فرط تحفيز المبيض الخاضع للسيطرة

يمكن تقريب الاستجابة للهرمونات التناسلية عن طريق عدد الجريبات الغارية (AFC)، والذي يتم تقديره بواسطة الموجات فوق الصوتية المهبلية ، والذي بدوره يعكس عدد الجريبات البدائية الموجودة في المبيض. ^{[ 6 ]}

يُعرَّف " ضعف استجابة المبيض " بأنه استخراج أقل من 4 بويضات بعد بروتوكول التحفيز المفرط القياسي، أي بعد التحفيز الأقصى. ^{[ 5 ] [ ملاحظة 1 ]} من جهة أخرى، يشير مصطلح " الاستجابة المفرطة " إلى استخراج أكثر من 15 أو 20 بويضة بعد بروتوكول التحفيز المفرط القياسي. ^{[ 5 ]} تختلف القيم الحدية المستخدمة للتنبؤ بضعف الاستجابة مقابل الاستجابة الطبيعية مقابل الاستجابة المفرطة عند التصوير بالموجات فوق الصوتية المهبلية في الدراسات المنشورة، حيث يتراوح احتمال ضعف الاستجابة بين أقل من 3 وأقل من 12 بويضة في الجريبات الغارية، ويعود ذلك في الغالب إلى اختلاف تعريفات حجم الجريبات التي تُصنَّف على أنها جريبات غارية. ^{[ 5 ]}

يحدد الجدول التالي الجريبات الغارية بأنها تلك التي  يبلغ قطرها حوالي 2-8 مم: ^{[ 6 ]}

تتراوح نسبة ضعف استجابة المبيض في التلقيح الصناعي بين 10 و20%. ^{[ 5 ]} وتكون معدلات الحمل لدى النساء الأكبر سنًا اللاتي يعانين من ضعف الاستجابة أقل مقارنةً بالشابات (1.5-12.7% مقابل 13.0-35% على التوالي). ^{[ 7 ]} وعلى العكس، فإن انتشار ضعف الاستجابة أقل بين الشابات مقارنةً بالنساء الأكبر سنًا، حيث تبلغ نسبة النساء اللاتي يعانين من ضعف الاستجابة 50% في الفئة العمرية 43-44 عامًا. ^{[ 5 ]}

• يمكن أن يتنبأ مستوى هرمون مضاد مولر (AMH) في الدم بالاستجابة المفرطة أو الضعيفة لتحفيز المبيض. وفقًا لإرشادات المعهد الوطني للصحة والرعاية المتميزة (NICE) للتخصيب في المختبر ، فإن مستوى هرمون مضاد مولر أقل من أو يساوي 5.4  بيكومول/لتر (0.8  نانوغرام/مل) يشير إلى استجابة ضعيفة لتحفيز المبيض، بينما يشير مستوى أعلى من أو يساوي 25.0  بيكومول/لتر (3.6  نانوغرام/مل) إلى استجابة قوية. ^{[ 8 ]} يتمتع هرمون مضاد مولر بحساسية 82% وخصوصية 76% للتنبؤ بالاستجابة المفرطة . ^{[ 9 ]} وبشكل عام، قد يكون أفضل من قياس عدد الجريبات الغارية (AFC) ومستوى هرمون FSH القاعدي. ^{[ 10 ]} وقد ثبت أن تعديل جرعة الغونادوتروبين وفقًا لمستوى هرمون مضاد مولر يقلل من حدوث الاستجابة المفرطة وإلغاء الدورات. ^{[ 5 ]}
• تشير المستويات المرتفعة لهرمون تحفيز الجريبات القاعدي (FSH) إلى الحاجة إلى المزيد من أمبولات الغونادوتروبينات لتحفيز الإباضة، كما أنها تزيد من معدل إلغاء الحمل بسبب ضعف الاستجابة. ^{[ 11 ]} ومع ذلك، خلصت إحدى الدراسات إلى أن هذه الطريقة وحدها أسوأ من استخدام هرمون AMH وحده، حيث بلغت نسبة المواليد الأحياء باستخدام AMH 24%، مقارنةً بـ 18% باستخدام FSH. ^{[ 5 ]}
• يؤدي تقدم سن الأم إلى انخفاض معدلات نجاح تحفيز المبيض. في حالة تحفيز المبيض مع التلقيح داخل الرحم ، يبدو أن النساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 38 و39 عامًا يحققن نجاحًا معقولًا خلال الدورتين الأوليين، بمعدل ولادة حية إجمالي يبلغ 6.1% لكل دورة. ^{[ 12 ]} مع ذلك، بالنسبة للنساء اللواتي تبلغ أعمارهن 40 عامًا فأكثر، يبلغ معدل الولادة الحية الإجمالي 2.0% لكل دورة، ويبدو أنه لا توجد فائدة بعد دورة واحدة من تحفيز المبيض/التلقيح داخل الرحم. ^{[ 12 ]} لذلك، يُنصح بالنظر في التلقيح الصناعي بعد فشل دورة واحدة من تحفيز المبيض/التلقيح داخل الرحم للنساء اللواتي تبلغ أعمارهن 40 عامًا فأكثر. ^{[ 12 ]}
• مؤشر كتلة الجسم ^{[ 13 ]}
• التجارب السابقة مع فرط التحفيز ^{[ 13 ]}
• طول الدورة الشهرية ، حيث ترتبط الدورات الأقصر باستجابة أضعف. ^{[ 5 ]}
• جراحة المبيض السابقة. ^{[ 5 ]}

في معظم الحالات، تُستخدم مستحضرات الغونادوتروبين القابلة للحقن، وعادةً ما تكون مستحضرات FSH . ويعتمد الاختيار السريري للغونادوتروبين على مدى توفره وسهولة استخدامه وتكلفته. ^{[ 14 ]}تُعدّ الجرعة المثلى في الأساس موازنة بين معدل الحمل وخطر متلازمة فرط تحفيز المبيض . ^{[ 13 ]} وقد توصلت دراسة تحليلية تجميعية إلى أن الجرعة اليومية المثلى لتحفيز FSH المؤتلف هي 150 وحدة دولية/يوم لدى النساء اللاتي يُفترض استجابتهن الطبيعية واللاتي تقل أعمارهن عن 39 عامًا واللاتي يخضعن للتلقيح الصناعي. ^{[ 15 ]} وبالمقارنة مع الجرعات الأعلى، ترتبط هذه الجرعة بانخفاض طفيف في عدد البويضات، ولكن بمعدلات حمل مماثلة ومعدلات تجميد أجنة مماثلة. ^{[ 15 ]} أما بالنسبة للنساء اللاتي يُتوقع أن تكون استجابتهن ضعيفة، فقد لا يكون هناك أي فائدة من البدء بجرعة FSH أعلى من 150  وحدة دولية يوميًا. ^{[ 5 ]}

عند استخدام مستحضر FSH طويل المفعول بجرعات متوسطة، فإنه يحقق نفس النتائج فيما يتعلق بمعدل المواليد الأحياء وخطر متلازمة فرط تحفيز المبيض مقارنةً باستخدام FSH يوميًا. وقد يؤدي استخدام مستحضر FSH طويل المفعول بجرعات منخفضة (من 60 إلى 120  ميكروغرام من كوريفولتروبين ألفا ) إلى انخفاض معدلات المواليد الأحياء مقارنةً باستخدام FSH يوميًا. ^{[ 16 ]}

يبدو أن هرمون FSH المؤتلف ( rFSH ) فعال بنفس القدر من حيث معدل المواليد الأحياء مقارنة بأي من أنواع مستحضرات الغونادوتروبين الأخرى بغض النظر عن البروتوكول المستخدم لتثبيط الإباضة. ^{[ 14 ]}

عادةً، يلزم حوالي 8-12 يومًا من الحقن. ^{[ 17 ]}

لا يُظهر إعطاء هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية المؤتلف بالإضافة إلى مستحضر هرمون تحفيز الجريبات أي فائدة تُذكر. ^{[ 18 ]} هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية هو هرمون تحفيز الجريبات المستخلص من بول النساء في سن اليأس.

قد لا يُحدث الكلوميفين ، بالإضافة إلى الغونادوتروبينات، فرقًا يُذكر في معدل المواليد الأحياء، ولكنه قد يُقلل من احتمالية الإصابة بمتلازمة فرط تحفيز المبيض. ^{[ 19 ]} أظهرت مراجعة منهجية أن استخدام سترات الكلوميفين مع جرعة منخفضة من الغونادوتروبين (في بروتوكول مضاد GnRH كما هو موضح في القسم التالي) أدى إلى اتجاه نحو تحسن معدلات الحمل وزيادة عدد البويضات المستخرجة مقارنةً بنظام FSH القياسي عالي الجرعة. ^{[ 20 ]} يُتيح هذا البروتوكول استخدام جرعات أقل من مستحضرات FSH، مما يُقلل التكاليف لكل دورة، وهو مفيد بشكل خاص في الحالات التي تُمثل فيها التكلفة عاملًا مُحددًا رئيسيًا. ^{[ 20 ]}

من المحتمل أن يزيد استخدام الهرمون اللوتيني المؤتلف (rLH) بالإضافة إلى الهرمون المنبه للجريب (FSH) من معدلات الحمل، ولكن ليس من المؤكد ما إذا كان معدل الولادات الحية يزداد أيضًا. ^{[ 21 ]} قد لا يُحدث استخدام جرعة منخفضة من موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) لتعويض FSH خلال المرحلة الجريبية المتأخرة لدى النساء اللواتي يخضعن لتحفيز المبيض كجزء من التلقيح الصناعي فرقًا يُذكر في معدلات الحمل، وربما يؤدي إلى استخراج عدد مكافئ من البويضات، ولكن مع استهلاك أقل من FSH. ^{[ 22 ]} قبل تحفيز المبيض باستخدام بروتوكولات مضادات مستقبلات الهرمون المنبه للجريب، من المحتمل أن يقلل العلاج المسبق بحبوب منع الحمل الفموية المركبة من معدل الولادات الحية أو استمرار الحمل، بينما من غير المؤكد ما إذا كان للعلاج المسبق بالبروجسترون وحده أي تأثير على معدلات الولادات الحية أو استمرار الحمل. ^{[ 23 ]} بالنسبة لبروتوكولات التحفيز الأخرى، فإن الأدلة المتعلقة بالعلاج المسبق بحبوب منع الحمل الفموية المركبة والبروجسترون وحده غير مؤكدة. ^{[ 23 ]}

النتائج متضاربة، ولكن قد يقلل العلاج بالميتفورمين كمكمل في دورات التلقيح الصناعي من خطر متلازمة فرط تحفيز المبيض ويزيد من معدلات الولادة الحية. ^{[ 24 ]}

فيما يتعلق بمعدل الحمل ، فإن اختيار بروتوكول ناهض GnRH لدورة واحدة يُعدّ فعالاً تقريباً مثل اختيار بروتوكول مضاد GnRH. ^{[ 5 ] [ 14 ]} ومع ذلك، يختلف البروتوكولان في عدد من الجوانب:

• من الناحية العملية، يجب تحديد توقيت التحفيز المفرط ويوم استخراج البويضات في بروتوكول مضاد GnRH بعد البدء التلقائي للدورة الشهرية السابقة ، بينما يمكن البدء بالجدول الزمني في وقت يلبي الاحتياجات العملية في بروتوكول منبه GnRH.
• قد تتراوح مدة بدء إعطاء ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH) بين بروتوكول طويل يمتد من 14 إلى 18 يومًا قبل إعطاء موجهة الغدد التناسلية، وبروتوكول قصير يبدأ فيه العلاج عند إعطاء موجهة الغدد التناسلية. ويمكن أن تتراوح مدة العلاج حينها من 3 أيام إلى التحفيز النهائي لنضج البويضات . وقد ارتبط بروتوكول ناهضات GnRH الطويل بارتفاع معدل الحمل ، ولكن لا توجد أدلة كافية على ارتفاع معدل المواليد الأحياء مقارنةً ببروتوكول ناهضات GnRH القصير. ^{[ 26 ]}بالنسبة لمضادات GnRH، فقد ارتبط تناولها من اليوم التالي لبدء الحيض بزيادة عدد البويضات الناضجة مقارنة بالبدء عندما يصل قطر الجريب إلى 12  مم. ^{[ 27 ]}
• أما فيما يتعلق بالوقت لكل دورة، فإن مدة الدورة باستخدام بروتوكول مضاد GnRH عادة ما تكون أقصر بكثير من تلك التي تستخدم بروتوكول ناهض GnRH طويل الأمد القياسي، مما قد يؤدي إلى عدد أكبر من الدورات في أي فترة زمنية معينة، وهو أمر مفيد للنساء اللواتي لديهن وقت محدود للحمل. ^{[ 5 ]}
• فيما يتعلق بعدد الجريبات الغارية ، في بروتوكول مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية، يتم تجنيد الجريبات واختيارها مبدئيًا بواسطة عوامل الغدد الصماء الداخلية قبل بدء التحفيز المفرط الخارجي. ينتج عن ذلك عدد أقل من الجريبات النامية مقارنةً ببروتوكول ناهضات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية طويل الأمد القياسي. تُعد هذه ميزة لدى النساء المتوقع استجابتهن العالية، مما يقلل من خطر متلازمة فرط تحفيز المبيض . ^{[ 5 ]}
• فيما يتعلق بتحفيز النضج النهائي اللاحق ، يتطلب استخدام بروتوكول ناهض GnRH استخدام موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (HCG أو hCG) لاحقًا لهذا الغرض، بينما يتيح استخدام بروتوكول مضاد GnRH أيضًا استخدام ناهض GnRH لاحقًا لتحفيز النضج النهائي للبويضة. يؤدي استخدام ناهض GnRH لتحفيز النضج النهائي للبويضة بدلًا من hCG إلى التخلص من خطر متلازمة فرط تحفيز المبيض، مع انخفاض معدل الولادة بعد التلقيح الصناعي بنسبة 6% تقريبًا. ^{[ 28 ]}
• على عكس بروتوكول المُحفِّز، فإن بروتوكول المُضاد قابل للعكس بسرعة لأن مستقبلات GnRH تُحجب فقط ولكنها تظل فعالة. سيؤدي إعطاء كمية كافية من مُحفِّز GnRH للتنافس مع المُضاد إلى إطلاق FSH و LH، مما يزيد بدوره من إطلاق الإستروجين.
• في بروتوكول مُحفزات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH)، يوجد خطر ظهور أعراض نقص الإستروجين، مثل الهبات الساخنة وجفاف المهبل. ويعود ذلك إلى انخفاض حساسية خلايا الغدد التناسلية في الغدة النخامية، أي انخفاض عدد المستقبلات. أما في بروتوكول مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية، فلا تظهر أعراض نقص الإستروجين لأن إعطاءها يتم بعد تحفيز هرمون FSH، مما يؤدي إلى ارتفاع مستوى الإستروجين.

وبالتالي، باختصار، قد يكون من الصعب جدولة بروتوكول مضاد GnRH من حيث التوقيت، ولكنه يتميز بأطوال دورات أقصر وخطر أقل (أو حتى معدوم) للإصابة بمتلازمة فرط تحفيز المبيض.

يُظهر بروتوكول مُضاد مُوجهة الغدد التناسلية (GnRH) نتائج أفضل عمومًا لدى النساء ذوات الاستجابة الضعيفة والمفرطة المتوقعة. فقد أظهرت دراسةٌ لهذه البروتوكولات لدى النساء اللواتي يخضعن لأول عملية تلقيح صناعي (IVF) ولديهن استجابة ضعيفة متوقعة (بمستوى AMH أقل من 5  بيكومول/لتر وفقًا لاختبار DSL)، أن استخدام بروتوكول مُضاد مُوجهة الغدد التناسلية (GnRH) يرتبط بانخفاضٍ ملحوظ في إلغاء الدورة ( نسبة الأرجحية 0.20) ويتطلب عددًا أقل من أيام تحفيز الغدد التناسلية (10 أيام مقابل 14 يومًا) مقارنةً ببروتوكول مُحفز مُوجهة الغدد التناسلية (GnRH). ^{[ 5 ]} كما ارتبط استخدام بروتوكول مُضاد مُوجهة الغدد التناسلية (GnRH) لدى النساء ذوات الاستجابة العالية بارتفاعٍ ملحوظ في معدلات الحمل السريري (62% مقابل 32%). ^{[ 5 ]}

من المرجح أن يكون معدل الحمل أعلى مع بروتوكولات GnRH طويلة الأمد مقارنةً ببروتوكولات ناهضات GnRH قصيرة الأمد أو فائقة القصر. ^{[ 23 ]} لا يوجد دليل على أن إيقاف أو تقليل جرعة ناهضات GnRH عند بدء إعطاء الغونادوتروبين يؤدي إلى انخفاض معدل الحمل. ^{[ 14 ]}