إنزيم كازين كيناز 1 إيزوفورم إبسيلون

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إنزيم كازين كيناز 1 إيزوفورم إبسيلون ، أو CK1ε، هو إنزيم يُشفّر بواسطة جين CSNK1E في الإنسان. [ 5 ] [ 6 ] وهو النظير الثديي لجين Doubletime . يُعد CK1ε كيناز بروتين سيرين/ثريونين ، وهو محفوظ للغاية؛ ولذلك، يُشبه هذا الكيناز إلى حد كبير أعضاء آخرين من عائلة كازين كيناز 1 ، [ 7 ] والتي تضم سبعة نظائر ثديية (α، β، γ1، γ2، γ3، δ، وε). [ 8 ] يُشابه CK1ε إلى حد كبير CK1δ في التركيب والوظيفة، حيث يحافظ الإنزيمان على تشابه كبير في تسلسل نطاقاتهما التنظيمية الطرفية C والحفزية . [ 8 ] يُعد هذا الجين مكونًا رئيسيًا للمذبذب الثديي الذي يتحكم في الإيقاعات اليومية الخلوية . [ 7 ] كما ثبت أن CK1ε يلعب دورًا في تعديل العديد من المشكلات الصحية لدى الإنسان مثل السرطان والأمراض التنكسية العصبية والسكري. [ 8 ]

اكتشاف

طفرة CK1ε-tau

في الهامستر، اكتُشفت طفرة CK1ε-tau لأول مرة على يد مايكل ميناكر ومارتن رالف عام 1988 أثناء دراسة شحنة مختبرية من الهامستر السوري . [ 9 ] لاحظ الباحثان هامسترًا يعاني من اضطراب في دورة الساعة البيولوجية، وبعد التكاثر وإجراء المزيد من الدراسات، أدركا أن هذه الطفرة في الهامستر تُسبب دورة حرة أقصر من المعتاد . [ 9 ] وقد عزيا هذا النمط الظاهري إلى ما أطلقوا عليه اسم "طفرة تاو"، والتي كانت أول وصف كامل لطفرة في دورة الساعة البيولوجية لدى الثدييات. [ 10 ] وقد وفر هذا الاكتشاف أداةً لعلماء آخرين لإجراء أبحاث حول الساعات البيولوجية، وكان بمثابة تطور مبكر هام في هذا المجال. [ 11 ]

CK1ε البشري المستنسخ

في عام ١٩٩٥، تم عزل واستنساخ الشكل البشري لإنزيم CK1ε لأول مرة في مختبر فيرشوب بجامعة يوتا. [ ١٢ ] [ ١٣ ] وقد تم تحديده رسميًا كأحد نظائر عائلة كازين كيناز ١. [ ١٢ ] [ ١٣ ] تم العثور على ثلاثة متغيرات نسخية تشفر نفس البروتين لهذا الجين في الفئران: CK1ε1 وCK1ε2 وCK1ε3؛ وتم العثور على اثنين منها في البشر. [ ١٤ ] [ ١٥ ]

رسم الخرائط الجينية

في عام 2000، قام جوزيف تاكاهاشي وزملاؤه بتحديد موقع جين CK1ε ورسم خريطته ، حيث اكتشفوا، باستخدام تحليل الاختلاف التمثيلي الموجه وراثيًا، أن طفرة تاو تقع على هذا الجين. [ 11 ] وتبين أن جين CK1ε مشابه لجين doubletime في ذبابة الفاكهة ، [ 11 ] والذي سبق أن وصفه مايكل يونغ وزملاؤه لأول مرة وأدمجوه في وظيفة الساعة البيولوجية عام 1998. [ 16 ] أما في البشر، فيقع جين CSNK1E على الكروموسوم 22q13.1 ويتكون من 12 إكسونًا . [ 15 ]

التصوير الهيكلي

أجرى ألكسندر لونغ وزملاؤه تصويرًا بنيويًا لبروتين CK1ε في عام 2012 باستخدام تقنية علم البلورات بالأشعة السينية . [ 8 ] وقد تم تأكيد بعض الأنماط البنيوية المرتبطة بالكيناز لاحقًا، مثل نمط β-strand-turn-β-strand الذي يثبت جزيء ATP، ونمط DFG الذي يوجه فوسفات ATP، وحلقة تحفيزية تشبه تلك الموجودة في بروتين كيناز A (PKA)، ومواقع التعرف الرئيسية على الركيزة في النطاق الطرفي الكربوكسيلي. [ 8 ]

بناء

تم تحديد البنية ثلاثية الأبعاد للمجالات التحفيزية لإنزيمي CK1δ وCK1ε في الثدييات لأول مرة باستخدام تقنية علم البلورات بالأشعة السينية في عامي 1996 و2012 على التوالي. [ 8 ] يمتلك إنزيم CK1 أشكالًا متعددة، بما في ذلك سبعة أشكال معروفة في الثدييات (ألفا، بيتا، غاما 1-3، دلتا، وإبسيلون). [ 17 ] تختلف هذه الأشكال بشكل رئيسي في طول وبنية المنطقة غير التحفيزية في الطرف الكربوكسيلي. [ 17 ] وقد ثبت أن شكلي دلتا وإبسيلون فقط يلعبان دورًا مهمًا في تنظيم الإيقاع اليومي. [ 8 ]

CK1δ and CK1ε share a highly similar pattern in their structures.[17] The glycine rich P-loop is between the β1 and β2 strands, forming a classical β-strand-turn-β-strand motif that anchors and clamps the alpha phosphate of ATP.[8] CK1δ/ε additionally share conserved features within the catalytic domain, which are composed of both a N-terminal lobe and an α-helical C-terminal lobe.[8] The catalytic center is located in the cleft region between the two lobes, which also associates with the nucleotide and the substrate.[8] All known inhibitors bind to this center, blocking ATP binding.[17]

Function

Enzyme function

The protein encoded by the casein kinase 1 epsilon gene is a serine/threonine protein kinase and a member of the casein kinase I protein family, whose members have been implicated in the control of cytoplasmic and nuclear processes, including DNA replication and repair.[15] Like other casein kinase 1 protein family members, casein kinase 1 epsilon recognizes the Ser(p)XXSer/Thr motif for phosphorylation.[18] It is found in the cytoplasm as a monomer and can phosphorylate a variety of proteins, including itself.[15] This autophosphorylation occurs in the protein's C-Terminal domain, a region believed to behave as a pseudosubstrate, and inhibits kinase activity.[7][19][20]

The Circadian Clock

يُعدّ بروتين كازين كيناز 1 إبسيلون جزءًا من المذبذب البيولوجي لدى الثدييات ، وهو مجموعة من البروتينات التي تُحافظ على انتظام عمل الخلايا على مدار 24 ساعة تقريبًا. [ 21 ] يتكون هذا المذبذب، أو "الساعة البيولوجية"، من حلقة تغذية راجعة للنسخ والترجمة (TTFL) حيث تعمل عدة بروتينات معًا، إذ يُنظّم كل منها التعبير عن البروتينات الأخرى لتوليد دورة مدتها 24 ساعة تقريبًا لمستويات كل من الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) والبروتين. [ 22 ] كما تُولّد حلقة التغذية الراجعة للنسخ والترجمة (TTFL) إيقاعات مدتها 24 ساعة تقريبًا لمخرجات مثل مستويات إفراز الهرمونات الخلوية. [ 23 ] وقد لوحظت تذبذبات يومية في نسخ البروتين والحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) في العديد من الخلايا، بما في ذلك الساعة البيولوجية الرئيسية لدى الثدييات المعروفة باسم النواة فوق التصالبية (SCN). [ 24 ] ومع ذلك، وعلى عكس معظم بروتينات الإيقاع البيولوجي التي تتذبذب في تعبيرها، فإن كازين كيناز 1 إبسيلون نشط بشكل دائم . [ 23 ]

تشمل البروتينات الأساسية التي تُكوّن شبكة نقل الجينات في الثدييات (TTFL) بروتينات Period (PER)، و Cryptochrome (CRY)، و BMAL1 ، و CLOCK ، وكازين كيناز 1 إبسيلون. [ 25 ] يعمل كل من BMAL1 وCLOCK على زيادة نسخ جيني PER وCRY من خلال تكوين ثنائي غير متجانس والارتباط بنطاق E-box الموجود في المنطقة المجاورة لتسلسلات ترميز جينات PER وCRY. [ 25 ] يتم تنظيم مستويات PER وCRY بواسطة آلية التغذية الراجعة السلبية، مما يعني أنهما يثبطان نسخهما الذاتي. [ 25 ] يؤدي فسفرة بروتينات PER بواسطة CK1ε في كل من السيتوبلازم والنواة إلى تمييز هذه البروتينات تمهيدًا لتحللها. [ 26 ] كما تعيق الفسفرة قدرة PER على دخول النواة عن طريق إحداث تغيير في بنية تسلسل التموضع النووي الخاص به . [ 7 ] [ 27 ] [ 28 ] من جهة أخرى، يُحفز مُركب البروتين FBXL3 تحلل بروتينات CRY في السيتوبلازم والنواة. [ 29 ] [ 30 ] إذا ارتبط CRY بـ PER قبل فسفرته بواسطة CK1ε، فإن هذه البروتينات الثلاثة تستقر لتُشكل مُركبًا قادرًا على دخول النواة. [ 7 ] بمجرد دخولها النواة، يعمل كل من PER وCRY على تثبيط نسخهما، بينما يعمل كازين كيناز 1 إبسيلون على تنظيم نشاط BMAL1 وCLOCK من خلال الفسفرة. [ 7 ]

كما ذُكر سابقاً، يتصرف النطاق الطرفي الكربوكسيلي لكيناز الكازين 1 إبسيلون كركيزة زائفة عند فسفرته، مما يثبط نشاط الكيناز. [ 7 ] [ 19 ] [ 20 ] وقد ثبت أيضاً أن النطاق الطرفي الكربوكسيلي يُزال منه الفسفرة بواسطة الفوسفاتازات مثل فوسفاتاز البروتين 1 (PP1) في المختبر وفي مزارع الخلايا، مما ينظم مستويات كيناز الكازين النشط في الجسم الحي . [ 7 ] [ 22 ] [ 31 ] تفترض النظرية الحالية للإيقاعات اليومية أن دورة الفسفرة/إزالة الفسفرة هذه لكيناز الكازين 1 إبسيلون مهمة في تعديل فترة الإيقاعات اليومية في الخلية، حيث تؤدي زيادة الفسفرة إلى انخفاض نشاط كيناز الكازين 1 إبسيلون (وبالتالي زيادة CRY وPER النشطين)، بينما تؤدي إزالة الفسفرة لكيناز الكازين 1 إبسيلون إلى كيناز أكثر نشاطًا (ومستويات أقل من CRY وPER النشطين). [ 22 ]

في الفئران، ثبت أن كيناز الكازين 1 إبسيلون يقوم بفسفرة كل من PER1 و PER2 ، بالإضافة إلى CRY1 و CRY2 . [ 23 ] يؤدي كيناز الكازين 1 إلى تعبير دوري عن بروتينات المذبذب في الثدييات، مما ينتج عنه منظم زمني (مذبذب في الثدييات) للخلية: [ 32 ]

مستويات بروتين PER و CRY لدى الثدييات
مستوى البروتيننتيجة فوريةنتيجة متأخرة
الفجر (الساعة 7 صباحاً)انخفاض تركيز بروتين PER و CRY [ 33 ]يتم نسخ جيني Per و Cry بنشاط وتحفيزهما بواسطة عاملي النسخ BMAL1 و CLOCKغير متوفر
عند الغسق (الساعة 7 مساءً)تركيز عالٍ من بروتين PER و CRY [ 33 ]تؤدي المستويات العالية من بروتيني PER و CRY إلى تثبيط نسخ جينات Per و Cry .يقوم إنزيم كازين كيناز 1 إبسيلون بفسفرة بروتيني PER وCRY، مما يؤدي إلى تحللهما: ينخفض ​​تركيز بروتيني PER وCRY.

طفرات في وظيفة الساعة البيولوجية

كان النمط الظاهري البارز في الهامستر الطافر CK1ε tau، الذي اكتشفه ميناكر، هو فترة تشغيل حرة قصيرة بشكل غير معتاد - 22 ساعة في الأفراد غير المتماثلة الزيجوت ، و20 ساعة في الأفراد المتماثلة الزيجوت للطفرة - مما يجعل هذا الأليل شبه سائد . [ 34 ] تم لاحقًا تحديد موقع جين CK1ε وتعيينه بواسطة جوزيف تاكاهاشي وزملاؤه، مما كشف عن طفرة استبدال زوج قاعدي واحد من C إلى T في جين CK1ε للهامستر. [ 35 ] ينتج عن هذا التعدد الشكلي للنيوكليوتيدات المفردة (SNP) استبدال الأرجينين بالسيستين في منطقة نطاق التعرف على الفوسفات في CK1ε، وهي منطقة محفوظة للغاية من الجين عبر الثدييات. [ 35 ] في الوقت الحالي، من غير الواضح كيف تؤدي طفرة CK1ε-tau تحديدًا إلى فترة تشغيل حرة أقصر . [ 36 ] مع ذلك، يُقترح أن طفرة تاو هي طفرة اكتساب وظيفة، تؤدي إلى زيادة فسفرة مواقع معينة في بروتين PER، مما يزيد من معدل تحلل PER ويقصر الفترة اليومية. [ 37 ] [ 21 ] كانت طفرة CK1ε-tau في الهامستر أول وصف كامل لطفرة يومية في الثدييات. [ 10 ]

في البشر، تؤدي الطفرات التي تؤثر على موقع فسفرة PER2 في جين CK1ε و/أو CK1δ إلى متلازمة طور النوم المتقدم العائلي (FASPS). [ 38 ] [ 39 ] هذه الطفرة، S662G، التي تؤدي إلى فقدان موقع استقبال فوسفات واحد على PER2، تمنع بروتين CK1ε من الارتباط بـ PER وتؤدي إلى فترة يومية قصيرة بشكل غير طبيعي. [ 33 ]

بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد طفرة وراثية في جين CK1δ البشري، وهي T44A، كطفرة أخرى تُسبب تقصير الدورة الشهرية، كما تم تحديدها كآلية أخرى تُسبب متلازمة FASPS. [ 40 ] تُقلل هذه الطفرة من نشاط CK1δ في الجسم الحي لدى البشر، وقد ثبت أنها تُحدث التأثير نفسه في الفئران. [ 40 ] مع ذلك، أظهرت التجارب التي أُجريت على أنواع أخرى، مثل الذباب، أن هذه الطفرة تُؤدي إلى إطالة الدورة الشهرية. [ 40 ]

علاوة على ذلك، فقد ثبت أن الطفرتين P415A وH417R في جين PER3 لدى البشر تُزعزعان استقرار البروتين. [ 41 ] كما ثبت أن هاتين الطفرتين تُسببان متلازمة FASPS، وترتبطان أيضاً باضطراب تنظيم المزاج. [ 41 ]

تعويض درجة الحرارة

يُعدّ CK1δ/ε مُعاوَضًا حراريًا، وهي سمةٌ للعديد من الإيقاعات اليومية. [ 42 ] تبقى قدرة CK1δ/ε على فسفرة ركائزه ثابتةً حتى مع تقلبات درجة الحرارة، بينما تميل معدلات التفاعلات الطبيعية إلى الزيادة مع ارتفاع درجة الحرارة. [ 42 ] علاوةً على ذلك، تُظهر طفرات CK1ε tau فقدانًا للتعويض الحراري. [ 42 ]

نظائر غير ثديية

يوجد نظيران وظيفيان لهذا البروتين الثديي، مسؤولان عن تنظيم الإيقاع اليومي، في ذبابة الفاكهة ( دروسوفيلا ميلانوجاستر ). [ 43 ] تشير النظائر الوظيفية إلى البروتينات التي تشترك في وظيفة مماثلة في حيوان آخر، ولكنها ليست بالضرورة متشابهة جينيًا .

يؤدي جين واحد، يُشفّر بروتين Doubletime (يُختصر إلى dbt )، وظيفة مشابهة لوظيفة كازين كيناز 1 إبسيلون في علم الأحياء الزمني ، إذ يلعب دورًا في فسفرة PER . [ 7 ] [ 43 ] ومع ذلك، لا يُظهر تسلسل جينه أي تشابه في التسلسل. [ 7 ] [ 15 ] [ 43 ] [ 44 ] إضافةً إلى ذلك، لا يُعيد كازين كيناز 1 إبسيلون الإيقاعات اليومية بشكل كامل في ذباب الفاكهة المُعدّلة وراثيًا ( dbt -/- )، مما يُشير إلى أن هذه الإنزيمات تؤدي وظائف مُتشابهة، ولكنها ليست مُتطابقة. [ 45 ] [ 44 ]

يُشفّر جينٌ آخر مُماثل وظيفيًا، وهو جين ذبابة الفاكهة لكيناز سينثاز الجليكوجين 3 (GSK3)، المسمى shaggy والمختصر sgg، بروتينًا يُفسفر Timeless (TIM)، وهو المُماثل الوظيفي لـ CRY في ذبابة الفاكهة . [ 46 ] ومثل dbt ، فإن shaggy ليس مُماثلًا تسلسليًا لكيناز الكازين 1 إبسيلون. [ 46 ] في المقابل، يوجد Gsk3 أيضًا في الثدييات، وقد تورطت الطفرات فيه في اضطرابات الإيقاع اليومي لدى المرضى الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب . [ 7 ]

يحتوي جينوم ذبابة الفاكهة ( دروسوفيلا ميلانوجاستر) على إنزيمات أخرى من عائلة كازين كيناز 1، والتي يُعتقد أنها لا تؤدي أي وظيفة متعلقة بالإيقاع اليومي. [ 47 ] ومع ذلك، فقد ثبت أن إنزيمًا مختلفًا من عائلة كازين كيناز، وهو كازين كيناز 2 ألفا، يساهم في الفسفرة الأولية لبقايا السيرين التي يتعرف عليها كل من DBT وShaggy من أجل الفسفرة المتسلسلة لـPER وTIM. [ 48 ] [ 49 ]

أهمية CK1δ

بينما يُعتبر CK1ε تقليديًا المنظم الرئيسي لفسفرة PER وCRY، يُعتقد أن نظير الكازين كيناز 1 دلتا ( CK1δ أو CSNK1D )، وهو نظير آخر ، يلعب دورًا مشابهًا في TTFL. [ 21 ] يقوم كل من CK1ε وCK1δ بفسفرة PER وعدم استقراره في المختبر، كما يتفاعلان مع PER وCRY في الجسم الحي. [ 21 ] علاوة على ذلك، أظهرت الدراسات أن CK1δ يتفاعل بشكل أفضل مع بروتينات الساعة الجزيئية في ذبابة الفاكهة مقارنةً بـ CK1ε، مما يشير إلى أن CK1δ قد يكون أكثر تشابهًا مع dbt من CK1ε. [ 21 ] بالإضافة إلى ذلك، أظهر التحليل الطيفي الكتلي أن CK1δ أكثر وفرة بأكثر من 20 مرة من CK1ε في الكبد. [ 42 ]

آلية التبديل الفسفوري

يُعتقد أن فسفرة بروتين PER2 تُنظَّم بواسطة آلية مفتاح الفسفرة. [ 42 ] تحديدًا، يتطلب PER2 فسفرة تمهيدية أولية ليتم فسفرته وتحلله لاحقًا بواسطة CK1δ و/أو CK1ε. [ 42 ] وبهذه الطريقة، تعمل الفسفرات المتسلسلة زمنيًا لبروتين PER2 على تأخير معدل تحلله، وقد تُسهم في فهم كيفية تعويض الساعة البيولوجية لتغيرات درجة الحرارة. [ 42 ] قد يُوفر CK1δ و/أو CK1ε نشاط الفسفرة التمهيدية. [ 42 ] يُعد موقع FASP على بروتين PER2 هدفًا رئيسيًا لنشاط كيناز الفسفرة التمهيدية هذا. [ 42 ] يمكن أن تؤثر الطفرات في هذا الموقع على قدرة PER2 على تلقي فسفرة تمهيدية، مما يؤدي إلى إطالة أو تقصير الدورة. [ 42 ] أشارت دراسات أخرى إلى أن فسفرة PER2 في المراحل اللاحقة تؤدي إلى تفاعلات مُثبِّتة تُقلِّل من معدل تحلُّل PER. [ 42 ] يُعتقد أن هذا يزيد من دورة الساعة البيولوجية. [ 42 ] يُعتقد أن الطفرات في منطقة فسفرة PER2 مرتبطة بمرضى متلازمة FASPS. [ 50 ]

وظائف أخرى

مسار Wnt الكلاسيكي

يتضمن مسار Wnt الكلاسيكي تراكم β -catenin في السيتوبلازم، مما يُنشّط عوامل النسخ. [ 51 ] في هذا المسار، يُزال الفوسفات من كازين كيناز 1 إبسيلون، وكازين كيناز 1 دلتا ذي الصلة. [ 51 ] [ 7 ] يُرجّح أن إزالة الفوسفات من كازين كيناز 1 إبسيلون تتم بواسطة بروتين فوسفاتاز 2 (PP2A)، مما يزيد من نشاط الكيناز لكلا الإنزيمين في الجسم الحي. [ 7 ] وقد أشارت الدراسات إلى أن كازين كيناز 1 إبسيلون وكازين كيناز 1 دلتا يُساهمان في زيادة استقرار β-catenin في السيتوبلازم، على الرغم من أن الدراسات التي تناولت آلية هذا الاستقرار لا تزال غير حاسمة. [ 52 ] النظرية الحالية لكيفية عمل كيناز الكازين 1 إبسيلون و/أو كيناز الكازين 1 دلتا في هذا المسار هي أن كلا كيناز الكازين إما يعملان على تثبيت β-كاتينين بشكل مباشر من خلال التنظيم الإيجابي، أو أنهما يعملان على تثبيت β-كاتينين بشكل غير مباشر من خلال التنظيم السلبي لمركب تحلل β-كاتينين ( البروتياز ). [ 7 ] [ 53 ]

سرطان

من المعروف أن كيناز الكازين 1 إبسيلون ودلتا يقومان بفسفرة بروتين كابت للورم ، وهو p53، في الجسم الحي لدى كل من البشر والفئران ، أو جرذان العالم القديم. [ 7 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] يقوم CK1 بفسفرة p53 على طرفه الأميني لتحفيز تنشيطه، مما يزيد لاحقًا من توقف دورة الخلية وموتها المبرمج . [ 57 ] وقد ثبت أن تلف الحمض النووي ينشط p53 من خلال تعزيز تنشيط CK1. [ 57 ] ويؤدي تعطيل CK1 إلى انخفاض مقاومة الخلايا للموت المبرمج. [ 57 ]

يُعتقد أن كيناز الكازين 1 إبسيلون يساهم بشكل غير مباشر في الإصابة بالسرطان من خلال تنظيمه لبروتين YAP (البروتين المرتبط بـ Yes )، وهو جين ورمي ومنظم لحجم الأعضاء. [ 58 ] بعد تنشيطه عبر الفسفرة بواسطة كيناز السيرين/ثريونين LATS ، تبين أن كلاً من كيناز الكازين 1 إبسيلون وكيناز الكازين 1 دلتا يقومان بفسفرة YAP ووضع علامة عليه لعملية اليوبيكويتين والتحلل. [ 59 ]

مدمن

أظهرت العديد من الدراسات وجود صلة بين المكونات الجزيئية للساعة البيولوجية والاضطرابات النفسية، ولا سيما تعاطي المخدرات. [ 60 ] وقد أشارت دراسات الارتباط الجيني لدى البشر إلى تورط CK1ε/CK1δ في تطور الإدمان على الميثامفيتامين والهيروين والكحول. [ 60 ] علاوة على ذلك، كشفت الدراسات التي أُجريت على الفئران عن وجود صلة بين نشاط CK1ε/CK1δ والتأثير المنشط الناتج عن الميثامفيتامين. [ 60 ] بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن تثبيط CK1ε/CK1δ في القوارض يقلل من سلوك الانتكاس في تعاطي الكحول والمواد الأفيونية أثناء الانسحاب. [ 61 ] [ 62 ]

التفاعلات

ثبت أن كيناز الكازين 1 إبسيلون يتفاعل مع PER1 ، [ 28 ] وPER2 ، وCRY1 ، وCRY2 ، و BMAL1 ، وCLOCK ، وNPAS2 ، و AXIN1 . [ 7 ] [ 63 ] يمكن فسفرة PER1 وPER2 وBMAL1 مباشرةً بواسطة CK1ε، بينما لا يمكن فسفرة PER3 وCRY1 وCRY2 بواسطة CK1ε إلا عند ارتباطها بـ PER1 أو PER2. [ 21 ]

المثبطات

أنتجت شركات التكنولوجيا الحيوية العديد من المثبطات لتسهيل البحث في وظيفة كازين كيناز 1 إبسيلون. وقد أكدت الاختبارات التي استخدمت مثبطات CK1ε مشاركة CK1ε في مجموعة متنوعة من العمليات، وخاصة في تنظيم الإيقاعات اليومية.

PF-670462 و PF-4800567

يُعدّ PF-670462، الذي طورته شركة فايزر ، مثبطًا معروفًا جيدًا لكل من CK1ε وCK1δ، وقد ثبتت فعاليته في إطالة فترة الإيقاعات اليومية عند إعطائه في المختبر لخلايا الأرومة الليفية للفئران وخلايا COS، وللفئران في الجسم الحي . [ 21 ] [ 64 ] [ 65 ] أما PF-4800567 ، الذي طورته أيضًا شركة فايزر، فهو مثبط نوعي لـ CK1ε. ومع ذلك، فإن قدرته على إطالة الإيقاعات اليومية أضعف من قدرة PF-670462 في كل من نماذج خلايا الأرومة الليفية للفئران في المختبر ونماذج الفئران في الجسم الحي . [ 65 ] كما تختلف آليات تثبيط PF-670462 وPF-4800567 بين الجزيئين. [ 8 ] يحافظ المركب PF-670462 على CK1ε/δ مع توجيه وحدة DFG نحو الداخل، بينما يتفاعل المركب PF-4800567 كارهًا للماء مع CK1ε/δ ليجعل وحدة DFG متجهة نحو الخارج، مما يشير إلى أنه كيناز من النوع الثاني. [ 8 ]

IC261

يُعدّ IC261 مثبطًا يستهدف موقع ارتباط ATP لكلٍّ من CK1δ وCK1ε. [ 21 ] [ 66 ] [ 57 ] وبالمثل، فقد ثبت أنه يُطيل الفترة اليومية في خلايا الأرومة الليفية للفئران ، [ 66 ] كما أنه يُستخدم في علاجات سرطان البنكرياس وسرطان الخلايا العصبية. [ 67 ] [ 57 ]

آحرون

تم تحديد خصائص مثبطات CK1 الأخرى، مثل D4476، ونظائر بيرازولوبيريدين ، التي تستهدف CK1δ، بأنها تمتلك قدرات علاجية، ولكن لم يتم دراسة آثارها المفيدة بشكل كافٍ، وقد تنجم عن أهداف خلوية أخرى. [ 57 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000213923 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000022433 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ فيش كيه جيه، سيجيلسكا إيه، جيتمان إم إي، لاندز جي إم، فيرشوب دي إم (يونيو 1995). "عزل وتوصيف كيناز الكازين البشري الأول إبسيلون (CKI)، وهو عضو جديد في عائلة جينات CKI" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (25): 14875-83 . doi : 10.1074/jbc.270.25.14875 . PMID 7797465 . 
  6. ↑ ساكاناكا سي، ليونغ بي، شو إل، هاريسون إس دي، ويليامز إل تي (أكتوبر 1999). "كيناز الكازين إبسيلون في مسار Wnt: تنظيم وظيفة بيتا-كاتينين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (22): 12548-52 . doi : 10.1073/pnas.96.22.12548 . PMC 22983. PMID 10535959 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Knippschild U, Gocht A, Wolff S, Huber N, Löhler J, Stöter M (يونيو 2005). "عائلة كازين كيناز 1: المشاركة في عمليات خلوية متعددة في حقيقيات النوى" . الإشارات الخلوية . 17 (6): 675-89 . doi : 10.1016/j.cellsig.2004.12.011 . PMID 15722192 . 
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 يانغ واي، شو تي، تشانغ واي، تشين إكس (فبراير 2017). "الأساس الجزيئي لتنظيم كينازات الساعة البيولوجية CK1δ وCK1ε". الإشارات الخلوية . 31 : 58-65 . doi : 10.1016/j.cellsig.2016.12.010 . PMID 28057520 . 
  9. 1 2 رينسبيرجر ب (12 سبتمبر 1988). ""جين الساعة البيولوجية قد يحدد دورة يومية مدتها 20 ساعة لدى الهامستر المتحول" . صحيفة واشنطن بوست .
  10. 1 2 غولومبيك، د. أ.، روزنشتاين، ر. إ. (يوليو 2010). "فسيولوجيا التزامن اليومي". المراجعات الفسيولوجية . 90 (3): 1063-102 . doi : 10.1152/physrev.00009.2009 . hdl : 11336/17613 . PMID 20664079 . 
  11. 1 2 3 لوري، ب. ل.، شيمومورا، ك.، أنتوش، م. ب.، يامازاكي، س.، زيمينيدس، ب. د.، رالف، م. ر.، وآخرون . (أبريل 2000). "الاستنساخ الموضعي المتجانس والوصف الوظيفي لطفرة تاو في الساعة البيولوجية لدى الثدييات" . مجلة ساينس . 288 (5465): 483-492 . Bibcode : 2000Sci...288..483L . doi : 10.1126/science.288.5465.483 . PMC 3869379. PMID 10775102 .   
    • "طفرة جينية تُخلّ بالساعة البيولوجية للثدييات" . معهد هوارد هيوز الطبي . 21 أبريل 2000. مؤرشف من الأصل في 10 أبريل 2019. تم الاطلاع عليه في 11 أبريل 2019 .
  12. ١ ٢ فيش كيه جيه، سيجيلسكا إيه، جيتمان إم إي، لاندز جي إم، فيرشوب دي إم (يونيو ١٩٩٥). "عزل وتوصيف كيناز الكازين البشري الأول إبسيلون (CKI)، وهو عضو جديد في عائلة جينات CKI" . مجلة الكيمياء البيولوجية . ٢٧٠ (٢٥): ١٤٨٧٥-٨٣ . doi : 10.1074/jbc.270.25.14875 . PMID 7797465 . 
  13. 1 2 رودريغيز ن، يانغ ج، هاسيلبلات ك، ليو س، تشو ي، راو-هاين جيه إيه، وآخرون . (سبتمبر 2012). "يتفاعل كيناز الكازين الأول إبسيلون مع بروتينات الميتوكوندريا لنمو وبقاء خلايا سرطان المبيض البشري" . مجلة EMBO للطب الجزيئي . 4 (9): 952-63 . doi : 10.1002/emmm.201101094 . PMC 3491827. PMID 22707389 .   
  14. ↑ ألبريشت يو (23 يناير 2010). الساعة البيولوجية . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. رقم ISBN 978-1-4419-1262-6.
  15. 1 2 3 4 5 "Entrez Gene: CSNK1E casin kinase 1, epsilon" .
  16. ↑ برايس جيه إل، بلاو جيه، روثنفلوه إيه، أبوديلي إم، كلوس بي، يونغ إم دبليو (يوليو 1998). "دابل تايم هو جين ساعة جديد في ذبابة الفاكهة ينظم تراكم بروتين PERIOD" . مجلة Cell . 94 (1): 83-95 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81224-6 . PMID 9674430 . 
  17. 1 2 3 4 "NCBI CDD CDD Conserved Protein Domain STKc_CK1_delta_epsilon" . www.ncbi.nlm.nih.gov . تاريخ الاسترجاع: 11 أبريل 2019 .
  18. ↑ نيفيند ك، غيرا ب، بينا ل أ، إيسينجر أو جي، شومبورغ د (مايو 1998). "البنية البلورية للوحدة الفرعية المحفزة لبروتين كيناز CK2 من الذرة الصفراء بدقة 2.1 أنغستروم" . مجلة EMBO . 17 (9): 2451-2462 . doi : 10.1093/ emboj /17.9.2451 . PMC 1170587. PMID 9564028 .  
  19. 1 2 غريفز، بي آر، وروتش، بي جيه (سبتمبر 1995). "دور فسفرة الطرف الكربوكسيلي في تنظيم كيناز الكازين الأول دلتا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (37): 21689-94 . doi : 10.1074/jbc.270.37.21689 . PMID 7665585 . 
  20. 1 2 كليمزاك إل جيه، فاريني دي، لين سي، بونتي دي، كاشمور إيه آر، جوليانو جي (أكتوبر 1995). "تجمع الأشكال المتعددة من كيناز الكازين الأول في نبات الأرابيدوبسيس بين نطاقات تحفيزية محفوظة وامتدادات طرفية كربوكسيلية متغيرة" . علم وظائف النبات . 109 (2): 687-96 . doi : 10.1104/pp.109.2.687 . PMC 157637. PMID 7480353 .  
  21. إتشيغاراي جيه بي، ماتشيدا كيه كيه ، نوتون إي ، كونستانس سي إم ، دالمان آر، دي نابولي إم إن، وآخرون ( يوليو 2009). "كيناز الكازين 1 دلتا ينظم وتيرة الساعة البيولوجية لدى الثدييات" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 29 ( 14 ): 3853-66 . doi : 10.1128/MCB.00338-09 . PMC 2704743. PMID 19414593 .   
  22. 1 2 3 ريتشاردز ج، غومز إم إل (سبتمبر 2012). " تطورات في فهم الساعات البيولوجية الطرفية" . مجلة FASEB . 26 (9): 3602-13 . doi : 10.1096/fj.12-203554 . PMC 3425819. PMID 22661008 .  
  23. 1 2 3 كو سي إتش، تاكاهاشي جيه إس (أكتوبر 2006). "المكونات الجزيئية للساعة البيولوجية لدى الثدييات" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 15 عدد خاص 2 (ملحق 2): R271-7. doi : 10.1093 / hmg/ddl207 . PMC 3762864. PMID 16987893 .  
  24. ↑ ماير جيه إتش، ميشيل إس، فانديرليست إتش تي، رولينغ جيه إتش (ديسمبر 2010). "التكيف اليومي والموسمي للساعة البيولوجية يتطلب مرونة الشبكة العصبية في النواة فوق التصالبية". المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 32 (12): 2143-2151 . doi : 10.1111/j.1460-9568.2010.07522.x . PMID 21143668. S2CID 12754517 .  
  25. 1 2 3 تاكاهاشي جيه إس (مارس 2017). "البنية النسخية للساعة البيولوجية لدى الثدييات" . مجلة نيتشر ريفيوز جينيتكس . 18 (3): 164-179 . doi : 10.1038/nrg.2016.150 . PMC 5501165. PMID 27990019 .  
  26. ↑Blau J (July 2008). "PERspective on PER phosphorylation". Genes & Development. 22 (13): 1737–40. doi:10.1101/gad.1696408. PMC 2732424. PMID 18593875.
  27. ↑Akashi M, Tsuchiya Y, Yoshino T, Nishida E (March 2002). "Control of intracellular dynamics of mammalian period proteins by casein kinase I epsilon (CKIepsilon) and CKIdelta in cultured cells". Molecular and Cellular Biology. 22 (6): 1693–703. doi:10.1128/MCB.22.6.1693-1703.2002. PMC 135601. PMID 11865049.
  28. 12Vielhaber E, Eide E, Rivers A, Gao ZH, Virshup DM (July 2000). "Nuclear entry of the circadian regulator mPER1 is controlled by mammalian casein kinase I epsilon". Molecular and Cellular Biology. 20 (13): 4888–99. doi:10.1128/MCB.20.13.4888-4899.2000. PMC 85940. PMID 10848614.
  29. ↑Liu N, Zhang EE (2016-09-23). "Phosphorylation Regulating the Ratio of Intracellular CRY1 Protein Determines the Circadian Period". Frontiers in Neurology. 7: 159. doi:10.3389/fneur.2016.00159. PMC 5033960. PMID 27721804.
  30. ↑Yoo SH, Mohawk JA, Siepka SM, Shan Y, Huh SK, Hong HK, et al. (February 2013). "Competing E3 ubiquitin ligases govern circadian periodicity by degradation of CRY in nucleus and cytoplasm". Cell. 152 (5): 1091–105. doi:10.1016/j.cell.2013.01.055. PMC 3694781. PMID 23452855.
  31. ↑Gietzen KF, Virshup DM (November 1999). "Identification of inhibitory autophosphorylation sites in casein kinase I epsilon". The Journal of Biological Chemistry. 274 (45): 32063–70. doi:10.1074/jbc.274.45.32063. PMID 10542239.
  32. ↑ إيدي إي جيه، كانغ إتش، كرابو إس، غاليغو إم، فيرشوب دي إم (2005). "كيناز الكازين الأول في الساعة البيولوجية للثدييات". الإيقاعات البيولوجية . طرق في علم الإنزيمات. المجلد 393. الصفحات 408-418 . doi : 10.1016/S0076-6879(05)93019-X . ISBN   978-0-12-182798-4. PMC 1513158 . PMID 15817302 .  
  33. 1 2 3 بارتش سي إل، غرين سي بي، تاكاهاشي جيه إس (فبراير 2014). " البنية الجزيئية للساعة البيولوجية لدى الثدييات" . اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 24 (2): 90-9 . doi : 10.1016/j.tcb.2013.07.002 . PMC 3946763. PMID 23916625 .  
  34. ↑ شيونغ ي، تشو ل، سو ز، سونغ ج، صن كيو، ليو إس إس، وآخرون . (2019-02-05). " يثبط لونغدايسين إشارات Wnt/β-catenin ويُظهر نشاطًا مضادًا للأورام ضد سرطان الثدي" . OncoTargets and Therapy . 12 : 993–1005 . doi : 10.2147/OTT.S193024 . PMC 6368421. PMID 30787621 .   
  35. 1 2 لاودون إيه إس، مينغ كيو جيه، ماي وود إي إس، بيشتولد دي إيه، بوت-هاندفورد آر بي، هاستينغز إم إتش (2007). "بيولوجيا طفرة Ck1epsilon tau المرتبطة بالإيقاع اليومي في الفئران والهامستر السوري: قصة نوعين" . ندوة كولد سبرينغ هاربور حول البيولوجيا الكمية . 72 : 261-271 . doi : 10.1101/sqb.2007.72.073 . PMID 18522517 . 
  36. ↑ مينغ كيو جيه، لوغونوفا إل، ماي وود إي إس، غاليغو إم، ليبيكي جيه، براون تي إم، وآخرون (أبريل 2008). " ضبط سرعة الساعة البيولوجية لدى الثدييات: طفرة CK1 إبسيلون تاو في الفئران تُسرّع عمل منظمات الساعة البيولوجية عن طريق زعزعة استقرار بروتينات PERIOD بشكل انتقائي" . نيرون . 58 (1): 78-88 . doi : 10.1016/j.neuron.2008.01.019 . PMC 3756141. PMID 18400165 .   
  37. ↑ إنج، جي دبليو، وفيرشوب، دي إم (17 مايو 2017). "الفسفرة الموضعية لكيناز الكازين 1 دلتا (CK1δ) تنظم نشاطه تجاه منظم الساعة البيولوجية PER2" . PLOS ONE . 12 (5) e0177834. Bibcode : 2017PLoSO..1277834E . doi : 10.1371/journal.pone.0177834 . PMC 5435336. PMID 28545154 .  
  38. ↑ Xu Y, Padiath QS, Shapiro RE, Jones CR, Wu SC, Saigoh N, et al. (مارس 2005) . "الآثار الوظيفية لطفرة CKIdelta المسببة لمتلازمة طور النوم المتقدم العائلي". Nature . 434 (7033): 640–4 . Bibcode : 2005Natur.434..640X . doi : 10.1038/nature03453 . PMID 15800623. S2CID 4416575 .   
  39. ↑ Fustin JM, Kojima R, Itoh K, Chang HY, Ye S, Zhuang B, et al. (يونيو 2018). "تُشفّر نسخ Ck1δ المنظمة بواسطة مثيلة m6A اثنين من الكينازات المتضادة في التحكم بالساعة البيولوجية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 115 (23): 5980-5985 . Bibcode : 2018PNAS..115.5980F . doi : 10.1073 / pnas.1721371115 . PMC 6003373. PMID 29784786 .   
  40. 1 2 3 مينيو إي، تاكاهاشي جيه إس (يناير 2007). "اضطراب النوم اليومي يكشف عن ساعة بيولوجية معقدة" . الخلية . 128 ( 1): 22-23 . doi : 10.1016/j.cell.2006.12.024 . PMC 3758472. PMID 17218251 .  
  41. 1 2 ميلو إم سي، أبريو آر إل، لينهاريس نيتو في بي، دي بروين بي إف، دي بروين في إم (أغسطس 2017). "النمط الزمني والإيقاع اليومي في اضطراب ثنائي القطب: مراجعة منهجية" . مراجعات طب النوم . 34 : 46-58 . doi : 10.1016/j.smrv.2016.06.007 . PMID 27524206 . 
  42. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ناراسيمامورثي ر، هانت إس آر، لو واي، فوستين جيه إم، أوكامورا إتش، بارتش سي إل، وآخرون . (يونيو 2018). "كيناز البروتين CK1δ/ε يُهيئ مفتاح الفسفرة اليومي PER2" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 115 (23): 5986-5991 . Bibcode : 2018PNAS..115.5986N . doi : 10.1073/pnas.1721076115 . PMC 6003379. PMID 29784789 .   
  43. يو دبليو ، تشنغ إتش، برايس جيه إل، هاردين بي إي (مارس 2009). "يلعب بروتين DOUBLETIME دورًا غير تحفيزي في التوسط في فسفرة بروتين CLOCK وكبح النسخ المعتمد على CLOCK ضمن الساعة البيولوجية لذبابة الفاكهة" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 29 (6): 1452-1458 . doi : 10.1128/MCB.01777-08 . PMC 2648245. PMID 19139270 .  
  44. 1 2 لي هـ، تشين ر، لي ي، يو س، لي س (ديسمبر 2009). "الأدوار الأساسية لـ CKIdelta وCKIepsilon في الساعة البيولوجية للثدييات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (50): 21359-64 . doi : 10.1073/pnas.0906651106 . PMC 2795500. PMID 19948962 .  
  45. ↑ فان جيه واي، أجيكوم بي، فينكاتيسان إيه، هول دي آر، كايتلي إيه، بجيس إي إس، وآخرون . (نوفمبر 2013). " بروتين BDBT غير التقليدي الرابط لـ FK506 يرتبط بـ DBT لتعزيز وظيفته اليومية ويُشكّل بؤرًا في الليل" . نيرون . 80 (4): 984-996 . doi : 10.1016/j.neuron.2013.08.004 . PMC 3869642. PMID 24210908 .   
  46. 1 2 هارمز إي، يونغ إم دبليو، سايز إل (2003). "CK1 وGSK3 في الساعة البيولوجية لذبابة الفاكهة والثدييات". الساعات الجزيئية وإشارات الضوء . ندوات مؤسسة نوفارتس. المجلد 253. الصفحات 267-277 ، مناقشة 102-109، 277-284 . doi : 10.1002/0470090839.ch19 . ISBN   978-0-470-85283-5PMID 14712927​​ {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  47. ↑ مارين أو، بوستوس في إتش، سيزارو إل، ميجيو إف، باجانو إم إيه، أنتونيلي إم، وآخرون . (سبتمبر 2003). "قد يلعب تسلسل غير تقليدي مُفسفر بواسطة كيناز الكازين 1 في بيتا-كاتينين دورًا في استهداف كيناز الكازين 1 لبروتينات الإشارة المهمة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (18): 10193-200 . Bibcode : 2003PNAS..10010193M . doi : 10.1073/pnas.1733909100 . PMC 193538. PMID 12925738 .   
  48. ↑ Knippschild U, Gocht A, Wolff S, Huber N, Löhler J, Stöter M (يونيو 2005). "عائلة كيناز الكازين 1: المشاركة في عمليات خلوية متعددة في حقيقيات النوى". الإشارات الخلوية . 17 (6): 675-89 . doi : 10.1016/j.cellsig.2004.12.011 . PMID 15722192 . 
  49. ↑ تشيو جيه سي، فانسيلو جيه تي، كرامر إيه، إيدري آي (يوليو 2008). "يتحكم ارتباط الفسفرة بموقع ارتباط غير نمطي لبروتين SLIMB على جين PERIOD، والذي يتم فسفرته بواسطة بروتين DOUBLETIME، في وتيرة الساعة البيولوجية" . الجينات والتطور . 22 (13): 1758-1772 . doi : 10.1101/gad.1682708 . PMC 2492663. PMID 18593878 .  
  50. ↑ إنج، جي دبليو، وفيرشوب، دي إم (2017). "الفسفرة الموضعية لكيناز الكازين 1 دلتا (CK1δ) تنظم نشاطه تجاه منظم الساعة البيولوجية PER2" . PLOS ONE . 12 (5) e0177834. Bibcode : 2017PLoSO..1277834E . doi : 10.1371/journal.pone.0177834 . PMC 5435336. PMID 28545154 .  
  51. 1 2 ميندي دي بي، أنفاريان زد، روديجر إس جي، موريس إم إم (أغسطس 2011). "إفساد الاضطراب: كيف تؤدي الطفرات غير المترادفة في البروتين الكابت للورم APC إلى السرطان؟" . السرطان الجزيئي . 10 101. doi : 10.1186/1476-4598-10-101 . PMC 3170638. PMID 21859464 .  
  52. ↑ لين إس إتش، لين واي إم، ييه سي إم، تشين سي جيه، تشين إم دبليو، هونغ إتش إف، وآخرون . (فبراير 2014). "تعبير كيناز الكازين 1 إبسيلون يتنبأ بتشخيص أسوأ لدى مرضى سرطان الفم في المراحل المبكرة من الورم" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 15 (2): 2876-91 . doi : 10.3390/ijms15022876 . PMC 3958887. PMID 24557581 .   
  53. ↑ غاو، ز.هـ.، سيلينغ، ج.م.، هيل، ف.، يوشوم، أ.، فيرشوب، د.م. (فبراير 2002). " إنزيم كازين كيناز 1 يُفسفر ويُزعزع استقرار مُركب تحلل بيتا-كاتينين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (3): 1182-1187 . Bibcode : 2002PNAS...99.1182G . doi : 10.1073/pnas.032468199 . PMC 122164. PMID 11818547 .  
  54. ↑ Knippschild U, Milne DM, Campbell LE, DeMaggio AJ, Christenson E, Hoekstra MF, et al. (أكتوبر 1997). "يتم فسفرة البروتين p53 في المختبر وفي الجسم الحي بواسطة نظائر دلتا وإبسيلون من كازين كيناز 1، ويعزز مستوى كازين كيناز 1 دلتا استجابةً للأدوية الموجهة ضد توبويزوميراز". Oncogene . 15 ( 14): 1727–36 . doi : 10.1038/sj.onc.1201541 . PMID 9349507. S2CID 13476342 .   
  55. ↑ شيه إس واي، إيكيدا إم، تايا واي، بريفز سي (أكتوبر 1997). "الفسفرة الناتجة عن تلف الحمض النووي لبروتين p53 تخفف من تثبيط MDM2" . مجلة Cell . 91 (3): 325-334 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)80416-x . PMID 9363941 . 
  56. ↑ ساكاغوتشي ك، سايتو س، هيغاشيموتو ي، روي س، أندرسون س و، أبيلا إي (مارس 2000). "فسفرة الثريونين 18 في البروتين البشري p53 بوساطة التلف عبر سلسلة تفاعلات بوساطة كيناز شبيه بالكازين 1. التأثير على ارتباط Mdm2" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (13): 9278-83 . doi : 10.1074/jbc.275.13.9278 . PMID 10734067 . 
  57. 1 2 3 4 5 6 شيتيك ب، سينبرغ ت (أكتوبر 2014). "الوظائف البيولوجية لنظائر كازين كيناز 1 وأدوارها المحتملة في تكوين الأورام" . السرطان الجزيئي . 13 (1): 231. doi : 10.1186/1476-4598-13-231 . PMC 4201705. PMID 25306547 .  
  58. ↑ يو إف إكس، تشاو بي، غوان كيه إل (نوفمبر 2015). "مسار هيبو في التحكم بحجم الأعضاء، وتوازن الأنسجة، والسرطان" . مجلة سيل . 163 (4): 811-28 . doi : 10.1016/j.cell.2015.10.044 . PMC 4638384. PMID 26544935 .  
  59. ↑ تشو كيو، لي إل، تشاو بي، غوان كيه إل (أبريل 2015). "مسار هيبو في نمو القلب وتجديده وأمراضه" . أبحاث الدورة الدموية . 116 (8): 1431-1447 . doi : 10.1161/CIRCRESAHA.116.303311 . PMC 4394208. PMID 25858067 .  
  60. 1 2 3 بيريو-لينز إس، فينجلين في، نوري إتش آر، ميرلو-بيتش إيف، كورسي إم إيه، كورتي سي، وآخرون . (أغسطس 2012). "تثبيط الكازين-كيناز-1-ε/δ/ يمنع شرب الكحول الشبيه بالانتكاس" . علم الأدوية العصبية النفسية . 37 (9): 2121– 31. دوى : 10.1038/npp.2012.62 . بمك 3398717 . بميد 22549116 .   
  61. ↑ دي نوبراغا إيه كيه، ليونز إل سي (أبريل 2016). "التعديل اليومي للتخدير والتعافي الناجمين عن الكحول في ذكور وإناث ذبابة الفاكهة" . مجلة الإيقاعات البيولوجية . 31 (2): 142-160 . doi : 10.1177/0748730415627067 . PMC 5136465. PMID 26833081 .  
  62. ↑ غولدبيرغ إل آر، كيركباتريك إس إل، يزداني إن، لوتيك كيه بي، لاكي أو إيه، بابس آر كيه، وآخرون . (سبتمبر 2017). "حذف جين كيناز الكازين 1-إبسيلون يزيد من السلوكيات المعتمدة على مستقبلات الأفيون من نوع ميو ونوبات الشراهة" . الجينات، الدماغ والسلوك . 16 (7): 725-738 . doi : 10.1111/gbb.12397 . PMC 6180211. PMID 28594147 .   
  63. ↑ تشانغ واي، تشيو دبليو جيه، تشان إس سي، هان جيه، هي إكس، لين إس سي (مايو 2002). "ينظم كيناز الكازين الأول وكيناز الكازين الثاني وظيفة الأكسين بشكل تفاضلي في مسارات Wnt وJNK" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (20): 17706-17712 . doi : 10.1074/jbc.M111982200 . PMID 11884395 . 
  64. ↑ سمادجا ستورز إس، توفين أ، مراسيك ب، ألون إس، فولكس إن إس، جوثيلف واي (21 يناير 2013). " نشاط كيناز الكازين 1δ: عنصر أساسي في نظام التوقيت اليومي لسمكة الزيبرا" . PLOS ONE . 8 (1) e54189. Bibcode : 2013PLoSO...854189S . doi : 10.1371/journal.pone.0054189 . PMC 3549995. PMID 23349822 .  
  65. بادورا إل ، سوانسون تي، أداموفيتش دبليو، آدامز جيه، سيانفروغنا جيه، فيشر كيه، وآخرون . (أغسطس 2007). "مثبط كيناز الكازين الأول إبسيلون يُحدث تأخيرات طورية في الإيقاعات اليومية في ظل ظروف التشغيل الحر والتزامن". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 322 (2): 730-738 . doi : 10.1124/jpet.107.122846 . PMID 17502429. S2CID 85875627 .   
  66. 1 2 كون ن، سوجياما ي، يوشيتان هـ، كاميشيتا إ، فوكادا ي (25 يوليو 2015). "فحص مثبطات قائم على الخلايا يحدد العديد من كينازات البروتين المهمة لتذبذبات الساعة البيولوجية" . علم الأحياء التواصلي والتكاملي . 8 (4) e982405. doi : 10.4161/19420889.2014.982405 . PMC 4594307. PMID 26478783 .  
  67. ↑ كنيبشيلد يو، كروجر إم، ريختر جيه، شو بي، غارسيا-رييس بي، بيفر سي، وآخرون (2014). "عائلة CK1: مساهمتها في استجابة الإجهاد الخلوي ودورها في التسرطن" . فرونتيرز إن أونكولوجي . 4 : 96. doi : 10.3389/fonc.2014.00096 . PMC 4032983. PMID 24904820 .