئان متطابقان من FPP إلى جزيء واحد من السكوالين. يحدث التفاعل على مرحلتين، مرورًا بالمركب الوسيط بريسكوالين بيروفوسفات (PSPP). يُعد FPP مركبًا أليليًا قابلًا للذوبان يحتوي على 15 ذرة كربون (C15 ) ، بينما السكوالين مركب إيزوبرينويد غير قابل للذوبان، يحتوي على 30 ذرة كربون (C30 ). [ 2 ] [ 4 ] يُصنف هذا التفاعل ضمن تفاعلات تخليق التربين من نوع "رأسًا لرأس" ، حيث يرتبط جزيئا FPP عند ذرة الكربون C4، مُشكلين رابطة 1-1'. وهذا يختلف عن روابط 1'-4 الأكثر شيوعًا في تخليق الإيزوبرين مقارنةً بروابط 4-4'. [ 8 ] [ 9 ] تتطلب آلية تفاعل SQS وجود كاتيون ثنائي التكافؤ ، غالباً Mg2 + ، لتسهيل ارتباط مجموعات البيروفوسفات على FPP. [ 10 ]
تكثيف FPP
في نصف التفاعل الأول، يرتبط جزيئان متطابقان من فارنيسيل بيروفوسفات (FPP) بإنزيم سكوالين سينثاز (SQS) بشكل متسلسل. يرتبط جزيئا FPP بمناطق مختلفة من الإنزيم، وبقوى ارتباط متفاوتة. [ 11 ] بدءًا من أعلى الدورة التحفيزية الموضحة أدناه، يبدأ التفاعل بتأين FPP لتكوين كاتيون أليلي . يلعب حمض التيروسين (Tyr-171) دورًا حاسمًا في هذه الخطوة من خلال العمل كمانح للبروتون لتسهيل انتزاع البيروفوسفات. علاوة على ذلك، يمكن لأيون الفينولات الناتج تثبيت الكاتيون الناتج من خلال تفاعلات الكاتيون-π ، والتي تكون قوية بشكل خاص نظرًا لغنى أنيون الفينولات بالإلكترونات. بعد ذلك، يتعرض الكاتيون الأليلي الناتج لهجوم من قبل رابطة الأوليفين لجزيء ثانٍ من FPP، مما يؤدي إلى تكوين كاتيون ثالثي. يعمل أنيون الفينولات المتولد سابقًا كقاعدة لانتزاع بروتون من هذا الناتج لتكوين منتج حلقي البروبان، وهو بيروفوسفات البريسكوالين (PSPP). يبقى PSPP الناتج مرتبطًا بـ SQS للتفاعل الثاني. [ 5 ] [ 10 ] وقد تم إثبات أهمية بقايا التيروسين في هذه العملية من خلال دراسات الطفرات على SQS الفئران (rSQS)، [ 7 ] ومن خلال حقيقة أن Tyr-171 محفوظ في جميع أنواع SQS المعروفة (و PHSs ). [ 2 ] في rSQS، تحول Tyr-171 إلى بقايا عطرية هي فينيل ألانين (Phe ) وتربتوفان ( Trp) ، بالإضافة إلى بقايا السيرين (Ser) المحتوية على مجموعة هيدروكسيل . لم تتمكن أي من هذه الطفرات من تحويل FPP إلى PSPP أو السكوالين، مما يدل على أن الحلقات العطرية أو الكحولات وحدها غير كافية لتحويل FPP إلى PSPP.
إعادة تنظيم وتخفيض برنامج دعم القطاع العام
في نصف التفاعل الثاني لمركب SQS، ينتقل بيروفوسفات البريسكوالين (PSPP) إلى موقع تفاعل ثانٍ داخل المركب. يُعتقد أن بقاء PSPP في القناة المركزية لـ SQS يحمي الوسيط التفاعلي من التفاعل مع الماء. [ 5 ] من PSPP، يتكون السكوالين عبر سلسلة من إعادة ترتيب الكربوكاتيون. [ 12 ] [ 13 ] تبدأ العملية بتأين البيروفوسفات، مما ينتج عنه كاتيون سيكلوبروبيل كاربينيل. يُعاد ترتيب الكاتيون عبر هجرة 1،2 لرابطة C–C في السيكلوبروبان إلى الكربوكاتيون، مكونًا الرابطة الموضحة باللون الأزرق لتكوين كاتيون سيكلوبوتيل كاربينيل. بعد ذلك، تحدث هجرة 1،2 ثانية لتكوين كاتيون سيكلوبروبيل كاربينيل آخر، حيث يستقر الكاتيون على ذرة كربون ثالثية. ثم يتم فتح حلقة الكربوكاتيون الناتج بواسطة الهيدريد الذي يوفره NADPH ، مما ينتج عنه السكوالين، والذي يتم إطلاقه بعد ذلك بواسطة SQS في غشاء الشبكة الإندوبلازمية . [ 2 ]
على الرغم من إمكانية حدوث إعادة ترتيب سيكلوبروبيل كاربينيل-سيكلوبروبيل كاربينيل عبر وسائط كاتيون سيكلوبوتيل منفصلة، إلا أنه لم يُمكن رصد كاتيون السيكلوبوتيل المفترض في الدراسات النموذجية. لذا، قد يكون كاتيون السيكلوبوتيل في الواقع حالة انتقالية بين كاتيونَي سيكلوبروبيل كاربينيل، وليس وسيطًا منفصلًا. وتُحدد الطبيعة السطحية لإزاحات 1،2 والمتطلبات الفراغية الإلكترونية الكيمياء الفراغية للوسائط وهندسة الأوليفين في الناتج النهائي . وبينما اقتُرحت آليات أخرى، فإن الآلية الموضحة أعلاه مدعومة بعزل الريلينجول، وهو الكحول الناتج عن اصطياد كاتيون سيكلوبروبيل كاربينيل الثاني بالماء.
أنظمة
يُعدّ FPP وسيطًا استقلابيًا هامًا في مسار الميفالونات، الذي يُمثّل نقطة تفرع رئيسية في مسارات التربينويد . [ 2 ] [ 14 ] يُستخدم FPP لتكوين العديد من فئات المركبات الهامة بالإضافة إلى الستيرولات ( عبر السكوالين)، بما في ذلك اليوبيكوينون [ 15 ] والدوليكولات . [ 16 ] يُحفّز إنزيم SQS الخطوة الأولى الحاسمة في التخليق الحيوي للستيرول من FPP، ولذلك فهو مهم للتحكم في تدفق المركبات نحو الستيرول مقابل المنتجات غير الستيرولية. يرتبط نشاط SQS ارتباطًا وثيقًا بنشاط إنزيم HMG-CoA reductase ، الذي يُحفّز الخطوة المحددة لمعدل مسار الميفالونات. تُثبّط المستويات العالية من الكوليسترول المُشتق من LDL نشاط إنزيم HMG-CoA reductase بشكل كبير، حيث لم يعد الميفالونات ضروريًا لإنتاج الستيرول. مع ذلك، يُلاحظ نشاط متبقٍ لإنزيم HMG-CoA reductase حتى مع ارتفاع مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، مما يسمح بإنتاج FPP لتكوين منتجات غير ستيرولية ضرورية لنمو الخلايا. [ 17 ] ولمنع استخدام هذا الـ FPP المتبقي في تخليق الستيرولات عند وفرتها، ينخفض نشاط SQS بشكل ملحوظ عند ارتفاع مستويات LDL. [ 18 ] ويُعتبر هذا التثبيط لنشاط SQS آليةً للتحكم في التدفق، وليس وسيلةً لتنظيم مستويات الكوليسترول. وذلك لأن إنزيم HMG-CoA reductase هو العامل المتحكم الأكثر أهمية في تنظيم تخليق الكوليسترول (حيث يُثبط نشاطه بنسبة 98% عند ارتفاع مستويات LDL). [ 17 ]
التنظيم بواسطة الستيرولات
يحدث تنظيم SQS بشكل أساسي على مستوى نسخ جين SQS . [ 2 ] تُعد فئة بروتينات ربط عنصر تنظيم الستيرول (SREBP) من عوامل النسخ أساسية في تنظيم الجينات المشاركة في استتباب الكوليسترول ، وهي مهمة للتحكم في مستويات نسخ SQS. عندما تكون مستويات الستيرول منخفضة، يُشطر شكل غير نشط من SREBP لتكوين عامل النسخ النشط، الذي ينتقل إلى النواة لتحفيز نسخ جين SQS. من بين عوامل النسخ الثلاثة المعروفة من SREBP، يُنشط SREBP-1a وSREBP-2 فقط نسخ جين SQS في أكباد الفئران المعدلة وراثيًا. [ 19 ] [ 20 ] في خلايا HepG2 المستزرعة ، يبدو أن SREBP-1a أكثر أهمية من SREBP-2 في التحكم في تنشيط مُحفز SQS . [ 21 ] ومع ذلك، فقد تبين أن محفزات SQS تستجيب بشكل مختلف لـ SREBP-1a و SREBP-2 في أنظمة تجريبية مختلفة.
إلى جانب بروتينات SREBP، تُعدّ عوامل النسخ المساعدة ضرورية لتفعيل مُحفِّز SQS بشكلٍ كامل. وقد كشفت دراسات المُحفِّز باستخدام اختبارات جين المُخبِر لوسيفيراز أن عوامل النسخ Sp1 وNF-Y و/أو CREB مهمة أيضًا لتفعيل مُحفِّز SQS. ويُعدّ كلٌّ من NF-Y و/أو CREB ضروريين لكي يُفعِّل SREBP-1a مُحفِّز SQS بشكلٍ كامل، بينما يُعدّ Sp1 ضروريًا أيضًا لكي يُفعِّله SREBP-2.
خريطة المسارات التفاعلية
انقر على الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للانتقال إلى المقالات ذات الصلة. [ § 1 ]
- ↑ يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على موقع WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" .
الوظيفة البيولوجية
إنزيم سينثاز السكوالين (SQS) هو إنزيم يشارك في مسار التخليق الحيوي للإيزوبرينويدات. يحفز هذا الإنزيم نقطة التفرع بين تخليق الستيرولات وتخليق المركبات غير الستيرولية، ويُوجه بيروفوسفات الفارنيسيل (FPP) حصريًا لإنتاج الستيرولات. [ 2 ] يُعد الكوليسترول أحد أهم الستيرولات التي يُنتجها هذا المسار ، ويُستخدم في أغشية الخلايا وفي تخليق الهرمونات . [ 22 ] يتنافس إنزيم سينثاز السكوالين مع العديد من الإنزيمات الأخرى على استخدام بيروفوسفات الفارنيسيل، كونه طليعة لمجموعة متنوعة من التربينويدات. يؤدي انخفاض نشاط إنزيم سينثاز السكوالين إلى الحد من تدفق بيروفوسفات الفارنيسيل إلى مسار الستيرولات، وزيادة إنتاج المركبات غير الستيرولية. تشمل المركبات غير الستيرولية المهمة اليوبيكوينون ، والدوليكولات ، والهيم A ، والبروتينات المُفارنيسيلية. [ 23 ]
لقد أظهر تطوير الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى إنزيم سكوالين سينثاز أن فقدان هذا الإنزيم مميت، وأن هذا الإنزيم ضروري لتطور الجهاز العصبي المركزي . [ 24 ]
أهمية المرض
يُعدّ إنزيم سكوالين سينثاز هدفًا لتنظيم مستويات الكوليسترول. وقد أظهرت الدراسات أن زيادة التعبير عن هذا الإنزيم ترفع مستويات الكوليسترول في الفئران. [ 24 ] ولذلك، تُعتبر مثبطات هذا الإنزيم ذات أهمية بالغة في علاج فرط كوليسترول الدم والوقاية من أمراض القلب التاجية . [ 25 ] كما أشارت بعض الدراسات إلى أن الاختلافات في هذا الإنزيم قد تكون جزءًا من ارتباط وراثي بفرط كوليسترول الدم. [ 26 ]
مثبطات إنزيم سكوالين سينثاز
أظهرت الدراسات أن مثبطات إنزيم سكوالين سينثاز تُقلل من تخليق الكوليسترول، بالإضافة إلى خفض مستويات الدهون الثلاثية في البلازما . [ 22 ] [ 27 ] قد تُشكل مثبطات إنزيم سكوالين سينثاز بديلاً لمثبطات إنزيم HMG-CoA ريدوكتاز (الستاتينات)، التي تُسبب آثارًا جانبية مزعجة لبعض المرضى. [ 28 ] تشمل مثبطات إنزيم سكوالين سينثاز التي دُرست إمكانية استخدامها في الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية : لاباكيستات (TAK-475)، وحمض زاراغوزيك ، وRPR 107393. [ 29 ] [ 30 ] على الرغم من وصول لاباكيستات إلى المرحلة الثانية من التجارب السريرية ، فقد توقف إنتاجه بحلول عام 2008. [ 31 ] [ 32 ]
يجري حاليًا دراسة تثبيط نظير إنزيم سكوالين سينثاز في المكورات العنقودية الذهبية كعلاج مضاد للبكتيريا يعتمد على عوامل الضراوة . [ 33 ]
مراجع
- ↑ إيشيكاوا م، يوكوميزو أ، إيتوه م، سوجيتا ك، أوسوي ه، شيميزو ه، سوزوكي م، تيراياما ك، كاندا أ (مارس 2011). "اكتشاف قالب جديد من 2-أمينوبنزهايدرول لمثبطات سينثاز السكوالين عالية الفعالية". الكيمياء الطبية الحيوية العضوية . 19 (6): 1930-1949 . doi : 10.1016/j.bmc.2011.01.065 . PMID 21353782 .
- 1 2 3 4 5 6 7 8 تانسي تي آر، شيشتر آي (ديسمبر 2000). "بنية وتنظيم إنزيم سكوالين سينثاز في الثدييات". بيوشيم. بيوفيز. أكتا . 1529 ( 1-3 ): 49-62 . doi : 10.1016/S1388-1981(00)00137-2 . PMID 11111077 .
- ↑ ناكاشيما تي، إينوي تي، أوكا إيه، نيشينو تي، أوسومي تي، هاتا إس (مارس 1995). "استنساخ وتعبير وتوصيف الحمض النووي المكمل (cDNA) المشفر لإنزيم سينثاز السكوالين في نبات رشاد أذن الفأر (Arabidopsis thaliana)" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 92 ( 6): 2328-2332 . Bibcode : 1995PNAS...92.2328N . doi : 10.1073/pnas.92.6.2328 . PMC 42476. PMID 7892265 .
- 1 2 تانسي تي آر، شيشتر آي (2001). "إنزيم سكوالين سينثاز: التركيب والتنظيم". التقدم في أبحاث الأحماض النووية والبيولوجيا الجزيئية. 65 : 157-195 . doi : 10.1016/S0079-6603(00)65005-5 . ISBN 9780125400657PMID 11008488
- 1 2 3 4 5 بانديت ج، دانلي دي، شولت جي كيه، مازالوبو إس، باولي تي إيه، هايوارد سي إم، هاماناكا إس، تومسون جيه إف، هاروود إتش جيه (سبتمبر 2000). "التركيب البلوري لسينثاس السكوالين البشري. إنزيم رئيسي في التخليق الحيوي للكوليسترول " . جي بيول. الكيمياء . 275 (39): 30610–7 . دوى : 10.1074/jbc.M004132200 . بميد 10896663 .
- ↑ جينينغز إس إم، تساي واي إتش، فيش تي إم، روبنسون جي دبليو (يوليو 1991). "الاستنساخ الجزيئي وتوصيف جين الخميرة لإنزيم سكوالين سينثاز" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 88 ( 14): 6038-42 . Bibcode : 1991PNAS...88.6038J . doi : 10.1073/pnas.88.14.6038 . PMC 52017. PMID 2068081 .
- 1 2 غو ب، إيشي ي، سبنسر ت.أ، شيشتر إ (مايو 1998). "دراسات الوظيفة والبنية وتحديد ثلاثة نطاقات إنزيمية تشارك في النشاط التحفيزي لإنزيم سكوالين سينثاز الكبدي في الفئران" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (20): 12515-25 . doi : 10.1074/jbc.273.20.12515 . PMID 9575210 .
- ↑ بولتر، سي دي (1990). "التخليق الحيوي للتربينات غير المرتبطة برأس إلى ذيل. تكوين روابط 1'-1 و1'-3". مجلة أبحاث الكيمياء . 23 (3): 70-77 . doi : 10.1021/ar00171a003 .
- ↑ لين إف واي، ليو سي آي، ليو واي إل، تشانغ واي، وانغ كيه، جينغ دبليو واي، كو تي بي، كاو آر، وانغ إيه إتش، أولدفيلد إي (ديسمبر 2010). "آلية عمل وتثبيط إنزيم ديهيدروسكوالين سينثاز" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (50): 21337-42 . Bibcode : 2010PNAS..10721337L . doi : 10.1073 / pnas.1010907107 . PMC 3003041. PMID 21098670 .
- 1 2 بيتيا إي، قريشي أ.أ، بورتر ج.و (مارس 1973). "إنزيم سكوالين سينثاز. 3. آلية التفاعل" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 248 (5): 1856-1867 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)44269-5 . PMID 4348553 .
- ↑ موختار، ك. أ.، كالينوفسكي، س. س.، تشانغ، د.، بولتر، س. د. (أبريل 1994). "إنزيم سكوالين سينثاز في الخميرة: آلية إضافة الركائز وتنشيطه بواسطة NADPH" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 269 (15): 11201-11207 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)78111-3 . PMID 8157649 .
- ↑ بلاغ، برايان إس جيه؛ جارستفر، مايكل بي؛ روجرز، دانيال إتش؛ بولتر، سي ديل (4 يوليو/تموز 2002). "إنزيم سكوالين سينثاز المُعاد تركيبه: آلية لإعادة ترتيب ثنائي فوسفات بريسكوالين إلى سكوالين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 124 (30): 8846-8853 . Bibcode : 2002JAChS.124.8846B . doi : 10.1021/ja020411a . PMID : 12137537 .
- ↑ جارستفر، مايكل ب.؛ بلاغ، برايان إس جيه؛ روجرز، دانيال إتش.؛ بولتر، سي. ديل (25-12-1996). "التخليق الحيوي للسكوالين. دليل على وجود وسيط كاتيون ثلاثي حلقي بروبيل كاربينيل في إعادة ترتيب ثنائي فوسفات بريسكوالين إلى سكوالين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 118 (51): 13089-13090 . Bibcode : 1996JAChS.11813089J . doi : 10.1021/ja963308s .
- ↑ براون، مايكل س.؛ غولدشتاين، جوزيف ل. (1980). "التنظيم الارتجاعي متعدد التكافؤ لإنزيم HMG CoA reductase، آلية تحكم تنسق بين تخليق الإيزوبرينويد ونمو الخلايا" . مجلة أبحاث الدهون . 21 (5): 505-517 . doi : 10.1016/S0022-2275(20)42221-7 . PMID 6995544 .
- ↑ أولسون، روبرت إي. (1967-01-01). روبرت س. هاريس؛ إيرا ج. وول؛ جون أ. لورين؛ جي إف ماريان؛ كينيث ف. ثيمان (محررون). "التخليق الحيوي لليوبيكوينونات في الحيوانات*". الفيتامينات والهرمونات . 24 : 551-574 . doi : 10.1016/s0083-6729(08)60221-6 . ISBN 9780127098241PMID 5340877
- ↑ غوف، دورين ب.؛ هيمينغ، ف. و. (1970-06-01). "توصيف وتكوين الفراغات الكيميائية لتخليق الدوليكولات في كبد الفئران" . مجلة الكيمياء الحيوية . 118 (1): 163-166 . doi : 10.1042/bj1180163 . ISSN 0264-6021 . PMC 1179092. PMID 4319540 .
- 1 2 فاوست، جيري ر.؛ غولدشتاين، جوزيف ل.؛ براون، مايكل س. (1979-01-01). "تخليق اليوبيكوينون والكوليسترول في الخلايا الليفية البشرية: تنظيم مسار متفرع". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 192 (1): 86-99 . doi : 10.1016/0003-9861(79)90074-2 . PMID 219777 .
- ↑ فاوست، جيري ر.؛ غولدشتاين، جوزيف ل.؛ براون، مايكل س. (1979-10-01). "نشاط إنزيم سينثاز السكوالين في الخلايا الليفية البشرية: التنظيم عبر مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 76 (10): 5018-5022 . Bibcode : 1979PNAS...76.5018F . doi : 10.1073 / pnas.76.10.5018 . ISSN 0027-8424 . PMC 413070. PMID 228272 .
- ↑ غوان، جي.؛ جيانغ، جي.؛ كوخ، آر. إل.؛ شيشتر، آي. (15-09-1995). "الاستنساخ الجزيئي والتحليل الوظيفي لمُحفِّز جين سينثاز السكوالين البشري" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (37): 21958-21965 . doi : 10.1074/jbc.270.37.21958 . ISSN 0021-9258 . PMID 7665618 .
- ↑ غوان، غويمين؛ داي، بي-هوا؛ أوزبورن، تيموثي ف.؛ كيم، جاي ب.؛ شيشتر، إيشاياهو (11 أبريل 1997). "عناصر تسلسل متعددة تشارك في تنظيم النسخ لجين سينثاز السكوالين البشري" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 (15): 10295-10302 . doi : 10.1074/jbc.272.15.10295 . ISSN 0021-9258 . PMID 9092581 .
- ↑ غوان، جي.؛ داي، ب.؛ شيشتر، آي. (15 مايو 1998). "التنظيم النسخي التفاضلي لجين سينثاز السكوالين البشري بواسطة البروتينات الرابطة لعنصر تنظيم الستيرول (SREBP) 1a و2، ودور عناصر تسلسل الحمض النووي 5' في هذا التنظيم" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (20): 12526-12535 . doi : 10.1074/jbc.273.20.12526 . ISSN 0021-9258 . PMID 9575211 .
- 1 2 كوروناكيس إيه بي، كاتسيلو إم جي، ماتراليس إيه إن، لادوبولو إي إم، بافافيا إي (2011). "مثبطات إنزيم سكوالين سينثاز: تحديث حول البحث عن عوامل جديدة مضادة لارتفاع الدهون في الدم ومضادة لتصلب الشرايين". مجلة الكيمياء الطبية الحالية . 18 (29): 4418-39 . doi : 10.2174/092986711797287557 . PMID 21864285 .
- ↑ بارادايس إي إم، كيربي جيه، تشان آر، كيسلينج جيه دي (يونيو 2008). "إعادة توجيه التدفق عبر نقطة تفرع FPP في الخميرة Saccharomyces cerevisiae عن طريق خفض تنظيم إنزيم سكوالين سينثاز". التكنولوجيا الحيوية والهندسة الحيوية . 100 (2): 371-378 . doi : 10.1002/bit.21766 . PMID 18175359. S2CID 23878922 .
- 1 2 أوكازاكي إتش، تازو إف، أوكازاكي إس، إيسو إن، تسوكاموتو ك، سيكيا إم، ياهاجي إن، إيزوكا واي، أوهاشي ك، كيتامين تي، توزاوا آر، إينابا تي، ياجيو إتش، أوكازاكي إم، شيمانو إتش، شيباتا إن، أراي إتش، ناجاي آر زد، كادواكي تي، أوسوغا جي، إيشيباشي إس (سبتمبر 2006). "زيادة التخليق الحيوي للكوليسترول وفرط كوليستيرول الدم في الفئران التي تزيد من إفراز إنزيم السكوالين في الكبد" . J. الدقة الدهون . 47 (9): 1950– 8. دوى : 10.1194/jlr.M600224-JLR200 . بميد 16741291 .
- ↑ ديفيدسون، م. هـ. (يناير 2007). " تثبيط إنزيم سكوالين سينثاز: هدف جديد لعلاج اضطراب شحوم الدم". تقارير تصلب الشرايين الحالية . 9 (1): 78-80 . doi : 10.1007/BF02693932 . PMID 17169251. S2CID 28176904 .
- ↑ دو آر، كيس آر إس، غوديت دي، إنجرت جيه سي (يناير 2009). "إنزيم سكوالين سينثاز: إنزيم أساسي في مسار التخليق الحيوي للكوليسترول". علم الوراثة السريرية . 75 (1): 19-29 . doi : 10.1111/j.1399-0004.2008.01099.x . PMID 19054015. S2CID 205406994 .
- ↑ هيوشي هـ، ياناغيماتشي م، إيتو م، سايكي ت، يوشيدا إ، أوكادا ت، إيكوتا هـ، شينميو د، تاناكا ك، كوروسو ن، تاناكا هـ (نوفمبر 2001). "مثبطات إنزيم سكوالين سينثاز تخفض مستوى الدهون الثلاثية في البلازما عبر آلية مستقلة عن مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 431 (3): 345-352 . doi : 10.1016/S0014-2999(01)01450-9 . PMID 11730728 .
- ↑ سيكي إس، فريشمان دبليو إتش (2009). "التثبيط الدوائي لإنزيم سكوالين سينثاز والإنزيمات الأخرى اللاحقة في مسار تخليق الكوليسترول: نهج علاجي جديد لعلاج فرط كوليسترول الدم". مجلة مراجعات أمراض القلب . 17 (2): 70-76 . doi : 10.1097/CRD.0b013e3181885905 . PMID 19367148. S2CID 33130333 .
- ↑ تشارلتون-مينيس، ف.، ودورينغتون ، ب. ن. (2007). "مثبطات إنزيم سكوالين سينثاز : علم الأدوية السريري وإمكانية خفض الكوليسترول". الأدوية . 67 (1): 11-16 . doi : 10.2165/00003495-200767010-00002 . PMID 17209661. S2CID 45715717 .
- ↑ أمين د، روتليدج ر.ز، نيدل س.ن، جالكزينسكي هـ.ف، نوينشفاندر ك، سكوتيس أ.س، ماغواير م.ب، بوش ر.س، هيل د.ج، بيلدر ج.إ، بيرون م.هـ (مايو 1997). "RPR 107393، مثبط قوي لإنزيم سكوالين سينثاز وعامل فعال لخفض الكوليسترول عن طريق الفم: مقارنة مع مثبطات إنزيم HMG-CoA reductase". مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 281 (2): 746-752 . doi : 10.1016/S0022-3565(24)36653-4 . PMID 9152381 .
- ↑ جيبس، إدوينا (29 أكتوبر 2007). "تحديث 2 - إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تطلب من شركة تاكيدا وقف بعض تجارب عقار TAK-475" . رويترز . تم الاطلاع عليه في 5 مارس 2013 .
- ↑ "إيقاف تطوير TAK-475، وهو مركب لعلاج فرط كوليسترول الدم" . شركة تاكيدا للأدوية المحدودة. 28 مارس 2008. تم الاطلاع عليه بتاريخ 5 مارس 2013 .
- ↑ ليو سي آي، ليو جي واي، سونغ واي، ين إف، هينسلر إم إي، جينغ دبليو واي، نيزيت في، وانغ إيه إتش، أولدفيلد إي (مارس 2008). " مثبط لتخليق الكوليسترول يمنع ضراوة المكورات العنقودية الذهبية" (ملف PDF) . مجلة ساينس . 319 (5868): 1391-1394 . Bibcode : 2008Sci...319.1391L . doi : 10.1126/science.1153018 . PMC 2747771. PMID 18276850 .
روابط خارجية
- فارنيسيل ثنائي الفوسفات + فارنيسيل ترانسفيراز في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
- الجينات الموجودة على الكروموسوم البشري 8
- التخليق الحيوي
- EC 2.5.1