مضاد هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية ( مضادات GnRH ) هي فئة من الأدوية التي تعمل على تثبيط مستقبل هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (مستقبل GnRH)، وبالتالي تثبيط عمل هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH). تُستخدم هذه الأدوية في علاج سرطان البروستاتا ، وبطانة الرحم المهاجرة ، والأورام الليفية الرحمية ، والعقم عند النساء في تقنيات الإنجاب المساعدة ، ولأغراض أخرى.

تتشابه بعض مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH)، مثل سيتروريلكس، في تركيبها مع هرمون GnRH الطبيعي (وهو هرمون تُنتجه الخلايا العصبية في منطقة ما تحت المهاد)، ولكنها تُحدث تأثيرًا مُضادًا له. في المقابل، تُعد مضادات GnRH الأخرى، مثل إيلاغوليكس وريلوغوليكس ، مركبات غير ببتيدية وجزيئية صغيرة . تتنافس مضادات GnRH مع هرمون GnRH الطبيعي على الارتباط بمستقبلات GnRH، مما يُقلل أو يمنع عمل GnRH في الجسم.

الاستخدامات الطبية

سرطان البروستاتا

يحفز هرمون التستوستيرون نمو العديد من أورام البروستاتا ، ولذلك يُعد خفض مستويات التستوستيرون في الدم إلى مستويات منخفضة جدًا ( الخصاء ) هدفًا علاجيًا شائعًا في إدارة حالات سرطان البروستاتا المتقدم لدى الرجال. تُستخدم مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) لكبح التستوستيرون بسرعة دون الارتفاع المفاجئ في مستوياته الذي يُلاحظ عند علاج المرضى بمحفزات GnRH. [ 1 ] في المرضى المصابين بمرض متقدم، قد يؤدي هذا الارتفاع المفاجئ في التستوستيرون إلى تفاقم الورم، مما قد يُسبب مجموعة من الأعراض السريرية مثل آلام العظام ، وانسداد مجرى البول ، وانضغاط الحبل الشوكي . وقد أصدرت هيئات الأدوية تحذيرات بشأن هذه الظاهرة في معلومات وصف محفزات GnRH. ولأن ارتفاع التستوستيرون لا يحدث مع مضادات GnRH، فلا حاجة للمرضى لتلقي مضادات الأندروجين كوقاية من التفاقم أثناء علاج سرطان البروستاتا. كما أن ناهضات GnRH تؤدي إلى زيادة في مستويات هرمون التستوستيرون بعد كل إعادة حقن للدواء  - وهي ظاهرة لا تحدث مع مضادات GnRH.

يؤدي انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون أثناء العلاج بمضادات مستقبلات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH) إلى تقليص حجم سرطان البروستاتا. وهذا بدوره يُسهم في خفض مستويات مستضد البروستاتا النوعي (PSA) في دم المريض، ولذا يُعد قياس مستويات PSA وسيلةً لمراقبة استجابة مرضى سرطان البروستاتا للعلاج. تتميز مضادات مستقبلات GnRH بتأثيرها الفوري، مما يؤدي إلى كبح سريع وفعّال لهرمون التستوستيرون، ولذلك فهي ذات قيمة خاصة في علاج مرضى سرطان البروستاتا الذين يحتاجون إلى السيطرة السريعة على المرض.

تم سحب دواء أباريلكس، وهو مضاد لهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) ، من السوق الأمريكية عام 2005، ويُسوّق حاليًا في ألمانيا فقط لعلاج المرضى المصابين بسرطان البروستاتا المصحوب بأعراض. ​​أما دواء ديغاريلكس، وهو مضاد لهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH)، فهو معتمد لعلاج المرضى المصابين بسرطان البروستاتا المتقدم الحساس للهرمونات في جميع أنحاء أوروبا، وكذلك في الولايات المتحدة. [ 2 ]

علاج الخصوبة

تُستخدم مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) لفترات قصيرة للوقاية من ارتفاع هرمون اللوتين (LH) المبكر والإباضة الداخلية لدى المرضى الذين يخضعون لتحفيز المبيض باستخدام هرمون تحفيز الجريبات (FSH) استعدادًا للتخصيب في المختبر (IVF). [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] عادةً ما تُعطى هذه المضادات في منتصف المرحلة الجريبية في دورات التحفيز بعد إعطاء موجهات الغدد التناسلية وقبل إعطاء هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG  ) لتحفيز الإباضة. من المرجح أن يكون هذا البروتوكول مفيدًا للنساء المتوقع أن يستجبن بشكل مفرط، وربما أيضًا للنساء المتوقع أن يستجبن بشكل ضعيف لتحفيز المبيض. [ 6 ] ربما لا يوجد فرق يُذكر بين بروتوكولات مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) وبروتوكولات ناهضات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) من حيث الولادة الحية أو خطر الإجهاض، ولكن من المحتمل أن تقلل مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) من خطر متلازمة فرط تحفيز المبيض. [ 7 ] مضادات GnRH المرخصة حاليًا للاستخدام في علاج الخصوبة هي سيتروريلكس وغانيريلكس.

اضطرابات الرحم

يُستخدم دواء Elagolix لعلاج آلام بطانة الرحم المتوسطة إلى الشديدة، بينما يُستخدم دواء relugolix لعلاج الأورام الليفية الرحمية .

استخدامات أخرى

تُجرى دراسات على مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) لعلاج سرطان الثدي الحساس للهرمونات لدى النساء . [ 8 ] [ 9 ] أما لدى الرجال، فتُجرى دراسات عليها لعلاج تضخم البروستاتا الحميد [ 10 ] ، وكذلك كعوامل محتملة لمنع الحمل . [ 11 ] ويمكن استخدام مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) كمثبطات للبلوغ لدى الشباب المتحولين جنسيًا ، ولخفض مستويات الهرمونات الجنسية لدى المراهقين والبالغين المتحولين جنسيًا . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

النماذج المتاحة

مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) تُسوّق للاستخدام السريري أو البيطري
اسماسم العلامة التجارية/الرمز (الرموز)الاستخدامات المعتمدة/المقصودةيكتبالمسار (المسارات)إطلاق/حالة *الأغاني الناجحة
أبارليكسبليناكسيسسرطان البروستاتاالببتيدأنا2003116,000
سيتروريلكسسيتروتايدالعقم عند النساء (التلقيح الاصطناعي)الببتيدSC2000134,000
ديغارليكسفيرماجونسرطان البروستاتاالببتيدSC2008291,000
إيلاغوليكسأوريليساالانتباذ البطاني الرحمي؛ الأورام الليفية الرحميةغير ببتيديشفوي2018126,000
غانيريلكسأورغالوترانالعقم عند النساء (التلقيح الاصطناعي)الببتيدSC2000134,000
لينزاغوليكسKLH-2109؛ OBE-2109الانتباذ البطاني الرحمي؛ الأورام الليفية الرحميةغير ببتيديشفويالمرحلة الثالثة [ 16 ]9730
ريلوجوليكسريلوميناالأورام الليفية الرحمية، سرطان البروستاتاغير ببتيديشفوي201944,900
ملاحظات: تاريخ الإطلاق/الحالة = سنة الإطلاق أو حالة التطوير (اعتبارًا من فبراير 2018). عدد مرات الظهور = عدد مرات ظهور نتائج البحث في جوجل (اعتبارًا من فبراير 2018).

تشمل مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية المعتمدة حاليًا جزيئات الببتيد أباريلكس ، وسيتروريلكس ، وديغاريلكس ، وغانيريلكس ، ومركبات الجزيئات الصغيرة إيلاغوليكس وريلوغوليكس . تُعطى مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية عن طريق الحقن تحت الجلد (سيتروريلكس، وديغاريلكس، وغانيريلكس)، أو عن طريق الحقن العضلي (أباريلكس)، أو عن طريق الفم (إيلاغوليكس، وريلوغوليكس) .

ومن مضادات GnRH الأخرى غير الببتيدية والفعالة عن طريق الفم والتي لا تزال قيد التطوير دواء لينزاغوليكس . [ 17 ]

تأثيرات جانبية

كما هو الحال مع جميع العلاجات الهرمونية، ترتبط مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) عادةً بآثار جانبية هرمونية مثل الهبات الساخنة والصداع والغثيان وزيادة الوزن . [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] عند استخدامها في علاج الخصوبة ، قد ترتبط أيضًا بألم في البطن وفرط تحفيز المبيض. [ 18 ] [ 20 ] كما ترتبط الأدوية التي تُعطى تحت الجلد بتفاعلات موضع الحقن. [ 19 ] [ 21 ] وقد ارتبط دواء أباريلكس (وهو ليس منبهًا لهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية، بل مضادًا له) بردود فعل تحسسية جهازية فورية الظهور. [ 22 ]

علم الأدوية

ترتبط مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) بشكل تنافسي وعكسي بمستقبلات GnRH في الغدة النخامية ، مما يمنع إفراز الهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH) من الفص الأمامي للغدة النخامية . [ 23 ] [ 24 ] عند الرجال، يؤدي انخفاض مستوى LH لاحقًا إلى كبح سريع لإنتاج التستوستيرون في الخصيتين ؛ وعند النساء ، يؤدي إلى كبح إنتاج الإستراديول والبروجسترون من المبيضين . تستطيع مضادات GnRH إيقاف إنتاج الهرمونات الجنسية في الغدد التناسلية وخفض مستوياتها إلى مستوى الخصاء ، أي بنسبة تقارب 95%.

على عكس ناهضات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH)، التي تُسبب تحفيزًا أوليًا لمحور الغدة النخامية-الوطائية-التناسلية (محور HPG) مما يؤدي إلى ارتفاع مفاجئ في مستويات هرمون التستوستيرون أو الإستروجين، فإن مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) تبدأ مفعولها فورًا وتُخفض مستويات الهرمونات الجنسية بسرعة دون حدوث ارتفاع مفاجئ في البداية. [ 1 ] [ 25 ]

  • v
  • ت
  • هـ
مستويات الهرمونات مع ناهضات ومضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية

كيمياء

تشمل مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) الببتيدات مثل سيتروريلكس ، ومركبات غير ببتيدية وجزيئية صغيرة مثل إيلاجوليكس . وتُعد مضادات GnRH الببتيدية نظائر لهرمون GnRH .

التركيبات الكيميائية لمضادات الببتيد GnRH
مُجَمَّعتسلسل الأحماض الأمينيةتسويقي
سيتروريلكسAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -Cit-Leu-Arg-Pro- D -Ala-NH 2نعم
أبارليكسAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser- N -MeTyr- D -Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2نعم
غانيريلكسAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -hArg(Et) 2 -Leu-hArg(Et) 2 -Pro- D -Ala-NH 2نعم
ديغارليكسAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph(Hor)- D -Aph(Cba)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2نعم
تيفيرليكسAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -hCit-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2لا
أوزارليكسAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser- N -MeTyr- D -hCit-Nle-Arg-Pro- D -Ala-NH 2لا
أورنيريلكسAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Lys(Pic)- D -Orn(6Anic)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2لا
إيتورليكسAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Lys(Nic) -D -Lys(Nic)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala- NH2لا
الأسيلينAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph(Ac)- D -Aph(Ac)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2لا
أزالين بAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph(Atz)- D -Aph(Atz)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2لا
المصادر: [ 28 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 فان بوبل إتش، نيلسون إس (يونيو 2008). ارتفاع هرمون التستوستيرون: هل هناك مبرر لاستخدام مثبطات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية؟ علم المسالك البولية 71: 1001-1006.
  2. ↑ أندرسون ج (مايو 2009). ديغاريلكس: مُثبِّط جديد لهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية لعلاج سرطان البروستاتا. مجلة علم الأورام المستقبلية. 5: 433-443.
  3. ↑ بودري د، فيرنايف ف، غيلين جيه جيه، وآخرون (سبتمبر 2006). مقارنة بين بروتوكول تنشيط هرمون GnRH باستخدام مضاد لهرمون GnRH وبروتوكول تنشيط هرمون GnRH باستخدام متبرعات بالبويضات: تجربة سريرية عشوائية. التكاثر البشري 21: 2246-2251.
  4. ↑ لامبالك سي بي، ليدر إيه، أوليفينيس إف، وآخرون (مارس 2006). العلاج بمضاد هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية غانيريلكس يمنع الارتفاع المبكر لهرمون LH وتكوين الجسم الأصفر في التلقيح داخل الرحم المحفز: نتائج تجربة سريرية متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل. التكاثر البشري 21: 632-639.
  5. ↑ لي تي إتش، لين واي إتش، سيو كيه إم، وآخرون (يوليو 2008). فعالية سيتروريلكس في الوقاية من الارتفاع المبكر لهرمون اللوتين أثناء التحفيز المبيض الخاضع للسيطرة باستخدام ليتروزول وموجهات الغدد التناسلية: تجربة عشوائية. الخصوبة والعقم 90: 113-120.
  6. ↑ لا ماركا، أ.؛ سونكارا، س.ك. (2013). "تخصيص تحفيز المبيض الخاضع للتحكم في التلقيح الصناعي باستخدام مؤشرات احتياطي المبيض: من النظرية إلى التطبيق" . تحديث التكاثر البشري . 20 (1): 124-140 . doi : 10.1093/humupd/dmt037 . hdl : 11380/1061844 . PMID 24077980 . 
  7. ↑ العيناني، ح.ج.؛ يوسف، م.أ.؛ أييليكي، ر.و.؛ براون، ج.؛ لام، و.س.؛ بروكيمانز، ف.ج. (29 أبريل 2016). "مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية لتقنيات الإنجاب المساعدة" (ملف PDF) . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 4 (8) CD001750. doi : 10.1002/14651858.CD001750.pub4 . PMC 8626739. PMID 27126581 .  
  8. ↑ إنجل جيه بي، أوديبير إيه، فريدمان آر، وآخرون (أكتوبر 2007). العلاج قصير الأمد قبل الجراحة للأورام الليفية الرحمية بجرعات مختلفة من أسيتات سيتروريلكس: دراسة متعددة المراكز مزدوجة التعمية ومضبوطة بالغفل. المجلة الأوروبية لأمراض النساء والتوليد وعلم الأحياء التناسلية 134: 225-232.
  9. ↑ فايس جيه إم، ديدريش كيه، لودفيج إم (2002). مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية: علم الأدوية والاستخدام السريري لدى النساء. علاج الغدد الصماء 1: 281-291.
  10. ↑ ديبروين إف، غريس إيه إيه، أروستاموف دي إل (يوليو 2008). دراسة المرحلة الثانية لتحديد الجرعة باستخدام دواء وهمي لمضاد مستقبلات الهرمون المطلق للهرمون اللوتيني سيتروريلكس الذي يُعطى تحت الجلد لدى مرضى تضخم البروستاتا الحميد المصحوب بأعراض. ​​يور. يورول. 54: 170-177.
  11. ↑ أموري جيه كيه (مارس 2007). تطورات وسائل منع الحمل للرجال. مجلة الأدوية اليوم (برشلونة) 43: 179-192.
  12. ↑ هيمبري، دبليو سي، كوهين-كيتينيس، بي تي، غورين، إل، هانيما، إس إي، ماير، دبليو جيه، مراد، إم إتش، روزنتال، إس إم، سيفر، جي دي، تانغبريتشا، في، تسجوين، جي جي (نوفمبر 2017). "العلاج الهرموني للأشخاص الذين يعانون من اضطراب الهوية الجنسية/عدم التوافق بين الجنسين: دليل الممارسة السريرية لجمعية الغدد الصماء" . مجلة علم الغدد الصماء السريرية والتمثيل الغذائي . 102 (11): 3869-3903 . doi : 10.1210/jc.2017-01658 . PMID 28945902 . 
  13. ↑ راندولف جيه إف (ديسمبر 2018). "العلاج الهرموني لتأكيد الهوية الجنسية للإناث المتحولات جنسيًا". مجلة طب النساء والتوليد السريرية . 61 (4): 705-721 . doi : 10.1097/GRF.0000000000000396 . PMID 30256230. S2CID 52821192 .  
  14. ↑ ويك، آنا؛ أندرسون، دانيال ب.؛ بريسمار، توركيل ب.؛ شانبين، ستاره؛ ديهين، سيسيليا؛ إكستروم، توماس ج.؛ فلانغان، جون ن.؛ هولمبرغ، ماتس؛ كيري، جوها؛ ليليا، ماتس؛ ليندهولم، مالين إي.؛ لوندبيرغ، تومي ر.؛ ماريت، إيفا؛ ميلين، مايكل؛ أولسون، صوفي م.؛ رولمان، إريك؛ واهلين، كيرستين؛ أرفير، ستيفان؛ غوستافسون، توماس (2018). "التغيرات الأيضية والوظيفية لدى الأفراد المتحولين جنسيًا بعد العلاج بالهرمونات الجنسية المعاكسة: تصميم ومنهجية دراسة علاج اضطراب الهوية الجنسية في السويد (GETS)" . مجلة الاتصالات في التجارب السريرية المعاصرة . 10 : 148–153 . doi : 10.1016/ j.conctc.2018.04.005 . ISSN 2451-8654 . PMC 6046513. PMID 30023449 .   
  15. ↑ آرثي أراسو (2016). "حالة سريرية: رعاية المتحولين جنسيًا" . وقائع مركز يو سي إل إيه للرعاية الصحية . 20. مؤرشف من الأصل بتاريخ 22 أبريل 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 نوفمبر 2018 .
  16. ↑ "Linzagolix - Kissei Pharmaceutical/ObsEva - AdisInsight" .
  17. ↑ عزتي، محمد؛ كار، بروس ر. (2015). "إيلاغوليكس، مضاد جديد لهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) متوفر حيويًا عن طريق الفم، قيد الدراسة لعلاج الألم المرتبط ببطانة الرحم المهاجرة" . صحة المرأة . 11 (1): 19-28 . doi : 10.2217/whe.14.68 . ISSN 1745-5057 . PMID 25581052 .  
  18. 1 2 سيرونو. معلومات وصف سيتروتايد 2009. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18-6-2009.
  19. 1 2 معلومات وصف دواء ديغاريلكس في الولايات المتحدة 2008. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28-4-2009.
  20. 1 2 أورغانون. معلومات وصفة أسيتات غانيريلكس 2009. تم الاطلاع عليها بتاريخ 18-6-2009.
  21. ↑ كلوتز إل، بوكون-جيبود إل، شور إن دي، وآخرون (ديسمبر 2008). فعالية وسلامة ديغاريلكس: دراسة مقارنة عشوائية مفتوحة التسمية متوازية المجموعات من المرحلة الثالثة لمدة 12 شهرًا على مرضى سرطان البروستاتا. المجلة الدولية لجراحة المسالك البولية 102: 1531-1538.
  22. ↑ ديبروين إف، بهات جي، غارنيك إم بي (ديسمبر 2006). أباريلكس للحقن المعلق: أول مضاد لهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية من فئته لعلاج سرطان البروستاتا. فيوتشر أونكول. 2: 677-696.
  23. ↑ بروكوا ب، ريفيير ب ج، كون ب م، وآخرون (أبريل 2002). الخصائص الدوائية لمضاد جديد وفعال وطويل المفعول لهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية: ديغاريلكس. مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي 301: 95-102.
  24. ↑ إنجل جيه بي، وشالي إيه في (فبراير 2007). نظرة معمقة على الأدوية: الاستخدام السريري لمنبهات ومثبطات هرمون إطلاق الهرمون اللوتيني. نات. كلين. براكت. إندوكرينول. ميتاب.: 3: 157-167.
  25. ↑ غوستافسون آر إل، سيغارز جيه إتش، لارسن إف دبليو (نوفمبر 2006). يُسبب أسيتات غانيريلكس انخفاضًا سريعًا في مستويات الإستراديول دون التأثير سلبًا على نضوج البويضات لدى النساء اللواتي عولجن مسبقًا بأسيتات ليوبروليد واللواتي يُعانين من خطر الإصابة بمتلازمة فرط تحفيز المبيض. التكاثر البشري 21: 2830-2837.
  26. ↑ كلوتز إل، بوكون-جيبود إل، شور إن دي، أندريو سي، بيرسون بي إي، كانتور بي، جنسن جيه كيه، أوليسن تي كيه، شرودر إف إتش (ديسمبر 2008). "فعالية وسلامة ديغاريلكس: دراسة مقارنة عشوائية مفتوحة التسمية متوازية المجموعات من المرحلة الثالثة لمدة 12 شهرًا على مرضى سرطان البروستاتا". مجلة بي يو إنترناشونال . 102 (11): 1531-1538 . doi : 10.1111/j.1464-410X.2008.08183.x . PMID 19035858 . 
  27. ↑ شيم م، بانغ و.ج، أوه س.ي، لي ي.س، تشو ج.س (يوليو 2019). "فعالية ثلاثة أنواع مختلفة من ناهضات الهرمون المطلق للهرمون اللوتيني في الإخصاء الكيميائي لمرضى سرطان البروستاتا: غوسيريلين مقابل تريبتوريلين مقابل ليوبروليد" . مجلة أبحاث المسالك البولية السريرية . 60 (4): 244-250 . doi : 10.4111/icu.2019.60.4.244 . PMC 6607074. PMID 31294133 .  
  28. ↑ ميزو جي، مانيا إم (ديسمبر 2009). " مضادات هرمون إطلاق الهرمون اللوتيني" . مجلة آراء الخبراء في براءات الاختراع العلاجية . 19 (12): 1771-1785 . doi : 10.1517/13543770903410237 . PMID 19939192. S2CID 11906496 .