سم الكوليرا

📅 آخر تحديث: ١٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

ذيفان الكوليرا (المعروف أيضًا باسم كوليراجين ، CTX ، CTx، و CT ) هو ذيفان معوي قوي تنتجه بكتيريا ضمة الكوليرا، ويسبب إسهالًا مائيًا حادًا وجفافًا، وهما من أعراض عدوى الكوليرا . ينتمي هذا الذيفان إلى عائلة الذيفانات المعوية غير المستقرة حراريًا ، ويتواجد على شكل ذيفان متعدد الوحدات AB5، يتكون من وحدة فرعية A نشطة إنزيميًا وخمس وحدات فرعية B ترتبط بالمستقبلات، مما يسهل دخوله إلى خلايا العائل. [ 1 ] [ 2 ]

تاريخ

يُعدّ إنتاج سم الكوليرا بواسطة بكتيريا الضمة الكوليرية العامل الممرض لمرض الكوليرا القديم ، الذي وُجد في الأصل في آسيا وأوروبا. [ 3 ] ظهر أول وباء عالمي حديث في دلتا نهر الغانج عام 1817. وقد ساهمت العولمة، التي كانت تتطور في القرن التاسع عشر، في انتشاره عالميًا عبر سبعة أوبئة لاحقة . عندما وصل الكوليرا إلى لندن عام 1832، لم يكن فهم طريقة انتقاله واضحًا، حيث ألقى الكثيرون باللوم على المياسما . كان الطبيب جون سنو (1813-1858) من أنصار نظرية تلوث المياه كسبب لانتشاره، وقد اشتهر بإنهاء تفشٍّ للمرض عن طريق إزالة مقبض مضخة مياه عامة في وسط لندن. إلا أن نظريته لم تُقبل إلا بعد سنوات من وفاته، من خلال اكتشاف بكتيريا الكوليرا. [ 4 ]

الاكتشاف والعزلة

يُنسب اكتشاف سم الكوليرا على نطاق واسع إلى روبرت كوخ ، الطبيب وعالم الأحياء الدقيقة . في عام 1886، افترض كوخ أن ضمة الكوليرا تُنتج مادة تُسبب أعراض الكوليرا. [ 5 ] وكان عالم التشريح الإيطالي فيليبو باتشيني قد عزل البكتيريا قبل ذلك بثلاثين عامًا ، ونشر لاحقًا بحثه بلغته الأم. [ 4 ] [ 6 ]

في عام 1951، أكد سامبو ناث دي فرضية كوخ، من خلال بحثه الذي تضمن حقن الأرانب بضمة الكوليرا المقتولة بالحرارة . ومن هذه التجربة، توصل إلى أن سمًا داخليًا يُطلق عند تحلل البكتيريا، وأن هذا السم هو المسؤول عن أعراض المرض. [ 7 ] ثم، في عام 1959، أجرى دي تجربة متابعة، حيث حقن مرشح مزرعة خالٍ من البكتيريا لضمة الكوليرا في الأمعاء الدقيقة للأرانب ، وبذلك أثبت وجود السم من خلال تراكم السوائل. [ 8 ] [ 9 ]

التنقية وآلية العمل

شهد العقد التالي نجاح فريق بحث ريتشارد فينكلشتاين في عزل وتنقية ذيفان الكوليرا (CT). وقد حدد هذا البحث الذيفان الكامل (AB 5 ) باعتباره العامل النشط الرئيسي، في حين أن قليل الوحدات B 5 يفتقر إلى السمية الذاتية ولكنه يلعب دورًا رئيسيًا في تحفيز أعراض الكوليرا. وأكدت الطرق الكيميائية الحيوية اللاحقة بنية الوحدات الفرعية المعقدة للذيفان، مما أدى إلى فهم شامل لآلياته. [ 5 ]

شهد عام 1973 إنجازًا بارزًا آخر، حيث حدد كينغ وفان هاينينجن الجانغليوزيد GM1 كمستقبل للسم CT. وكشفت تجاربهما أن GM1 يمنع قدرة السم على تعزيز نفاذية الشعيرات الدموية في جلد الأرانب، مما يحول دون تراكم السوائل في حلقات الأمعاء المربوطة للأرانب. بالإضافة إلى ذلك، اكتشفا أن هذا المستقبل يعيق تأثير السم على مسار أدينيل سيكلاز في أنسجة أمعاء خنازير غينيا. وقد ساهمت هذه النتائج في تطوير التطبيقات الطبية للسم مستقبلًا، من خلال زيادة فهمنا لتأثيراته. [ 5 ]

الأهمية المعاصرة

ساهمت مرافق الصرف الصحي الحديثة في القضاء شبه التام على الكوليرا في الدول الصناعية، على عكس المناطق الأقل حظًا اقتصاديًا حيث يحصد المرض أرواح أكثر من 100 ألف شخص سنويًا. [ 4 ] يستهدف المرض بشكل أساسي الأشخاص الذين يعيشون في مناطق تعاني من نقص في خدمات الصرف الصحي ، والنزاعات المستمرة ، ومحدودية الوصول إلى الرعاية الصحية . ومن الأمثلة البارزة على ذلك زلزال هايتي عام 2010 ، الذي تسبب في أسوأ وباء للكوليرا منذ 25 عامًا، بعد فترة حضانة استمرت 10 أشهر. [ 10 ]

يوجد أكثر من 200 مجموعة مصلية مسجلة من ضمة الكوليرا، منها فقط المجموعتان المصليتان O1 وO139 تؤديان إلى المرض الوبائي، بينما تُسمى الأنماط المصلية التي تُسبب تفشيات متفرقة بضمة الكوليرا غير O1/غير O139. للمجموعة المصلية O1 سلالتان متميزتان ، هما El Tor وClassical، وكانت السبب في جميع الجوائح السبعة. حلت سلالة El Tor (السلالة 16961) محل سلالة Classical على نطاق واسع مع بداية الجائحة السابعة في ستينيات القرن الماضي. ظهرت المجموعة المصلية O139 في عام 1992، ولا تزال سائدة حتى عام 2015.[ 4 ]​

التأثير السريري والصحة العامة

يصبح مرض الكوليرا مميتًا في غضون ساعات إذا لم يُعالج. وقد أفادت منظمة الصحة العالمية عن أكثر من 730 ألف حالة إصابة و5100 حالة وفاة في 33 دولة خلال الفترة من يناير إلى نوفمبر 2024. [ 11 ] لم يُسهم ازدياد إنتاج اللقاحات في حل النقص المستمر في لقاحات الكوليرا الفموية ، مما يُعيق برامج التطعيم الوقائي. تشير الأبحاث إلى أن الدول الموبوءة تشهد 2.9 مليون حالة إصابة بالكوليرا، ولكن من المرجح أن السجلات الرسمية تُقلل من العدد الفعلي للحالات. [ 12 ] تُظهر هذه الأرقام الدور المزدوج للسم في جعل الكوليرا حالة طبية حرجة ومصدر قلق بالغ للصحة العامة.

بناء

البنية ثلاثية الأبعاد لسم الكوليرا. تمثل المنطقة الخضراء في الأعلى الوحدة الفرعية A النشطة إنزيميًا (ctxA)، بينما تمثل المنطقة متعددة الألوان التي تشكل حلقة في الأسفل الوحدة الفرعية B الخماسية (ctxB) المسؤولة عن الارتباط بالخلية المضيفة .

سم الكوليرا هو بروتين سداسي كلاسيكي من النوع AB 5، يتكون من وحدة فرعية A نشطة إنزيميًا وخمس وحدات فرعية B متطابقة ترتبط بالمستقبلات . يشبه هذا التركيب إلى حد كبير السم المعوي غير المستقر حراريًا (LT) الذي تنتجه بكتيريا الإشريكية القولونية ، وتؤكد أوجه التشابه الملحوظة في تسلسله ووظيفته انتماءه المشترك إلى عائلة سموم AB 5. [ 4 ]

تحتوي الوحدة الفرعية A ( UniProt : P01555 [ 13 ] ) على 240 حمضًا أمينيًا ويبلغ وزنها حوالي 28 كيلو دالتون . تُشطر هذه الوحدة إنزيميًا إلى نطاقين متميزين: CTA1 (حوالي 22 كيلو دالتون)، وهو النطاق الكروي النشط إنزيميًا ، و CTA2 (حوالي 5.5 كيلو دالتون)، وهو حلزون ألفا طويل يربط CTA1 بحلقة الوحدة الفرعية B. [ 4 ] [ 5 ] 

ترتبط هذه النطاقات برابطة ثنائية الكبريتيد بين السيستين 187 والسيستين 199. يحفز نطاق CTA1 إضافة مجموعة ADP-ribose إلى الأرجينين 201 في الوحدة الفرعية Gsα من بروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات. يؤدي ذلك إلى تثبيت إنزيم أدينيل سيكلاز في حالة نشطة، مما يرفع مستويات cAMP ويحفز إفراز السوائل المميز للكوليرا. البقايا المحفزة داخل CTA1 هي الغلوتامات 112 ، وتقع في طية إسفينية الشكل تتكون من صفيحتين بيتا وعدة حلزونات. [ 1 ] [ 5 ]

يمر نطاق CTA2 عبر المسام المركزي للخماسي الفرعي B وينتهي بتسلسل KDEL ( لايسين - أسبارتات - غلوتامات - ليوسين )، مما يُسهّل احتجازه في الشبكة الإندوبلازمية أثناء النقل الرجعي ، على الرغم من أنه ليس ضروريًا تمامًا للنقل. لكي ينتقل CTA1 إلى السيتوسول ويصبح نشطًا، يجب اختزال الرابطة ثنائية الكبريتيد في الشبكة الإندوبلازمية. بعد ذلك، يخضع CTA1 لفك جزئي ويستغل مسار التحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية ( ERAD ) للتصدير إلى السيتوسول. يساعده محتواه المنخفض من الليسين على تجنب اليوبيكويتين والتحلل، مما يسمح له بإعادة الطي وممارسة السمية. [ 2 ] [ 5 ]

تتكون كل وحدة فرعية B (UniProt: P01556 ) من 103 أحماض أمينية، ويبلغ وزنها حوالي 11 كيلو دالتون بعد فصل ببتيد الإشارة. تشكل الوحدات الفرعية الخمس B حلقة خماسية على شكل كعكة، ترتبط على وجه التحديد بمستقبلات غانغليوزيد GM1 على سطح الخلايا الظهارية المعوية . ويتعزز الارتباط من خلال التعاون بين الوحدات الفرعية، مما يسهل عملية البلعمة الخلوية والنقل الرجعي اللاحق عبر جهاز غولجي والشبكة الإندوبلازمية. [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ]

تم تحديد البنية ثلاثية الأبعاد للسم الكامل في عام 1995 بواسطة تشانغ وآخرون باستخدام تقنية حيود الأشعة السينية بدقة 2.5 أنغستروم (PDB: 1XTC ') [ 14 ]. ثم أعاد فريق هول تحديدها بدقة 1.9 أنغستروم، مما أسفر عن هندسة محسّنة بشكل كبير مقارنةً بتحديد البنية الأول. [ 15 ]

التسبب في المرض

آلية سم الكوليرا

يبدأ سم الكوليرا (CT) تأثيراته السامة بالارتباط بمستقبلات الغانغليوزيد GM1 على سطح الخلايا الظهارية المعوية عبر خماسي وحداته الفرعية B. في حال غياب GM1 أو ندرته، يمكن لسم الكوليرا التفاعل مع جزيئات سكرية بديلة مُفَكوزة، مثل مستضدات لويس X ولويس Y ، مما يزيد من قدرته على الارتباط بالخلايا المضيفة. [ 5 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

بمجرد ارتباطه، يتم ابتلاع السم الكامل عن طريق الإدخال الخلوي، ثم ينتقل رجعيًا عبر جهاز جولجي إلى الشبكة الإندوبلازمية . في الشبكة الإندوبلازمية، تُشطر الوحدة الفرعية A (CTXA) بواسطة البروتيازات إلى CTA1 وCTA2، اللتين تظلان مرتبطتين برابطة ثنائية الكبريتيد بين السيستين 187 والسيستين 199. يقوم إنزيم أوكسيدوريدوكتاز البروتين ثنائي الكبريتيد إيزوميراز (PDI) الموجود في الشبكة الإندوبلازمية ، بمساعدة Ero1 ، باختزال هذه الرابطة، مُحررًا نطاق CTA1 النشط تحفيزيًا. [ 5 ] [ 19 ]

يتفكك بروتين CTA1 جزئيًا ويستغل مسار التحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية (ERAD) للانتقال إلى السيتوسول عبر ناقل Sec61 . وعلى عكس ركائز ERAD النموذجية، يتجنب CTA1 عملية اليوبيكويتين نظرًا لانخفاض محتواه من الليسين، مما يسمح له بإعادة الطي في السيتوسول بدلًا من تحلله بواسطة البروتيازوم. [ 20 ]

يرتبط CTA1 بـ ARF6-GTP ( عامل ADP-ribosylation 6 ) في السيتوسول، مما يُحدث تغييرًا في بنيته يكشف موقعه النشط. بعد ذلك، يحفز CTA1 إضافة مجموعة ADP-ribosylation إلى Arg201 على الوحدة الفرعية Gαs من بروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات ، باستخدام NAD + كركيزة. يُثبط هذا التعديل ما بعد الترجمة تحلل GTP، مما يُبقي Gsα في حالته النشطة المرتبطة بـ GTP ويُحفز إنزيم أدينيل سيكلاز باستمرار . [ 21 ]

يؤدي هذا إلى زيادة كبيرة في مستويات الأدينوسين أحادي الفوسفات الحلقي 3 ' ،5 ' ( cAMP ) داخل الخلايا، مما يُنشّط بروتين كيناز A ( PKA ). يقوم PKA بفسفرة وتنشيط قنوات الكلوريد CFTR ، مما يُعزز إفراز أيونات الكلوريد (Cl- ) ، والبيكربونات (HCO3- ) ، والصوديوم (Na + )، والماء إلى تجويف الأمعاء. بالإضافة إلى ذلك، يتم تثبيط امتصاص الصوديوم والماء بواسطة الخلايا المعوية، مما ينتج عنه الإسهال المائي الغزير المميز (حتى 1-2 لتر في الساعة)، والذي يُساهم في الجفاف الشديد واختلال توازن الكهارل لدى مرضى الكوليرا. [ 5 ] [ 22 ]

تُلاحَظ آليةٌ مُشابهةٌ في سمّ السعال الديكي الذي تُنتجه بكتيريا بوردتيلا الشاهوقية ، وهي عضوٌ آخر في عائلة AB 5. مع ذلك، فبدلاً من استهداف Gsα، يقوم سمّ السعال الديكي بربط ADP-ribose بالوحدة الفرعية Giα، مما يمنعها من تثبيط إنزيم أدينيل سيكلاز. وهذا بدوره يؤدي إلى زيادة مستويات cAMP عبر آليةٍ مُختلفةٍ ولكنها مُرتبطة. [ 20 ] [ 23 ]

أصل

تم إدخال جين ذيفان الكوليرا ( ctxAB ) إلى ضمة الكوليرا عن طريق النقل الجيني الأفقي بواسطة فيروس يُعرف باسم عاثية CTXφ . تحمل سلالات ضمة الكوليرا الممرضة ( المجموعتان المصليتان O1 وO139) جينات مُدمجة من هذه العاثية، بما في ذلك ctxAB وجينات عاثية أخرى. [ 24 ] علاوة على ذلك، يتشارك جينوم CTXφ المُدمج جينات مع عاثيته التابعة ، RS1، بما في ذلك:

  • التضاعف (RstA)،
  • التكامل (RstB)
  • التنظيم : منع تثبيط تضاعف CTXφ (RstC)، تنظيم التعبير الجيني (RstR)،
  • جينات التعبئة والإفراز للفيروسات العاثية (Psh و Cep و OrfU و Ace و Zot)، والتي تشترك في التشابه الهيكلي مع فيروسات القولون الخيطية Ff . [ 24 ]

تُمكّن هذه الجينات من تضاعف وإفراز عاثية CTXφ دون الحاجة إلى استئصال الطليعة الفيروسية من البكتيريا المضيفة الأصلية. ونتيجةً لذلك، تستطيع العاثية نقل الجين المُشفّر لـ CTX أفقيًا إلى خلايا أخرى قابلة للإصابة، إلى جانب بقية جينوم العاثية. [ 24 ]

التطبيقات

تُعدّ الوحدة الفرعية B من ذيفان الكوليرا (CTB) غير سامة نسبيًا، مما يجعلها أداة قيّمة في بيولوجيا الخلية والبيولوجيا الجزيئية . وهي تُستخدم عادةً كمتتبع عصبي لقدرتها على الارتباط بالغانغليوزيدات GM1 على أغشية الخلايا، مما يُتيح تصوير المسارات العصبية . [ 25 ]

بالإضافة إلى ذلك، في أبحاث الخلايا الجذعية العصبية، لوحظ أن CTB يؤثر على توطين عامل النسخ Hes3 . [ 26 ]

مصل

يتوفر حاليًا لقاحان للكوليرا: دوكورال وشانكول . يستخدم كلا اللقاحين خلايا ضمة الكوليرا الكاملة المقتولة ، إلا أن دوكورال يحتوي أيضًا على ذيفان الكوليرا بيتا المؤتلف (rCTB) . تشير بعض الدراسات إلى أن إضافة rCTB قد تُحسّن فعالية اللقاح لدى الأطفال الصغار (2-10 سنوات) وتزيد من مدة الحماية. مع ذلك، وعلى عكس شانكول، فإن إضافة rCTB إلى اللقاحات تزيد من تكلفة الإنتاج وتتطلب ظروف تخزين صارمة لمنع التلف. [ 20 ]

المادة المساعدة للقاح

قد يُستخدم البروتين الفرعي CTB أيضًا كعامل مساعد في اللقاحات المخاطية . وقد أظهرت الدراسات أن ربط CTB بالمستضدات يُحسّن استجابة اللقاحات. وتؤكد الأبحاث التي أُجريت على نماذج حيوانية كبيرة إمكانية استخدامه لتحسين اللقاحات ضد العدوى البكتيرية والفيروسية والحساسية والسكري . وهذا قد يسمح باستخدام CTB كعامل مساعد في التطعيم ضد العديد من الأمراض. والجدير بالذكر أن CTB أظهر قدرته على تحفيز الاستجابات المناعية الخلطية المخاطية ، مما يجعله مرشحًا واعدًا للقاحات التي تستهدف مسببات الأمراض المخاطية مثل فيروس نقص المناعة البشرية . [ 20 ]

بحوث بيولوجيا الأغشية

بنية الغشاء والمجالات النانوية

أظهرت الدراسات أن الوحدة الفرعية B من ذيفان الكوليرا ترتبط بشكل تفضيلي بالغانغليوزيدات GM1 الموجودة في الحويصلات الدهنية . ومن خلال تجميع GM1، يساعد CTB الباحثين على دراسة كيفية تنظيم الأغشية في نطاقات نانوية ، مما يُسهم في فهم أعمق لإشارات الخلايا وحركة الخلايا داخلها . وتُعد دراسة الحويصلات الدهنية صعبةً في الأحوال العادية نظرًا لاختلاف أحجامها وفترات بقائها، فضلًا عن كونها جزءًا من مكون ديناميكي للغاية في الخلايا. وباستخدام CTB كعلامة، يُمكننا فهم خصائص ووظائف الحويصلات الدهنية والنطاقات النانوية الغشائية المرتبطة بها بشكل أفضل. ويمكن استخدام علامات فلورية على CTB أو مركبات CTB المُستهدفة بالأجسام المضادة كعلامات فعالة لهذا الغرض. [ 27 ]

بالإضافة إلى ذلك، يتمتع سم الكوليرا بالقدرة على توليد واستشعار انحناء الغشاء المحيط به . لذلك، يُستخدم كأداة ونموذج مهمين في فهم كيفية تأثر البروتينات ببنية الغشاء وتأثيرها عليها . [ 27 ]

البلعمة الخلوية

يدخل سم الكوليرا إلى الخلايا عبر مسارات الإدخال الخلوي المتعددة ، بما في ذلك:

على الرغم من أن الآلية الدقيقة التي يحفز بها سم الكوليرا هذه المسارات الإدخالية غير مفهومة تمامًا، إلا أن السم يُعد أداة مهمة لدراسة هذه الآليات. إذ تساعد دراسة هذه المسارات الباحثين على فهم كيفية دخول مسببات الأمراض والأدوية إلى الخلايا. [ 27 ]

التهريب الرجعي

يُعدّ دراسة النقل الرجعي أحد أهم تطبيقات سم CTB . في البداية، ترتبط الوحدة الفرعية B ببروتين GM1 على غشاء الخلية . ومن خلال النقل الحويصلي ، يحمل GM1 السم بطريقة رجعية عبر المسار الإفرازي ، إلى شبكة غولجي العابرة (TGN) والشبكة الإندوبلازمية (ER) . عند وصول السم إلى الشبكة الإندوبلازمية، ينفصل جزء من الوحدة الفرعية A عن الوحدة الفرعية B، مما يسمح له بالانتقال الرجعي إلى السيتوسول حيث يبدأ تأثيراته المرضية. يُمكّن دخول السم الفعال إلى الخلية من مراقبة سم CTB وبروتين GM1 الموسومين بالفلورة في الوقت الحقيقي، مما يوفر فهمًا أعمق للنقل داخل الخلايا وفرز البروتينات والدهون في مسار الإدخال الخلوي . يُمكن أن يُساعد تعميق فهم هذه المسارات في تصميم أنظمة توصيل الأدوية الموجهة كجزء من التطبيقات السريرية. [ 27 ] [ 28 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 سيرانو أ، غاييت جيه إل، هايم جيه بي، تايلور إم، شيروبين بي، كرينجل يو، وآخرون  . (2022-01-07). "تفكيك السم الكامل بواسطة إنزيم إيزوميراز ثنائي كبريتيد البروتين أقل كفاءة بالنسبة لسم الإشريكية القولونية المعوي غير المستقر حرارياً مقارنةً بسم الكوليرا" . التقارير العلمية . 12 (1): 34. Bibcode : 2022NatSR..12...34S . doi : 10.1038/s41598-021-03939-9 . ISSN 2045-2322 . PMC 8741891. PMID 34997016 .   
  2. 1 2 صفا أ، جيم ج س، شاهيل ف (2020). "عاثية ذيفان الكوليرا: التنوع البنيوي والوظيفي بين الأنماط الحيوية لضمة الكوليرا" . مجلة AIMS لعلم الأحياء الدقيقة . 6 (2): 144-151 . doi : 10.3934/microbiol.2020009 . ISSN 2471-1888 . PMC 7326730. PMID 32617446 .   
  3. ↑ صديق، أ. ك.، وكاش، ر. (2014). "تفشي الكوليرا في عصر النمط الحيوي الكلاسيكي". في: ناير، ج. ب.، وتاكيدا، ي.، وأكتوريس، ك. (محررون). تفشي الكوليرا . مواضيع حديثة في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 379. سبرينغر. الصفحات 1-16 . doi : 10.1007/82_2013_361 . ISBN   978-3-642-55404-9PMID 24368696​​ 
  4. 1 2 3 4 5 6 7 هيجلوند جيه إي، بيورنستاد في إيه، كرينجل يو (2015-01-01). "الفصل 7 - سموم معوية حساسة للحرارة من ضمة الكوليرا والإشريكية القولونية وما بعدها". في: ألوف جيه، لادانت دي، بوبوف إم آر (محررون). المرجع الشامل لسموم البروتين البكتيرية (الطبعة الرابعة ). بوسطن: أكاديميك برس. الصفحات 195-229 . doi : 10.1016/B978-0-12-800188-2.00007-0 . ISBN   978-0-12-800188-2.
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 بهاراتي ك، جانجولي ن ك (2011). "سم الكوليرا: نموذج للبروتين متعدد الوظائف" . المجلة الهندية للبحوث الطبية . 133 (2): 179-187 . ISSN 0971-5916 . PMC 3089049. PMID 21415492 .   
  6. ↑ ناير جي بي، تاكيدا واي (2011). " الدكتور سامبو ناث دي: بطل مجهول" . المجلة الهندية للبحوث الطبية . 133 (2): 127. ISSN 0971-5916 . PMC 3089041. PMID 21415484 .   
  7. ↑ دي إس إن، وساركار جيه كيه، وتريبيدي بي بي (1951). "دراسة تجريبية لتأثير ذيفان الكوليرا" . مجلة علم الأمراض وعلم البكتيريا . 63 (4): 707-717 . doi : 10.1002/path.1700630417 . ISSN 1555-2039 . PMID 14898376 .  
  8. ↑ دي إس إن (30 مايو 1959). "السمية المعوية لمرشح مزرعة بكتيريا ضمة الكوليرا الخالي من البكتيريا ". مجلة نيتشر . 183 (4674): 1533-1534 . رمز Bibcode : 1959Natur.183.1533D . doi : 10.1038/1831533a0 . ISSN 0028-0836 . PMID 13666809 .  
  9. ↑ دوتا، ن. ك.، بانسي، م. ف.، كولكارني، د. ر. (1959). " دور سم الكوليرا أ في الكوليرا التجريبية" . مجلة علم البكتيريا . 78 (4): 594-595 . doi : 10.1128/jb.78.4.594-595.1959 . ISSN 0021-9193 . PMC 290591. PMID 13818912 .   
  10. ^ بيارو ر، مور إس، ريبوديت إس (2022/09/01). "الكوليرا في هايتي" . لابريس ميديكال . تاريخ الأوبئة الحديثة. 51 (3) 104136. دوى : 10.1016/j.lpm.2022.104136 . ردمك 0755-4982 . بميد 35705115 .  
  11. ↑ "تفشي الكوليرا في عدة دول، التقرير الخارجي رقم 21 - 18 ديسمبر 2024" . www.who.int . تاريخ الاطلاع: 11 أبريل 2025 .
  12. ↑ علي م، نيلسون أ.ر، لوبيز أ.ل، ساك د.أ (2015). "تحديث العبء العالمي للكوليرا في البلدان الموبوءة" . مجلة PLOS للأمراض المدارية المهملة . 9 (6) e0003832. doi : 10.1371/journal.pntd.0003832 . ISSN 1935-2735 . PMC 4455997. PMID 26043000 .   
  13. ↑ "P01555" . UniProt . تم الاسترجاع في 18-06-2026 .
  14. ↑ تشانغ آر جي، سكوت دي إل، ويستبروك إم إل، نانس إس، سبانغلر بي دي، شيبلي جي جي، وآخرون . (25 أغسطس 1995). "البنية البلورية ثلاثية الأبعاد لسم الكوليرا" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 251 (4): 563-573 . doi : 10.1006/jmbi.1995.0456 . ISSN 0022-2836 . PMID 7658473 .   
  15. ↑ أونيل سي جيه، أمايا إي آي، جوبلينج إم جي، هولمز آر كيه، هول دبليو جي (1 أبريل 2004). "البنية البلورية لطفرة سم الكوليرا النشطة ذاتيًا تُسهم في فهم آلية تنشيط السم" . الكيمياء الحيوية . 43 (13): 3772-3782 . doi : 10.1021/bi0360152 . ISSN 0006-2960 . PMID 15049684 .  
  16. ↑ واندز إيه إم، فوجيتا إيه، ماكومبس جيه إي، سيرفين جيه، ديديك بي، رودريغيز إيه سي، وآخرون . (أكتوبر 2015). " الفوكوزيلية والجليكوزيلية البروتينية تُنشئان مستقبلات وظيفية لسم الكوليرا" . إي لايف . 4 e09545. doi : 10.7554/eLife.09545 . PMC 4686427. PMID 26512888 .   
  17. ↑ سيرفين جيه، واندز إيه إم، كاسيلبرانت إيه، وو إتش، كريشنامورثي إس، سفيتكوفيتش إيه، وآخرون . (فبراير 2018). "تسمم مستقل عن غانغليوزيد GM1 بسم الكوليرا" . PLOS Pathogens . 14 (2) e1006862. doi : 10.1371/journal.ppat.1006862 . PMC 5825173. PMID 29432456 .   
  18. ↑ واندز إيه إم، سيرفين جيه، هوانغ إتش، تشانغ واي، يون جي، براوتيغام سي إيه، وآخرون . (مايو 2018). "الجزيئات المُفَكْوَزَة تُعَاقِبُ تنافسيًا ارتباط ذيفان الكوليرا بالخلايا المضيفة" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية للأمراض المعدية . 4 (5): 758-770 . doi : 10.1021/acsinfecdis.7b00085 . PMC 5948155. PMID 29411974 .   
  19. ↑ تساي ب، رابوبورت ت.أ. (أكتوبر 2002). "ينتقل سم الكوليرا غير المطوي إلى غشاء الشبكة الإندوبلازمية ويتحرر من إنزيم إيزوميراز ثنائي كبريتيد البروتين عند أكسدته بواسطة Ero1" . مجلة بيولوجيا الخلية . 159 (2): 207-216 . doi : 10.1083/jcb.200207120 . PMC 2173060. PMID 12403808. S2CID 3111310 .   
  20. 1 2 3 4 وورثينجتون، ز. إي.، وكاربونيتي، ن. هـ. (2007). "التهرب من البروتيازوم: غياب بقايا الليسين يساهم في نشاط سم السعال الديكي عن طريق التهرب من تحلل البروتيازوم" . العدوى والمناعة . 75 (6): 2946-2953 . doi : 10.1128/IAI.02011-06 . ISSN 0019-9567 . PMC 1932868. PMID 17420233 .   
  21. ↑ أونيل سي جيه، جوبلينج إم جي، هولمز آر كيه، هول دبليو جي (أغسطس 2005). "الأساس البنيوي لتنشيط ذيفان الكوليرا بواسطة ARF6-GTP البشري". مجلة ساينس . 309 (5737): 1093-1096 . Bibcode : 2005Sci...309.1093O . doi : 10.1126/science.1113398 . PMID 16099990. S2CID 8669389 .  
  22. ↑ سانشيز ج، هولمغرين ج (2011). " سم الكوليرا - عدو وصديق" . المجلة الهندية للبحوث الطبية . 133 (2): 153-163 . ISSN 0971-5916 . PMC 3089046. PMID 21415489 .   
  23. ↑ بورون دبليو إف، بولبايب إي إل (2009). علم وظائف الأعضاء الطبية: منهج خلوي وجزيئي ( الطبعة الثانية). فيلادلفيا، بنسلفانيا: سوندرز/إلسيفير. 
  24. 1 2 3 ديفيس بي إم، والدور إم كيه (فبراير 2003). "العاثيات الخيطية المرتبطة بضراوة ضمة الكوليرا". الرأي الحالي في علم الأحياء الدقيقة . 6 (1): 35-42 . doi : 10.1016/S1369-5274(02)00005-X . PMID 12615217 . 
  25. ↑ هايغ جيه إل، ويليامسون دي جيه، بول إي، غو واي، تشو دي، ويب إم إي، وآخرون . (2020-06-04). "مركب سم الكوليرا متعدد الاستخدامات لاستهداف الخلايا العصبية وتتبعها" . مجلة الاتصالات الكيميائية . 56 (45): 6098-6101 . doi : 10.1039/D0CC01085E . ISSN 1364-548X . PMID 32355935 .   
  26. ↑ أندروتسيلليس-ثيوتوكيس أ، والبريدج س، بارك د.م، لونسر ر.ر، مكاي ر.د (26-05-2010). "ينظم سم الكوليرا مسار إشارات بالغ الأهمية لتوسع مزارع الخلايا الجذعية العصبية من أدمغة القوارض الجنينية والبالغة" . PLOS ONE . 5 (5) e10841. Bibcode : 2010PLoSO ...510841A . doi : 10.1371/journal.pone.0010841 . ISSN 1932-6203 . PMC 2877108. PMID 20520777 .   
  27. 1 2 3 4 كينوورثي إيه كيه، شميدر إس إس، راغوناثان كيه، تيواري إيه، وانغ تي، كيلي سي في، وآخرون . (2021-08-03). "سم الكوليرا كأداة لدراسة بيولوجيا الأغشية" . السموم . 13 (8): 543. doi : 10.3390 / toxins13080543 . ISSN 2072-6651 . PMC 8402489. PMID 34437414 .    
  28. ↑ ويرنيك، ن. ل.، تشينابين، د. ج.، تشو، ج. أ.، لينسر، و. إ. (5 مارس 2010). " سم الكوليرا: رحلة داخل خلوية إلى السيتوسول عبر الشبكة الإندوبلازمية" . السموم . 2 (3): 310-325 . doi : 10.3390/toxins2030310 . ISSN 2072-6651 . PMC 3153193. PMID 22069586 .