سيستاثيونين غاما-لياز

يقوم إنزيم سيستاثيونين غاما-لياز (EC 4.4.1.1، CTH أو CSE ؛ وأيضًا سيستاثيوناز ؛ الاسم النظامي L- سيستاثيونين سيستين-لياز (إزالة الأمين؛ تكوين 2-أوكسوبوتانوات) ) بتفكيك السيستاثيونين إلى سيستين ، و2-أوكسوبوتانوات ( ألفا-كيتوبوتيرات )، والأمونيا :

L- سيستاتيونين + H2O ₌ L- سيستين + 2-أوكسوبوتانوات + NH3 ₍ التفاعل الكلي)

(1أ) L- سيستاتيونين = L- سيستين + 2-أمينوبيوت-2-إينوات

(1ب) 2-أمينوبوت-2-إينوات = 2-إيمينوبوتانوات (تلقائي)

(1c) 2-إيمينوبوتانوات + H ₂ O = 2-أوكسوبوتانوات + NH ₃ (تلقائي)

يُعد فوسفات البيريدوكسال مجموعةً اصطناعيةً لهذا الإنزيم. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

يحفز إنزيم سيستاثيونين غاما-لياز أيضًا تفاعلات الإزالة التالية:

• L- هوموسيرين لتكوين H2O _و NH3 و ₂ -أوكسوبوتانوات
• L- سيستين ، مما ينتج عنه هيدروبيرسلفيد السيستين ، والبيروفات ، و _NH3 ^{[ 4 ] [ 5 ]}
• ينتج L- سيستين البيروفات ، والأمونيا ، _{وكبريتيد} الهيدروجين _.

في بعض أنواع البكتيريا والثدييات ، بما في ذلك البشر، يشارك هذا الإنزيم في إنتاج كبريتيد الهيدروجين . ^{[ 2 ] [ 6 ]} يُعد كبريتيد الهيدروجين أحد الغازات القليلة التي اكتُشف مؤخرًا أن لها دورًا في الإشارات الخلوية في الجسم. ^{[ 7 ]}

يستخدم إنزيم السيستاثيوناز فوسفات البيريدوكسال لتسهيل كسر الرابطة بين الكبريت وذرة الكربون غاما في السيستاثيونين، مما يؤدي إلى تحرير السيستين. ^{[ 3 ]} يعيد الليسين تكوين الألديمين الداخلي عن طريق إطلاق حمض ألفا-إيمينوبوتيريك. بعد ذلك، يتحلل الكيتيمين الخارجي ، مما يؤدي إلى تكوين ألفا-كيتوبوتيرات. ^{[ 8 ]}

تُنزع مجموعة الأمين في السيستاثيونين بروتونًا ، فتتعرض لهجوم نيوكليوفيلي من الألديمين الداخلي. ويؤدي نزع بروتون إضافي بواسطة قاعدة عامة إلى تكوين الألديمين الخارجي وإزالة بقايا الليسين. بعد ذلك، تستطيع بقايا الليسين القاعدية نزع بروتون ذرة الكربون ألفا، دافعةً كثافة الإلكترونات إلى ذرة النيتروجين في حلقة البيريدين . ^{[ 3 ]} يُعد فوسفات البيريدوكسال ضروريًا لتثبيت هذا المركب الكربونيوني الوسيط؛ وإلا ستكون قيمة pKa للبروتون مرتفعة جدًا. ^{[ 8 ]} ثم تُنزع بروتون ذرة الكربون بيتا، مما يُنشئ رابطة غير مشبعة ألفا-بيتا ، دافعًا زوجًا إلكترونيًا حرًا إلى ذرة نيتروجين الألديمين. ولإعادة تكوين الألديمين، يدفع هذا الزوج الإلكتروني الحر لأسفل، كاسرًا الرابطة بين الكبريت وذرة الكربون غاما، مما يؤدي إلى تحرير السيستين. ^{[ 3 ]}

يتبقى مشتق بيريدوكسامين من فينيل جليوكسيلات بعد عملية حذف غاما . يدفع الزوج الإلكتروني الحر من نيتروجين البيريدين كثافة إلكترونية إلى ذرة الكربون غاما، التي تُبرتَن بواسطة الليسين. ثم يهاجم الليسين الألديمين الخارجي، دافعًا كثافة إلكترونية إلى ذرة الكربون بيتا، التي تُبرتَن بواسطة حمض عام. بعد ذلك، يتحلل الإيمين مائيًا لإطلاق ألفا-كيتوبوتيرات. يؤدي نزع البروتون من بقايا الليسين إلى خروج الأمونيا، وبذلك تكتمل الدورة التحفيزية . ^{[ 8 ]}

يُظهر إنزيم سيستاثيونين غاما لياز نشاط غاما سينثاز أيضًا، وذلك تبعًا لتركيزات المواد المتفاعلة الموجودة. ^{[ 9 ]} تتشابه الآليات حتى تختلف بعد تكوين مشتق فينيل غليوكسيلات. في آلية غاما سينثاز، تتعرض ذرة الكربون غاما لهجوم من نيوكليوفيل كبريتي، مما يؤدي إلى تكوين رابطة جديدة بين الكبريت وذرة الكربون غاما. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

إنزيم سيستاثيونين غاما-لياز هو أحد أفراد عائلة إنزيمات استقلاب السيستين/الميثيونين المعتمدة على فوسفات البيريدوكسال (PLP). تشمل أفراد هذه العائلة أيضًا سيستاثيونين غاما سينثاز، وسيستاثيونين بيتا لياز، وميثيونين غاما لياز. ^{[ 9 ]} وهو أيضًا أحد أفراد عائلة أسبارتات أمينوترانسفيراز الأوسع . ^{[ 1 ] [ 9 ]} ومثل العديد من الإنزيمات الأخرى المعتمدة على فوسفات البيريدوكسال (PLP)، فإن سيستاثيونين غاما-لياز عبارة عن رباعي الوحدات ذو تناظر D2 . ^{[ 9 ]}

يرتبط فوسفات البيريدوكسال في الموقع النشط بواسطة ليسين ^{212. [ 2 ]}

يُعد السيستين الركيزة المحددة لمعدل التفاعل في المسار التخليقي للجلوتاثيون في العين. والجلوتاثيون مضاد للأكسدة يحمي البلورات في العين من أنواع الأكسجين التفاعلية؛ إذ يمكن أن يؤدي تلف البلورات إلى إعتام عدسة العين . كما يُعد إنزيم السيستاثيوناز هدفًا لأنواع الأكسجين التفاعلية. وبالتالي، مع تأكسد السيستاثيوناز، ينخفض ​​نشاطه، مما يؤدي إلى انخفاض مستوى السيستين، وبالتالي الجلوتاثيون في العين، مما يؤدي إلى انخفاض توافر مضادات الأكسدة، وبالتالي انخفاض إضافي في نشاط السيستاثيوناز. وقد ثبت أيضًا أن نقص نشاط السيستاثيوناز يُسهم في استنزاف الجلوتاثيون لدى ^مرضى السرطان والإيدز . [ ^{10 ]}

ترتبط الطفرات ونقص إنزيم السيستاثيوناز بداء السيستاثيونينوريا . تُضعف الطفرتان T67I وQ240E ألفة الإنزيم لفوسفات البيريدوكسال، وهو العامل المساعد الضروري لوظيفته الإنزيمية. ^{[ 2 ]} كما رُبط انخفاض مستويات كبريتيد الهيدروجين (H₂S ₎ بارتفاع ضغط الدم لدى الفئران. ^{[ 11 ]}

ترتبط المستويات المفرطة من كبريتيد الهيدروجين _{، نتيجة لزيادة نشاط السيستاثيوناز، بتسمم الدم} الداخلي ، والتهاب البنكرياس الحاد ، والصدمة النزفية ، وداء السكري . ^{[ 2 ]}

يُعدّ كلٌّ من البروبارجيل جليسين والبيتا -سيانوألانين مثبطين غير قابلين للعكس لإنزيم سيستاثيوناز، ويُستخدمان لعلاج ارتفاع مستويات كبريتيد _{الهيدروجين} . ميكانيكيًا، تهاجم مجموعة الأمين في البروبارجيل جليسين الألديمين لتكوين ألديمين خارجي. ثم يُنزع بروتون من الموقع بيتا للألكاين لتكوين الألين ، الذي يهاجمه بعد ذلك الفينول الموجود في التيروسين ^114. يمكن للألديمين الداخلي أن يتجدد، لكن إيثر الفينيل المُستحدث يُعيق الموقع النشط فراغيًا، مانعًا السيستين من مهاجمة فوسفات البيريدوكسال. ^{[ 2 ]}

يقلل H2S من نسخ السيستاثيوناز عند تركيزات _تتراوح بين 10 و80 ميكرومولار. ومع ذلك، يزداد النسخ عند تركيزات تقارب 120 ميكرومولار، ويُثبط تمامًا عند تركيزات تتجاوز 160 ميكرومولار. ^{[ 7 ]}

• استقلاب السيستين

• سيستاثيونين + جاما-لياز في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب