1,2-ثنائي أريل إيثيل أمين
تُعدّ مركبات 1,2-ثنائي أريل إيثيل أمين فئة من المركبات المؤثرة على الحالة النفسية، وتتميز بوجود مجموعتين أريل مرتبطتين بذرتي كربون متجاورتين على هيكل إيثيل أمين . [ 1 ] تُظهر هذه المركبات مجموعة من الأنشطة الدوائية، أبرزها كونها مضادات لمستقبلات NMDA ، وقد حظيت باهتمام واسع باعتبارها عقاقير مصممة للانفصال عن الواقع أو عن الذات. [ 2 ]
تاريخ
تم الإبلاغ عن تخليق ثنائي فينيدين لأول مرة في عام 1924 على يد كريستيان. [ 3 ] تم تخليق البنية الأساسية لهذه الفئة، 1،2-ثنائي فينيل إيثيل أمين، لأول مرة في الأربعينيات من القرن العشرين، وأظهرت نشاطًا مسكنًا ضعيفًا. [ 4 ]
إلا أن مركبات 1,2-ثنائي أريل إيثيل أمين لم تبرز كعقاقير مصممة ذات تأثير تفكيكي إلا في أوائل العقد الثاني من القرن الحادي والعشرين. وقد حدث هذا التحول عقب فرض ضوابط تشريعية على مركبات أريل سيكلوهكسيل أمين (مثل الكيتامين ونظائر الفينسيكليدين ) في المملكة المتحدة عام 2013، مما أدى إلى دخول ثنائي فينيدين ومركبات ذات صلة مثل ميثوكسفينيدين (MXP) وإيفينيدين إلى السوق السوداء تحت مسمى "مخدرات قانونية" أو "مواد كيميائية بحثية". [ 1 ]
كيمياء
تحتوي مركبات 1,2-ثنائي أريل إيثيل أمين على البنية الفرعية ArCH 2 CH(Ar')NRR' ، حيث Ar، Ar' = أريل و R، R' = H أو عضوي . [ 1 ]
يوجد مركز كيرالي عند ذرة الكربون في الإيثيل أمين التي تحمل مجموعتي الأريل. غالبًا ما يكون للمتماثلين الضوئيين فرق كبير في النشاط الدوائي. على سبيل المثال، يتمتع (+)-(S)-ديفينيدين بألفة أعلى بـ 40 مرة من الشكل (−)-(R) لمستقبل NMDA . [ 3 ]
بحسب مراجعة أجراها جيسون والاش وسيمون براندت (2018)، [ 1 ] فإن معظم مركبات 1،2-ثنائي أريل إيثيل أمين ذات التأثير النفسي، والواردة في الأدبيات العلمية، تحتوي على مجموعات أريل غير متجانسة عطرية (أي أن كلا الحلقتين كربونيتان ). ومن الاستثناءات اللانيسيمين ونظيره N-إيثيل-لانيسيمين ، اللذان يتميزان بحلقة بيريديل غير متجانسة عطرية . [ 2 ] وقد تم الكشف عن نظائر غير متجانسة عطرية إضافية في براءات الاختراع. [ 5 ]
علم الأدوية
الديناميكا الدوائية
تعمل مركبات 1,2-ثنائي أريل إيثيل أمين بشكل أساسي على تثبيط مستقبلات NMDA ، مما يؤدي إلى تأثيرات انفصالية مشابهة لتلك التي يُحدثها الكيتامين أو الفينسيكليدين (PCP). كما يتفاعل العديد منها مع ناقلات الدوبامين / النورإبينفرين (DAT/NET) ومستقبلات سيجما ، مما يُسهم في خصائصها المنشطة أو المهلوسة. [ 2 ]
| مُجَمَّع | NMDAR (Ki, nM) | NET (Ki, nM) | DAT (Ki, nM) | SERT (Ki, nM) |
|---|---|---|---|---|
| ديفينيدين (DPH) | 29 | 3104 | 274 | 13,514 |
| (+)-(S)-DPH | 18 | – | – | – |
| (−)-(R)-DPH | 4960 | – | – | – |
| 2-MXP | 103 | 6900 | 3858 | 15000 |
| إيفينيدين | 162 | 841 | 379 | أكثر من 10000 |
تُمارس مركبات 1,2-ثنائي أريل إيثيل أمين تأثيراتها الأساسية كمضادات غير تنافسية لمستقبلات N-ميثيل-D-أسبارتات (NMDAR)، على غرار الفينسيكليدين (PCP) والكيتامين . يُعتقد أن هذه الآلية هي المسؤولة عن خصائصها المميزة في التفكيك والهلوسة والتخدير. تُظهر مركبات مثل ديفينيدين وميثوكسفينيدين (MXP) وإيفينيدين ألفة عالية إلى متوسطة لموقع ارتباط PCP بمستقبلات NMDAR (على سبيل المثال، قيمة Ki للديفينيدين ≈ 18-39 نانومتر). بالإضافة إلى ذلك، تُظهر بعض المركبات من هذه الفئة تفاعلات ثانوية مع ناقلات أحادي الأمين، بما في ذلك ناقلات الدوبامين والنورأدرينالين (DAT وNET)، فضلاً عن ارتباطها بشكل طفيف بمستقبلات سيغما-1 وسيغما-2، ومستقبلات السيروتونين 5-HT2A، ومستقبلات ألفا الأدرينالية، ومستقبلات كابا الأفيونية. وعلى الرغم من ارتباطها القوي بمستقبلات NMDA، فإن العديد من هذه المركبات تُظهر فعالية منخفضة في الجسم الحي، ربما بسبب عوامل حركية دوائية. [ 1 ]
الحركية الدوائية
تتميز مركبات 1,2-ثنائي أريل إيثيل أمين عمومًا بخاصية محبة الدهون ، مما يسمح بتوزيعها على نطاق واسع في الأنسجة ، وخاصة الأنسجة الدهنية . على سبيل المثال، وُجدت مادة ديفينيدين بتراكيز تتجاوز 11000 نانوغرام/غرام في الأنسجة الدهنية خلال تحليل ما بعد الوفاة. عادةً ما تكون هذه المركبات فعالة عند تناولها عن طريق الفم أو الحقن ، ويتراوح التعرض لها من 3 إلى 8 ساعات اعتمادًا على المركب والجرعة. تتم عملية الأيض بشكل أساسي عبر إنزيمات السيتوكروم P450 الكبدية، بما في ذلك CYP1A2 و CYP2B6 و CYP2C9 و CYP2C19 و CYP3A4 ، مما يؤدي إلى نواتج أيضية مهدرجة ، ومنزوعة الألكيل ، ومؤكسدة . كما تحدث عمليات اقتران من المرحلة الثانية مثل الاقتران بالجلوكورونيد والكبرتة . تُفرز نواتج الأيض في البول ، وقد تم الكشف عنها في كل من السياقات السريرية والجنائية. [ 1 ]
بحث
تم استكشاف عدد من مركبات 1,2-ثنائي أريل إيثيل أمين في الأبحاث الصيدلانية. وقد أظهرت نظائر سريرية مثل لانيسيمين (AZD6765) وريماسيميد إمكانات واعدة في علاج الاكتئاب والصرع والأمراض التنكسية العصبية . كما استُخدم ديفينيدين وإيفينيدين في نماذج حيوانية لدراسة العمليات الفيزيولوجية العصبية التي تتوسطها مستقبلات NMDA، بما في ذلك اللدونة المشبكية والتقوية طويلة الأمد . وقد جعلت الخصائص الدوائية الفريدة لهذه المركبات منها محط اهتمام في دراسات الفصام والذهان . وعلى الرغم من البيانات الواعدة في المختبر وفي الجسم الحي ، لم يحصل أي من مركبات 1,2-ثنائي أريل إيثيل أمين حتى الآن على موافقة طبية واسعة النطاق للاستخدامات النفسية أو المسكنة . [ 1 ]
أمثلة
- ديفينيدين [ 3 ]
- فلورولينتان (نظير مفلور من ديفينيدين)
- ميثوكسفينيدين (2-ميثو-ديفينيدين، MXP)
- إيفينيدين (NEDPA، EPE)
- لانيسيمين
- MT-45 (يُظهر نشاطًا أفيونيًا)
- ريماسيميد
المجتمع والثقافة
منذ أوائل العقد الثاني من الألفية الثانية، برزت عدة مركبات من نوع 1,2-ثنائي أريل إيثيل أمين كمواد نفسية جديدة في سوق المخدرات الترفيهية . وقد بيعت مركبات مثل ديفينيدين وMXP عبر الإنترنت تحت مسمى "مواد كيميائية بحثية" أو "مخدرات قانونية"، غالباً كرد فعل على حملات الرقابة الصارمة على الكيتامين ومشتقات أريل سيكلوهكسيل أمين. واكتسبت هذه المواد شعبية بين المستخدمين الذين يسعون إلى تأثيرات انفصالية مشابهة لتأثيرات PCP والكيتامين، ولكن خارج نطاق الرقابة القانونية. وقد وثّقت المنتديات الإلكترونية وتقارير المستخدمين مجموعة من التجارب الذاتية، من النشوة وتغير الإدراك إلى الارتباك والانفصال عن الواقع. ومع ذلك، فقد دفعت حالات دخول المستشفيات والوفيات المرتبطة باستخدامها مع أدوية أخرى إلى زيادة التدقيق الرقابي. وأثار بيعها واستخدامها مخاوف بشأن الصحة العامة، مما أدى إلى حظرها أو فرض قيود عليها في العديد من البلدان. [ 1 ]
انظر أيضاً
مراجع
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 والاش ج، براندت إس دي (2018). "مواد نفسية جديدة قائمة على 1،2-ثنائي أريل إيثيل أمين والكيتامين". في ماورر هـ، براندت إس (محرران). مواد نفسية جديدة . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 252. الصفحات 305-352 . doi : 10.1007/164_2018_148 . ISBN 978-3-030-10560-0PMID 30196446
- والاش ج، كانغ هـ، كولستوك ت، موريس هـ، بورتولوتو ز.أ، كولينغريدج ج.ل، وآخرون (2016). "دراسات دوائية على المواد المخدرة القانونية المُسببة للانفصال : ديفينيدين ، ميثوكسفينيدين، ومشتقاتها" . PLOS ONE . 11 ( 6 ) e0157021. Bibcode : 2016PLoSO..1157021W . doi : 10.1371/journal.pone.0157021 . PMC 4912077. PMID 27314670 .
- ١ ٢ ٣ تقرير المراجعة النقدية: ديفينيدين (ملف PDF) (لجنة خبراء منظمة الصحة العالمية المعنية بالاعتماد على المخدرات، الاجتماع الثالث والأربعون). جنيف: منظمة الصحة العالمية. أكتوبر ٢٠٢٠. ص ٥، ٧. تاريخ الاطلاع: ٧ يونيو ٢٠٢٥.
ديفينيدين مادة تفكيكية من فئة ١،٢-ثنائي أريل إيثيل أمين
. - ↑ دودز إي سي، لوسون دبليو، سيمبسون إس إيه، ويليامز بي سي (يونيو 1945). "اختبار مركبات ثنائي فينيل إيثيل أمين من حيث تأثيرها المسكن" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 104 (1): 47-51 . doi : 10.1113/jphysiol.1945.sp004105 . PMC 1393527. PMID 16991666 .
- ↑ EP 0346791 ، غراي إن إم، تشينغ بي كيه، "1،2-ثنائي أريل إيثيل أمينات لعلاج الإصابات العصبية السامة"، نُشر في 14 يونيو 1988، وصدر في 6 أبريل 1994، مُسجل باسم شركة جي دي سيرل ذ.م.م.
- المخدرات المصاحبة
- الأدوية المفككة
- 1,2-ثنائي أريل إيثيل أمين
- أريل ألكيل أمينات
- البنزيلامينات