علم المناعة المخاطية

علم المناعة المخاطية هو دراسة استجابات الجهاز المناعي التي تحدث في الأغشية المخاطية للأمعاء ، والجهاز البولي التناسلي ، والجهاز التنفسي . ^{[ 1 ]} وتكون الأغشية المخاطية على اتصال دائم بالكائنات الدقيقة ، والطعام، والمستضدات المستنشقة . ^{[ 2 ]} في الحالة الصحية ، يحمي الجهاز المناعي المخاطي الجسم من مسببات الأمراض المعدية ، ويحافظ على تحمل تجاه الميكروبات المتعايشة غير الضارة والمواد غير السرطانية. ^{[ 1 ]} ويمكن أن يؤدي اختلال هذا التوازن بين تحمل مسببات الأمراض ومنعها إلى حالات مرضية مثل حساسية الطعام ، ومتلازمة القولون العصبي ، وزيادة القابلية للإصابة بالعدوى ، وغيرها. ^{[ 2 ]}

يتكون الجهاز المناعي المخاطي من مكون خلوي ، ومناعة خلطية ، وآليات دفاعية تمنع غزو الكائنات الدقيقة والمواد الغريبة الضارة للجسم. ويمكن تقسيم هذه الآليات الدفاعية إلى حواجز فيزيائية ( كالبطانة الظهارية ، والمخاط ، ووظيفة الأهداب ، والتمعج المعوي ، وغيرها) وعوامل كيميائية ( كالأس الهيدروجيني ، والببتيدات المضادة للميكروبات ، وغيرها). ^{[ 3 ]}

يوفر الجهاز المناعي المخاطي ثلاث وظائف رئيسية:

• خط الدفاع الأول ضد الهياكل المستضدية الضارة والعدوى . ^{[ 3 ]}
• يمنع الاستجابات المناعية الجهازية للبكتيريا المتعايشة ومستضدات الطعام . ^{[ 2 ]}
• ينظم الاستجابات المناعية المناسبة لمسببات الأمراض . ^{[ 2 ]}

تمنع سلامة الحاجز المخاطي دخول مسببات الأمراض إلى الجسم. ^{[ 4 ]} وتتحدد وظيفة الحاجز بعوامل مثل العمر، والوراثة ، وأنواع الميوسينات الموجودة على الغشاء المخاطي، والتفاعلات بين الخلايا المناعية والأعصاب والببتيدات العصبية ، والعدوى المصاحبة . وتعتمد سلامة الحاجز على آليات كبت المناعة المطبقة على الغشاء المخاطي . ^{[ 3 ]} ويتشكل الحاجز المخاطي نتيجة للوصلات المحكمة بين الخلايا الظهارية للغشاء المخاطي ووجود المخاط على سطح الخلية. ^{[ 4 ]} وتوفر الميوسينات التي تُكوّن المخاط حماية من مكونات الغشاء المخاطي عن طريق التدريع الساكن، وتحد من قدرة المستضدات المعوية على إثارة الاستجابة المناعية عن طريق تحفيز حالة مضادة للالتهاب في الخلايا المتغصنة . ^{[ 5 ]}

نظراً لأن أسطح الأغشية المخاطية على اتصال دائم بالمستضدات الخارجية والميكروبات ، فإنها تتطلب وجود العديد من الخلايا المناعية . فعلى سبيل المثال، يوجد ما يقارب ثلاثة أرباع الخلايا اللمفاوية في الأغشية المخاطية. ^{[ 3 ]} وتستقر هذه الخلايا المناعية في الأنسجة اللمفاوية الثانوية ، المنتشرة بشكل كبير عبر أسطح الأغشية المخاطية. ^{[ 3 ]}

يُشكّل النسيج اللمفاوي المرتبط بالغشاء المخاطي (MALT) خط دفاع أول هام للجسم. وتُعتبر اللوزتان والنسيج اللمفاوي المرتبط بالغشاء المخاطي نسيجًا لمفاويًا ثانويًا ^{[ 7 ]} إلى جانب الطحال والعقد اللمفاوية.

يتكون المكون الخلوي للنسيج اللمفاوي المرتبط بالغشاء المخاطي (MALT) في الغالب من الخلايا المتغصنة ، والبلعميات ، والخلايا اللمفاوية الفطرية ، والخلايا التائية غير المتغيرة المرتبطة بالغشاء المخاطي ، والخلايا التائية داخل الظهارة، والخلايا التائية التنظيمية (Treg)، وخلايا البلازما المفرزة للغلوبولين المناعي A (IgA) . ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 8 ]}

تتواجد الخلايا التائية داخل الظهارة، وعادةً ما تكون من نوع CD8+ ، بين خلايا الظهارة المخاطية . لا تحتاج هذه الخلايا إلى تنشيط أولي مثل الخلايا التائية الكلاسيكية . فبدلاً من ذلك، بمجرد تعرفها على المستضد ، تبدأ هذه الخلايا وظائفها الفعالة، مما يؤدي إلى إزالة أسرع لمسببات الأمراض . ^{[ 8 ]} تتواجد الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) بكثرة على الأغشية المخاطية ، وتلعب دورًا هامًا في الحفاظ على التحمل المناعي من خلال وظائف متنوعة، وخاصةً من خلال إنتاج السيتوكينات المضادة للالتهاب . ^{[ 9 ]} تُظهر الخلايا العارضة للمستضدات (APCs) المقيمة في الأغشية المخاطية لدى الأشخاص الأصحاء نمطًا ظاهريًا محفزًا للتحمل المناعي . ^{[ 10 ]} لا تُعبر هذه الخلايا العارضة للمستضدات عن مستقبلات TLR2 أو TLR4 على أسطحها. بالإضافة إلى ذلك، لا توجد عادةً إلا مستويات ضئيلة من مستقبل LPS، CD14، على هذه الخلايا . ^{[ 10 ]} تحدد الخلايا المتغصنة المخاطية نوع الاستجابات المناعية اللاحقة من خلال إنتاج أنواع معينة من السيتوكينات ونوع الجزيئات المشاركة في التحفيز المشترك . ^{[ 3 ]} على سبيل المثال، يحفز إنتاج IL-6 و IL-23 استجابة Th17 ، ^{[ 4 ]} ويحفز IL-12 و IL-18 و INF-γ استجابة Th1 ، ^{[ 3 ] [ 4 ]} ويحفز IL-4 استجابة Th2 ، ^{[ 4 ]} ويحفز IL-10 و TGF -β وحمض الريتينويك التحمل المناعي. ^{[ 11 ]} وتتواجد الخلايا اللمفاوية الفطرية بكثرة في الغشاء المخاطي، حيث تعمل، من خلال إنتاج السيتوكينات السريع استجابةً للإشارات المشتقة من الأنسجة ، كمنظمات للمناعة والالتهاب وتوازن الحاجز . ^{[ 12 ]}

يُساهم الجهاز المناعي المخاطي التكيفي في الحفاظ على استتباب الغشاء المخاطي من خلال آلية استبعاد مناعي تتوسطها الأجسام المضادة الإفرازية (معظمها من نوع IgA ) التي تُثبط اختراق مسببات الأمراض الغازية لأنسجة الجسم وتمنع اختراق البروتينات الخارجية التي قد تكون خطيرة . ^{[ 13 ]} وتتمثل آلية أخرى للمناعة المخاطية التكيفية في تطبيق آليات كبت المناعة التي تتوسطها بشكل رئيسي الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) لمنع فرط الحساسية الموضعية والمحيطية للمستضدات غير الضارة ، أي التحمل الفموي . ^{[ 11 ]}

في الأمعاء، ينتشر النسيج اللمفاوي ضمن النسيج اللمفاوي المرتبط بالأمعاء (GALT). يوجد عدد كبير من خلايا الجهاز المناعي في الأمعاء ضمن تراكيب قُبّبية الشكل تُسمى بقع باير، وفي تجمعات لمفاوية مخاطية صغيرة تُسمى بقع كريبتو. ^{[ 14 ]} تعلو بقع باير طبقة من الخلايا الظهارية ، تُشكل مع المخاط حاجزًا ضد غزو الميكروبات للأنسجة الكامنة. يُعد أخذ عينات المستضدات وظيفة أساسية لبقع باير. وفوق بقع باير طبقة مخاطية أرق بكثير تُساعد في أخذ عينات المستضدات. ^{[ 14 ]} تستطيع خلايا بلعمية متخصصة ، تُسمى خلايا M ، والموجودة في الطبقة الظهارية لبقع باير، نقل المواد المستضدية عبر الحاجز المعوي من خلال عملية النقل الخلوي . ^{[ 15 ]} يمكن بعد ذلك عرض المادة المنقولة بهذه الطريقة من تجويف الأمعاء بواسطة الخلايا العارضة للمستضدات الموجودة في لطخات باير . ^{[ 14 ] [ 15 ]} بالإضافة إلى ذلك، يمكن للخلايا المتغصنة في لطخات باير أن تُمدد تفرعاتها عبر المسام الخلوية الخاصة بخلايا M ، كما يمكنها أيضًا التقاط معقدات IgA المناعية المنقولة . ^{[ 16 ]} ثم تعرض الخلايا المتغصنة المستضد للخلايا التائية الساذجة في العقد اللمفاوية المساريقية الموضعية . ^{[ 17 ]}

إذا لم يختل توازن الحاجز المخاطي ولم تكن هناك مسببات أمراض غازية، فإن الخلايا المتغصنة تحفز تحمل المناعة في الأمعاء نتيجة لتحفيز الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) عن طريق إفراز عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) وحمض الريتينويك . ^{[ 17 ]} تنتقل هذه الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) بدورها إلى الصفيحة المخصوصة للزغابات عبر الأوعية اللمفاوية . هناك، تنتج الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) الإنترلوكين-10 (IL-10) والإنترلوكين -35 (IL-35 )، مما يؤثر على الخلايا المناعية الأخرى في الصفيحة المخصوصة باتجاه حالة تحمل المناعة . ^{[ 17 ]}

مع ذلك، يؤدي الإخلال بتوازن الحاجز المعوي إلى الالتهاب . يتم تنشيط الظهارة الملامسة للبكتيريا مباشرةً وتبدأ بإنتاج أنماط جزيئية مرتبطة بالخطر (DAMPs). ^{[ 17 ]} تعمل جزيئات الإنذار المنبعثة من الخلايا الظهارية على تنشيط الخلايا المناعية. ^{[ 17 ] [ 18 ]} يتم تنشيط الخلايا المتغصنة والبلعمية في هذه البيئة، وتنتج سيتوكينات رئيسية محفزة للالتهاب مثل IL-6 و IL-12 و IL-23 ، والتي بدورها تنشط المزيد من الخلايا المناعية وتوجهها نحو حالة التهابية . ^{[ 18 ]} ثم تنتج الخلايا الفعالة المنشطة TNF و IFNγ و IL-17 . ^{[ 18 ]} تنجذب العدلات إلى المنطقة المصابة وتبدأ بأداء وظائفها الفعالة . ^{[ 1 ]} بعد القضاء على العدوى، يجب إيقاف الاستجابة الالتهابية لاستعادة التوازن . ^{[ 17 ]} يلتئم النسيج التالف، ويعود كل شيء إلى حالته الطبيعية من التسامح المناعي . ^{[ 17 ]}

عند الولادة، تكون أجهزة المناعة المخاطية لدى حديثي الولادة غير مكتملة النمو نسبيًا، وتحتاج إلى مستعمرات من البكتيريا المعوية لتعزيز نموها. ^{[ 7 ]} يستقر تركيب الميكروبات المعوية في عمر 3 سنوات تقريبًا. ^{[ 2 ]} في فترة حديثي الولادة والطفولة المبكرة ، يُعد تفاعل مناعة الجسم مع الميكروبيوم أمرًا بالغ الأهمية. خلال هذا التفاعل، يتم تدريب مختلف فروع المناعة ، والتي تُساهم في الحفاظ على التوازن الداخلي وتُحدد خصائص جهاز المناعة في المستقبل، أي قابليته للإصابة بالعدوى والأمراض الالتهابية . ^{[ 2 ] [ 3 ]} على سبيل المثال، يتم تنظيم خط الخلايا البائية في الغشاء المخاطي المعوي بواسطة إشارات خارج الخلية من الميكروبات المتعايشة التي تؤثر على مجموعة الغلوبولينات المناعية المعوية . ^{[ 19 ]} يحمي تنوع الميكروبات المعوية في الطفولة المبكرة الجسم من تحفيز إنتاج الغلوبولين المناعي E المخاطي ، المرتبط بتطور الحساسية . ^{[ 20 ]}

نظراً لدورها المحوري في الجهاز المناعي ، يجري البحث في استخدام الجهاز المناعي المخاطي في اللقاحات ضد أمراض مختلفة، بما في ذلك كوفيد-19، ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} وفيروس نقص المناعة البشرية ، ^{[ 26 ]} والحساسية ، وفيروس شلل الأطفال ، والإنفلونزا A و B ، وفيروس الروتا ، وضمات الكوليرا، وغيرها الكثير. ^{[ 27 ] [ 28 ]}

• خلية قابلة للطي الدقيق