نموذج إصلاح انقطاع السلك المزدوج

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

مسارات متنوعة لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة. يشير مصطلح NHEJ في هذه المقالة إلى cNHEJ، بينما يشير مصطلح MMEJ إلى a-EJ.

يشير نموذج إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة إلى نماذج المسارات المختلفة التي تتبعها الخلايا لإصلاح هذه الانقطاعات. يُعدّ إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة عملية خلوية بالغة الأهمية، إذ قد يؤدي تراكم الانقطاعات غير المُصلحة إلى إعادة ترتيب الكروموسومات، أو تكوّن الأورام، أو حتى موت الخلايا. [ 1 ] في الخلايا البشرية، توجد آليتان رئيسيتان لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة: إعادة التركيب المتماثل (HR) والربط غير المتماثل للنهايات (NHEJ). يُمكن اعتبار إعادة التركيب المتماثل شكلاً أكثر دقةً وتخصصًا في الموقع للإصلاح، إذ يتطلب مُركّبات بروتينية أكبر حجمًا وأكثر تعقيدًا. تُعدّ هذه المُركّبات، التي تشمل بروتينات مثل RAD51 (الذي يبحث عن التماثل ويُسهّل غزو السلسلة) و BRCA2 (المُحدِّد المُدروس جيدًا لموقع RAD51)، ضرورية لدعم تضاعف الحمض النووي واستعادة شوكات التضاعف المُتوقفة أو المكسورة. [ 2 ] أما الربط غير المتماثل للنهايات، فيُعدّل ويربط النهايات التالفة بغض النظر عن التماثل. [ 3 ] فيما يتعلق باختيار مسار إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة، يبدو أن معظم خلايا الثدييات تُفضل مسار الربط غير المتجانس للنهايات (NHEJ) على مسار الربط المتجانس (HR). ويعود ذلك إلى أن استخدام مسار الربط المتجانس قد يؤدي إلى حذف الجينات أو تضخيمها في الخلايا التي تحتوي على تسلسلات متكررة. [ 1 ] أما فيما يخص نماذج الإصلاح في دورة الخلية ، فإن مسار الربط المتجانس للنهايات لا يحدث إلا خلال طوري S و G2 ، بينما يمكن أن يحدث مسار الربط غير المتجانس للنهايات طوال العملية. [ 4 ] تخضع جميع مسارات الإصلاح هذه لتنظيم آلية الاستجابة الشاملة لتلف الحمض النووي . [ 5 ] إلى جانب مساري الربط المتجانس والنهايات غير المتجانسة، توجد أيضًا نماذج إصلاح أخرى في الخلايا. بعضها يُصنف ضمن مسار الربط المتجانس، مثل التزاوج المعتمد على التخليق ، والتضاعف الناتج عن الانقطاع، والتزاوج أحادي السلسلة؛ بينما يُمثل البعض الآخر نموذج إصلاح بديل تمامًا، وهو مسار الربط النهائي بوساطة التماثل الجزئي (MMEJ). [ 6 ]

الأسباب

يمكن أن تحدث كسور الحمض النووي المزدوجة بشكل طبيعي نتيجة مصادر خارجية أو داخلية. تحدث الكسور الخارجية بسبب وجود أنواع كيميائية نشطة ناتجة عن عمليات الأيض، بالإضافة إلى إجهاد التضاعف وعوامل خارجية مختلفة مثل الإشعاع المؤين أو الأدوية الكيميائية. أما الكسور الداخلية فتحدث نتيجة تضاعف الحمض النووي، والنسخ، بالإضافة إلى العمليات الخلوية الطبيعية.

قد يكون المصدر الخارجي للتأين المسبب لكسور الحمض النووي المزدوجة ناتجًا عن اصطدام الإشعاع مباشرةً بتسلسل الحمض النووي، أو عن إشعاع موضعي من جزيئات مجاورة، مما يؤدي إلى تفاعل متسلسل من الكسور الجزيئية. ويعتمد كل تلف أو كسر كليًا على نوع الإشعاع الذي يتعرض له. فعلى سبيل المثال، تؤثر جسيمات البروتون والأشعة السينية على سلاسل الحمض النووي بشكل مختلف؛ فبينما تُعطّل الأولى الروابط التي يُكوّنها العمود الفقري سالب الشحنة للحمض النووي بشكل مباشر، يتأثر السلم بالتعرض غير المباشر. [ 7 ]

لا تؤدي جميع حالات تلف الحمض النووي المزدوج (DSB) إلى اضطراب كارثي في ​​دورة الخلية (أي تفاعلات داخلية). يتعرض الحمض النووي بشكل منتظم لتلف تأكسدي سريع الظهور، ثم يُعالج ويُصلح بسرعة. يُشار إلى هذه الحالات باسم تلف الحمض النووي المزدوج المبرمج. يُعزز هذا التلف والإصلاح المُتحكم بهما التنوع خلال دورة الخلية والانقسام اللاحق. وقد ثبت أن تلف الحمض النووي المزدوج المبرمج ضروري لنمو خلايا الثدييات. تُعد الكسور الناتجة عن مُركب بروتين RAG أساسية للتكاثر الجنسي. تُحفز هذه الكسور تكوين عملية العبور لضمان الفصل الدقيق للكروموسومات المتماثلة. [ 8 ]

في خلايا الثدييات، توجد العديد من العمليات الخلوية التي تُحفز حدوث كسور في سلسلتي الحمض النووي. أولًا، قد يُسبب الإجهاد الطوبولوجي للحمض النووي الناتج عن إنزيم توبويزوميراز أثناء النمو الخلوي الطبيعي معظم كسور سلسلتي الحمض النووي في الخلية. [ 9 ] ثانيًا، قد تُسبب عمليات خلوية مثل الانقسام الاختزالي ونضوج الأجسام المضادة كسورًا في سلسلتي الحمض النووي بفعل النيوكلياز. [ 10 ] ثالثًا، قد يُسبب انقسام تراكيب مختلفة من الحمض النووي، مثل شوكات تضاعف الحمض النووي المعكوسة أو المُعاقة ، وحلقات R، والروابط المتقاطعة بين سلسلتي الحمض النووي، حدوث كسور في سلسلتي الحمض النووي . [ 10 ]

نماذج مختلفة

إعادة التركيب المتماثل

تتضمن عملية إعادة التركيب المتماثل تبادل مواد الحمض النووي بين الكروموسومات المتماثلة. توجد مسارات متعددة لإعادة التركيب المتماثل لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة، وتشمل إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة، وتلدين السلاسل المعتمد على التخليق ، والتضاعف الناتج عن الانقطاع، وتلدين السلاسل المفردة. [ 11 ]

ينبع أساس إعادة التركيب المتماثل من التفاعل المركزي المتمثل في البحث عن التماثل وغزو خيوط الحمض النووي بواسطة بروتينات محددة وخيوط الحمض النووي أحادية السلسلة قبل التشابك. ويتبع ذلك التشابك؛ أي عملية غزو الخيوط وتكوين حلقة إزاحة ( حلقة D ) تتشكل أثناء غزو الخيوط بين خيط النهاية 3' الغازي والكروموسوم المتماثل. بعد تخليق الحمض النووي الجديد، ينفصل الخيط الغازي ويرتبط أثناء مرحلة ما بعد التشابك، مما يؤدي إلى العبور الجيني. [ 2 ]

تتضمن عملية تنظيم إصلاح الحمض النووي المتماثل (HR) في خلايا الثدييات بروتينات HR رئيسية (أو بروتينات وسيطة) مثل BRCA1 و BRCA2 . وقد ثبت أن BRCA1 يلعب دورًا في استئصال النهايات. وثبت أن دوره مرتبط بآليات مختلفة، مثل تثبيط، وتعزيز، وتثبيط بعض معقدات البروتين/الحمض النووي أحادي السلسلة (ssDNA). [ 12 ] أما BRCA2، وهو جين كابت للورم، ويُعد محورًا للعديد من الأبحاث، فقد لوحظ تجريبيًا أنه يعمل بالتنسيق مع BRCA1-PALB2 لتكوين معقد وتحميل RAD51 على الحمض النووي أحادي السلسلة المغطى بـ RPA. وفي الجسم الحي، تؤدي طفرات BRCA2 إلى زيادة الاستعداد للإصابة بسرطان المبيض أو الثدي، مما يُظهر بوضوح أن وظيفته أساسية لإصلاح انقطاعات الحمض النووي ثنائي السلسلة (dsDNA).

إصلاح انقطاع الشعر المزدوج

ثلاثة مسارات فرعية محتملة لإصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج عبر إعادة التركيب المتماثل: تحويل الجينات، وإصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج، وتلدين الإجهاد المعتمد على التخليق. يشير تحويل الجينات إلى نموذج إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج. أما المسار الفرعي الآخر فهو تلدين الإجهاد المعتمد على التخليق. يُعدّ تلدين الإجهاد المعتمد على التخليق المسار الفرعي الرابع، وهو غير موضح في هذا الرسم التخطيطي.

يُصلح إصلاح الحمض النووي المتماثل (HR) انقطاعات الحمض النووي المزدوجة (DSB) عن طريق نسخ جزيئات الحمض النووي السليمة والمتماثلة. تُعالَج النهايات غير المتداخلة لانقطاع الحمض النووي المزدوج إلى حمض نووي أحادي السلسلة (ssDNA) مع امتدادات 3'، مما يسمح لإنزيم RAD51 المؤتلف (المماثل حقيقي النواة لإنزيم RecA بدائي النواة ) بالارتباط به لتكوين خيط نووي بروتيني . [ 4 ] [ 13 ] تتمثل وظيفة هذا الخيط في تحديد موقع الحمض النووي القالب وتكوين جزيء هجين مشترك. تُشارك بروتينات أخرى، مثل بروتين RP-A و RAD52، في تكوين هذا الجزيء الهجين، [ 13 ] ويجب إزالة بروتين RP-A لكي يتمكن RAD51 من تكوين الخيط، [ 14 ] بينما يُعد RAD52 وسيطًا رئيسيًا في إصلاح الحمض النووي المتماثل. [ 4 ] بعد ذلك، يغزو الحمض النووي أحادي السلسلة 3' الحمض النووي القالب، ويُزيح أحد خيوط الحمض النووي لتكوين حلقة D. يقوم إنزيم بوليميراز الحمض النووي وعوامل مساعدة أخرى باستبدال الحمض النووي المفقود عبر عملية تخليق الحمض النووي. ثم يقوم إنزيم الليغاز بربط كسر شريط الحمض النووي، [ 13 ] مما يؤدي إلى تكوين وصلتين من وصلات هوليداي . بعد ذلك، تخضع شرائط الحمض النووي المُعاد تركيبها لعملية فصل عن طريق القطع. ويحدد اتجاه القطع ما إذا كان الفصل ينتج عنه نواتج متقاطعة أو غير متقاطعة. [ 15 ] وأخيرًا، تنفصل الشرائط وتعود إلى شكلها الأصلي.

يعتمد المسار الرئيسي للحل على مركب BTR (إنزيم BLM الحلزوني-توبويزوميراز IIIα-RMI1-RM2)، حيث يحفز حل تقاطعي هوليداي، لكن هذا المسار يفضل الانقسام غير المتقاطع. [ 15 ]

تلدين السلاسل المعتمد على التخليق

المصدر: [ 16 ]

يُعدّ التلدين المعتمد على التخليق آلية الإصلاح المُفضّلة في الخلايا الجسدية . [ 4 ] يتشابه مسار التلدين المعتمد على التخليق (SDSA) مع مسار إصلاح انقطاع السلسلة المزدوجة (DSBR) حتى ما بعد تكوّن حلقة D مباشرةً. فبدلاً من تكوين وصلات هوليداي بعد تخليق الحمض النووي، تنفصل السلسلة الوليدة عبر إنزيم RETL1 الحلزوني وتلتحم مرة أخرى بالطرف الآخر للسلسلة المقطوعة. [ 4 ] [ 17 ] [ 18 ] وهذا يُفسّر سبب عدم حدوث مسار التقاطع في عملية التلدين المعتمد على التخليق. [ 4 ] تُملأ الفجوة المتبقية ويُعاد ربط القطع بواسطة إنزيم الليغاز. [ 17 ]

التضاعف الناتج عن الانقطاع

على الرغم من قلة الأبحاث المتعلقة بتضاعف الحمض النووي الناتج عن انقطاع السلسلة المزدوجة، إلا أنه من المعروف من خلال تجارب متعددة باستخدام الخميرة كنموذج أنها آلية إعادة تركيب أحادية الطرف، حيث يشارك طرف واحد فقط من انقطاع السلسلة المزدوجة في غزو السلسلة. ومع ذلك، فقد ثبت أن آلية تضاعف الحمض النووي الناتج عن انقطاع السلسلة المزدوجة تعمل أثناء إعادة بدء التضاعف وإصلاح التيلوميرات المتآكلة، بالإضافة إلى استقلالية RAD51 عن عملية تضاعف الحمض النووي الناتج عن انقطاع السلسلة المزدوجة بشكل غير متوقع. [ 19 ] هذا يعني أنه على عكس إصلاح انقطاع السلسلة المزدوجة، لا يرتبط تضاعف الحمض النووي الناتج عن انقطاع السلسلة المزدوجة بالطرف الثاني لانقطاع السلسلة المزدوجة بعد غزو السلسلة والتضاعف. ونظرًا لأن إعادة التركيب المتماثل عملية منظمة بدقة، وتضاعف الحمض النووي الناتج عن انقطاع السلسلة المزدوجة مرحلة تنظيمية محتملة أخرى، فإن ذلك سيزيد الاهتمام بهذه الآلية في المستقبل القريب.

التلدين أحادي السلسلة

تتضمن عملية التزاوج أحادي السلسلة تسلسلات متماثلة/متكررة تحيط بكسر في السلسلة المزدوجة. [ 10 ] تبدأ العملية بعامل استئصال النهاية الرئيسي CtlP، الذي يتوسط استئصال نهاية كسور السلسلة المزدوجة، مما يؤدي إلى تكوين امتداد 3' ssDNA. وبوساطة RAD52 ، تتزاوج التسلسلات المتماثلة المحيطة، مكونةً وسيطًا للتشابك. [ 10 ] بعد ذلك، تتم إزالة الامتداد 3' غير المتماثل بواسطة معقد ERCC1 - XPF من خلال الانقسام الداخلي، حيث يزيد RAD52 من كفاءة نشاط معقد ERCC1 -XPF. [ 10 ] فقط بعد إزالة 3' ssDNA، يقوم البوليميراز بملء الفجوات المفقودة، ويقوم الليغاز بربط السلسلتين. [ 10 ] بما أن عملية SSA تؤدي إلى حذف التسلسلات المتكررة، فقد يؤدي ذلك إلى إصلاح عرضة للخطأ. [ 4 ]

يختلف التزاوج أحادي السلسلة عن التزاوج أحادي السلسلة المزدوج (SDSA) وإصلاح انقطاع السلسلة المزدوجة (DSBR) في نواحٍ عديدة. فعلى سبيل المثال، يرتبط امتداد الطرف 3' بعد استئصال النهاية في التزاوج أحادي السلسلة المزدوج (SSA) بالتسلسلات المتكررة/المتماثلة للطرف الآخر، بينما في المسارات الأخرى، يرتبط امتداد السلسلة بقالب DNA متماثل آخر. [ 20 ] علاوة على ذلك، لا يتطلب التزاوج أحادي السلسلة المزدوج (SSA) وجود RAD51 ، لأنه لا يتضمن امتداد السلسلة، بل يرتبط بتسلسلات متماثلة. [ 4 ]

الربط غير المتجانس للأطراف

يُعدّ الربط غير المتجانس للأطراف (NHEJ) أحد المسارات الرئيسية لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة (DSB) إلى جانب إعادة التركيب المتماثل (HR). [ 21 ] تتضمن آلية NHEJ الأساسية ثلاث خطوات. أولًا، يتم التقاط أطراف انقطاع الحمض النووي المزدوج بواسطة مجموعة من الإنزيمات. ثم تُشكّل هذه الإنزيمات جسرًا يربط أطراف الانقطاع معًا، وأخيرًا يتم إعادة ربط خيوط الحمض النووي. [ 22 ] لبدء العملية، يرتبط مُركّب البروتين Ku70 / 80 بالأطراف التالفة لخيوط الحمض النووي المزدوجة. يُشكّل هذا المُركّب هيكلًا أوليًا يسمح بتجنيد عوامل NHEJ المختلفة، مثل الوحدة الفرعية التحفيزية لكيناز البروتين المعتمد على الحمض النووي (DNA-PKcs)، وإنزيم ربط الحمض النووي الرابع (DNA Ligase IV) ، والبروتين المُكمّل للأشعة السينية 4 (XRCC4)، لتشكيل جسر وربط طرفي خيوط الحمض النووي التالفة معًا. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] يلي ذلك معالجة أي نهايات DNA غير قابلة للربط بواسطة مجموعة من البروتينات تشمل Artemis و PNKP وAPLF وKu، قبل أن يقوم XRCC4 وDNA Ligase IV بربط DNA الجسري. [ 22 ] [ 27 ]

ربط النهايات بوساطة التماثل الجزئي

يُعدّ الربط النهائي بوساطة التماثل الجزئي (MMEJ)، المعروف أيضًا باسم الربط النهائي غير المتماثل البديل، مسارًا آخر لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة. يمكن تلخيص عملية MMEJ في خمس خطوات: قطع نهايات الحمض النووي من الطرف 5' إلى الطرف 3'، وتهجين التماثل الجزئي، وإزالة الأجزاء غير المتجانسة، وربط وتخليق الحمض النووي لملء الفجوة. [ 6 ] وقد وُجد أن الاختيار بين MMEJ وNHEJ يعتمد بشكل أساسي على مستويات Ku ودورة الخلية المتزامنة. [ 28 ]

تنظيم مسارات إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج

استجابة تلف الحمض النووي

استجابة تلف الحمض النووي (DDR) هي الآلية الشاملة التي تتوسط في كشف الخلية لتلف الحمض النووي واستجابتها له. يشمل ذلك عملية الكشف عن انقطاعات الحمض النووي المزدوجة (DSB) داخل الخلية، وما يتبعها من تحفيز وتنظيم مسارات إصلاح هذه الانقطاعات. يؤدي الكشف المبكر عن تلف الحمض النووي عبر استجابة تلف الحمض النووي إلى تنشيط استجابات لاحقة مثل الشيخوخة الخلوية ، وموت الخلايا المبرمج ، وتوقف النسخ ، وتنشيط آليات إصلاح الحمض النووي. [ 5 ] تُعد بروتينات مثل ATM وATR وكينيز البروتين المعتمد على الحمض النووي (DNA-PK) حيوية لعملية الكشف عن انقطاعات الحمض النووي المزدوجة في استجابة تلف الحمض النووي، حيث يتم استقطاب هذه البروتينات إلى موقع الانقطاع في الحمض النووي. [ 29 ] على وجه الخصوص، تم تحديد ATM على أنه كينيز البروتين المسؤول عن التوسط الشامل للاستجابات الخلوية لانقطاعات الحمض النووي المزدوجة، والتي تشمل مسارات إصلاح متنوعة. [ 29 ] بعد استقطاب البروتينات المذكورة إلى مواقع تلف الحمض النووي، فإنها بدورها تحفز الاستجابات الخلوية ومسارات الإصلاح للتخفيف من الضرر الناجم وإصلاحه. [ 5 ] باختصار، تشكل هذه البروتينات الحيوية في المنبع ومسارات الإصلاح في المصب معًا DDR، والتي تلعب دورًا حيويًا في تنظيم مسارات إصلاح DSB.

متلازمة فقر الدم فانكوني في أحد مسارات الاستجابة لتلف الحمض النووي

توضح الصورة في هذا القسم الخطوات الجزيئية في مسار استجابة تلف الحمض النووي، حيث يتم تنشيط مُركّب فقر الدم فانكوني أثناء إصلاح كسر مزدوج السلسلة. يُعدّ ATM (ATM) أيضًا كيناز بروتين يتم استقطابه وتنشيطه بواسطة كسور الحمض النووي مزدوجة السلسلة . تُنشّط أضرار الحمض النووي مزدوجة السلسلة مُركّب فقر الدم فانكوني الأساسي (FANCA/B/C/E/F/G/L/M). [ 30 ] يقوم مُركّب فقر الدم فانكوني الأساسي بإضافة جزيء يوبيكويتين واحد إلى الهدفين النهائيين FANCD2 وFANCI. [ 31 ] يُنشّط ATM (يُفسفر) CHEK2 و FANCD2. [ 32 ] يُفسفر CHEK2 بدوره BRCA1. [ 33 ] يتكوّن مُركّب FANCD2 المُيوبيكويتين من مُركّبات مع BRCA1 و RAD51 . [ 34 ] يعمل بروتين PALB2 كمركز محوري، [ 35 ] حيث يجمع بين BRCA1 وBRCA2 وRAD51 في موقع كسر الحمض النووي المزدوج، ويرتبط أيضًا بـ RAD51C، وهو أحد مكونات معقد RAD51 المتماثل RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). يُعد معقد BCDX2 مسؤولاً عن استقطاب RAD51 أو تثبيته في مواقع التلف. [ 36 ] يلعب RAD51 دورًا رئيسيًا في إصلاح الحمض النووي عن طريق إعادة التركيب المتماثل أثناء إصلاح كسر الحمض النووي المزدوج. في هذه العملية، يحدث تبادل لسلاسل الحمض النووي يعتمد على ATP، حيث تغزو سلسلة قالب السلاسل المزدوجة لجزيئات الحمض النووي المتماثلة. يشارك RAD51 في مراحل البحث عن التماثل واقتران السلاسل في هذه العملية.

اختيار مسار إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج

نظراً لتطوير الخلايا نماذج إصلاح متنوعة لتلف الحمض النووي المزدوج، يُقال إن مسارات محددة تُفضّل لقدرتها على إصلاح هذا التلف تبعاً للسياق الخلوي. [ 37 ] تشمل هذه الظروف نوع التلف، ونوع الخلايا المعنية، ومرحلة دورة الخلية. [ 38 ]

في أنواع مختلفة من DSB

طوّرت الخلايا مسارات متعددة لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة (DSB) استجابةً لأنواعها المختلفة. [ 38 ] ولذلك، تُفضّل مسارات مختلفة في حالات مختلفة. على سبيل المثال، يمكن إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة الصريحة، الناتجة عن مواد مثل الإشعاع المؤين والنيوكليازات ، بواسطة كل من إعادة التركيب المتماثل (HR) والربط غير المتماثل للنهايات (NHEJ). من ناحية أخرى، تُفضّل إعادة التركيب المتماثل (HR) بشكل أساسي في حالات انقطاعات الحمض النووي المزدوجة الناتجة عن انهيار شوكة التضاعف. [ 38 ] [ 39 ]

في حقيقيات النوى العليا وخلايا الخميرة

يُقال إن المسار المُفضّل في حالة مُعينة يعتمد بشكل كبير على نوع الخلية، ونمطها، ومراحل دورة الخلية ؛ وكلها تُنظّم وتُحفّز بواسطة بروتينات تنظيمية مُختلفة. [ 38 ] بالمقارنة مع حقيقيات النوى العليا ، اعتمدت خلايا الخميرة إعادة التركيب المتماثل (HR) كمسار الإصلاح الرئيسي لكسور الحمض النووي المزدوجة (DSB). [ 40 ] وُجد أن مسار الربط غير المتماثل غير الدقيق (NHEJ)، وهو المسار الأساسي لإصلاح النهايات "المُشوّهة" الناتجة عن الإشعاع المؤين (IR)، غير فعال في إصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة في خلايا الخميرة. وقد افترض الباحثون أن هذا القصور، مقارنةً بخلايا الثدييات، يعود إلى نقص ثلاثة بروتينات حيوية في مسار الربط غير المتماثل، وهي: DNA-PKcs و BRCA1 و Artemis . [ 38 ] على عكس الخميرة، تتميز حقيقيات النوى العليا بتردد وكفاءة أعلى بكثير في اعتماد مسارات الربط غير المتماثل. [ 41 ] تفترض الأبحاث أن هذا يرجع إلى كبر حجم جينوم حقيقيات النوى العليا، حيث يعني ذلك ترميز المزيد من البروتينات المرتبطة بـ NHEJ لمسارات إصلاح NHEJ؛ كما أن الجينوم الأكبر يمثل عقبة صعبة في إيجاد قالب متماثل لـ HR. [ 38 ]

في دورة الخلية

تُفضَّل مسارات إصلاح الحمض النووي المتماثل (HR) وإصلاح الحمض النووي غير المتماثل (NHEJ) في مراحل مختلفة من دورة الخلية لعدة عوامل. فمع ازدياد عدد الكروماتيدات في مرحلتي S و G2 من دورة الخلية ، يؤدي ازدياد إمكانية الوصول إلى القالب لإصلاح الحمض النووي المتماثل إلى زيادة نشاط هذا المسار. [ 42 ] ويزداد هذا النشاط نتيجة لتنشيط CDK1 وارتفاع مستويات RAD51 و RAD52 خلال مرحلة G1. [ 38 ] [ 43 ] ومع ذلك، فإن مسار NHEJ ليس خاملاً أثناء زيادة نشاط مسار HR. في الواقع، ثبت أن مسار NHEJ نشط في جميع مراحل دورة الخلية، ويُفضَّل في مرحلة G1 خلال فترات انخفاض معدل الاستئصال. [ 44 ] [ 45 ] يشير هذا إلى وجود تنافس بين مساري HR وNHEJ لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة في الخلايا. [ 43 ] تجدر الإشارة، مع ذلك، إلى وجود تحول في تفضيل إصلاح الحمض النووي غير المتجانس (NHEJ) إلى إصلاح الحمض النووي المتجانس (HR) عندما تتقدم دورة الخلية من المرحلة G1 إلى المرحلة S/G2 في الخلايا حقيقية النواة. [ 43 ]

أثناء الانقسام الاختزالي

في الكائنات حقيقية النواة ثنائية المجموعة الكروموسومية، يمكن النظر إلى أحداث الانقسام الاختزالي على أنها تحدث في ثلاث خطوات: (1) تخضع الأمشاج أحادية المجموعة الكروموسومية لعملية الإخصاب ، مما يؤدي إلى تجمع مجموعات الكروموسومات ذات الأصل الأبوي المختلف لتتشارك في نفس النواة . (2) تصطف الكروموسومات المتماثلة الناشئة من خلايا مختلفة (أي الكروموسومات غير الشقيقة) في أزواج وتخضع لعملية إعادة التركيب التي تتضمن إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة. (3) ينتج عن انقسامين خلويين متتاليين (دون تضاعف الكروموسومات) أمشاج أحادية المجموعة الكروموسومية يمكنها بعد ذلك تكرار دورة الانقسام الاختزالي. خلال الخطوة (2)، يمكن إزالة الأضرار التي لحقت بالحمض النووي للخلايا الجنسية عن طريق إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة. [ 46 ] على وجه الخصوص، يمكن إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة في جزيء حمض نووي مزدوج واحد بدقة باستخدام معلومات من جزيء حمض نووي متماثل سليم من خلال عملية إعادة التركيب المتماثل . [ 46 ]

إصلاح DSB المعيب

على الرغم من عدم وجود نموذج عالمي لتفسير مسببات الأمراض الناجمة عن قصور إصلاح الحمض النووي، يُقال إن تراكم تلف الحمض النووي غير المُصلح قد يؤدي إلى أمراض متنوعة، بما في ذلك متلازمات أيضية وأنواع مختلفة من السرطانات . [ 47 ] [ 48 ] فيما يلي بعض الأمثلة على الأمراض الناجمة عن عيوب آليات إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة:

  • يُعزى فقر الدم فانكوني (FA) ومتلازمة سرطان الثدي والمبيض الوراثي (HBOC) إلى خلل في عملية إعادة التركيب المتماثل. [ 49 ] تؤدي الطفرة الثنائية في أي من جيني BRCA1/2 إلى فقدان نشاط إعادة التركيب المتماثل. [ 49 ]
  • قد تشير الأورام الحبلية ، وهي أورام عظمية نادرة، إلى وجود خلل في إعادة التركيب المتماثل وطفرات تؤثر على الجينات المرتبطة بهذه العملية. ومن المتلازمات والعيوب الأخرى التي ثبت ارتباطها بعيوب إعادة التركيب المتماثل في نماذج الفئران: العيوب النمائية، وسرطان الثدي المبكر، وعدم الاستقرار الجيني. [ 50 ]
  • ترتبط عيوب آلية إصلاح الحمض النووي غير المتجانس (NHEJ) بالطفرات في جيني hRAD50 و/أو hMRE11 في الأورام التي تعاني من نقص في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي. [ 51 ] تشمل المضاعفات الأخرى المرتبطة بنقص آلية إصلاح الحمض النووي غير المتجانس في الجسم الحي: عدم استقرار الجينوم، ونقص المناعة، وتأخر النمو، واضطرابات النمو الجنيني، والاستعداد للإصابة بالسرطان. [ 50 ]

شيخوخة

تميل النساء إلى العيش لفترة أطول من الرجال، ويشير الفارق بين الجنسين في متوسط ​​العمر المتوقع إلى وجود اختلافات في عملية الشيخوخة بينهما. وقد دُرست الاختلافات بين الجنسين في إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة في الخلايا الليمفاوية البشرية أثناء الشيخوخة. [ 52 ] ووجد أن إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة يتغير مع التقدم في السن، وأن هذه التغيرات تختلف بين الرجال والنساء. [ 52 ]

سرطان

غالباً ما يرتبط تنشيط نسخ الجينات أثناء التسرطن بحدوث كسور في سلسلتي الحمض النووي وإصلاحها بواسطة عملية تستخدم بروتين RAD51 . [ 53 ] يميل هذا الإصلاح المرتبط بنسخ الجينات إلى الحدوث في مناطق محددة من الحمض النووي تُسمى المُعززات الفائقة . [ 53 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 فيذرستون سي، جاكسون إس بي (أكتوبر 1999). "إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج" . علم الأحياء الحالي . 9 (20): R759– R761 . Bibcode : 1999CBio....9.R759F . doi : 10.1016/S0960-9822(00)80005-6 . PMID 10531043. S2CID 1941783 .  
  2. 1 2 لي إكس، هاير دبليو دي (يناير 2008). " إعادة التركيب المتماثل في إصلاح الحمض النووي وتحمل تلف الحمض النووي" . أبحاث الخلية . 18 (1): 99-113 . doi : 10.1038/cr.2008.1 . ISSN 1748-7838 . PMC 3087377. PMID 18166982 .   
  3. ↑ ماو ز، بوزيلا م، سيلوانوف أ، غوربونوفا ف (أكتوبر 2008). "مقارنة بين الربط غير المتجانس للأطراف وإعادة التركيب المتجانس في الخلايا البشرية" . إصلاح الحمض النووي . 7 (10): 1765-1771 . doi : 10.1016/j.dnarep.2008.06.018 . PMC 2695993. PMID 18675941 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 سكولي ر، باندي أ، إيلانغو ر، ويليس ن.أ. (نوفمبر 2019). " إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج - اختيار المسار في الخلايا الجسدية للثدييات" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 20 (11): 698-714 . doi : 10.1038/s41580-019-0152-0 . PMC 7315405. PMID 31263220 .  
  5. 1 2 3 Zhou BB, Elledge SJ (نوفمبر 2000). "استجابة تلف الحمض النووي: وضع نقاط التفتيش في منظورها الصحيح". Nature . 408 ( 6811): 433–439 . Bibcode : 2000Natur.408..433Z . doi : 10.1038/35044005 . PMID 11100718. S2CID 4419141 .  
  6. 1 2 Sfeir A, Symington LS (نوفمبر 2015). "الالتحام النهائي بوساطة التماثل الجزئي: آلية احتياطية للبقاء أم مسار مخصص؟" . اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 40 (11): 701-714 . doi : 10.1016/j.tibs.2015.08.006 . PMC 4638128. PMID 26439531 .  
  7. ↑ فيتور إيه سي، هويرتاس بي، ليجوب جي، دي ألميدا إس إف (21 فبراير 2020). "دراسة إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة: مجموعة أدوات متنامية باستمرار" . مجلة فرونتيرز في العلوم البيولوجية الجزيئية . 7 : 24. doi : 10.3389/fmolb.2020.00024 . hdl : 10261/221278 . ISSN 2296-889X . PMC 7047327. PMID 32154266 .   
  8. ↑ ميهتا أ، هابر جيه إي (سبتمبر 2014). "مصادر انقطاعات الحمض النووي المزدوجة ونماذج إصلاح الحمض النووي عن طريق إعادة التركيب" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في علم الأحياء . 6 (9) a016428. doi : 10.1101/cshperspect.a016428 . PMC 4142968. PMID 25104768 .  
  9. ↑ تان إكس واي، هوين إم إس (أكتوبر 2020). "إتقان إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج على الكروماتين المنسوخ". مقالات في الكيمياء الحيوية . 64 (5): 705-719 . doi : 10.1042/EBC20190094 . PMID 32309851. S2CID 216030185 .  
  10. 1 2 3 4 5 6 بهارجافا ر، أونيانجو د.و، ستارك ج.م (سبتمبر 2016). "تنظيم عملية التلدين أحادي السلسلة ودوره في صيانة الجينوم" . اتجاهات في علم الوراثة . 32 (9): 566-575 . doi : 10.1016/j.tig.2016.06.007 . PMC 4992407. PMID 27450436 .  
  11. ↑ سيبستا م، كريجسي ل (2016). "آلية إعادة التركيب المتماثل". في: هاناوكا ف، سوغاساوا ك (محرران). تضاعف الحمض النووي، وإعادة التركيب، والإصلاح: الآليات الجزيئية وعلم الأمراض . طوكيو: سبرينغر اليابان. ص 73-109 . doi : 10.1007/978-4-431-55873-6_4 . ISBN  978-4-431-55873-6.
  12. ↑ براكاش ر، تشانغ ي، فينغ و، جاسين م (2015-04-01). "إعادة التركيب المتماثل وصحة الإنسان: أدوار BRCA1 وBRCA2 والبروتينات المرتبطة بهما" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في علم الأحياء . 7 (4) a016600. doi : 10.1101/cshperspect.a016600 . ISSN 1943-0264 . PMC 4382744. PMID 25833843 .   
  13. موديستي م، كانار ر ( 26 أبريل 2001). "إعادة التركيب المتماثل: من الكائنات النموذجية إلى الأمراض البشرية" . علم الأحياء الجينومي . 2 (5) REVIEWS1014. doi : 10.1186 / gb-2001-2-5-reviews1014 . PMC 138934. PMID 11387040 .  
  14. ↑ رايت، دبليو دي، شاه، إس إس، هاير، دبليو دي (يوليو 2018). "إعادة التركيب المتماثل وإصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 293 (27): 10524-10535 . doi : 10.1074/jbc.TM118.000372 . PMC 6036207. PMID 29599286 .  
  15. 1 2 شاه بوناتار ر، مارتن إم جيه، وايت إتش دي، تشان واي دبليو، ويست إس سي (يناير 2017). "حلّ وسائط إعادة التركيب في وصلة هوليداي المفردة والمزدوجة بواسطة GEN1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 114 (3): 443-450 . Bibcode : 2017PNAS..114..443S . doi : 10.1073/pnas.1619790114 . PMC 5255610. PMID 28049850 .  
  16. ↑ ميورا تي، يامانا واي، أوسوي تي، أوغاوا إتش آي، ياماموتو إم تي، كوسانو كيه (مايو 2012). "إعادة التركيب المتماثل عبر تلدين السلاسل المعتمد على التخليق في الخميرة يتطلب إنزيمات فك اللولب DNA Irc20 وSrs2" . علم الوراثة . 191 (1): 65-78 . doi : 10.1534/genetics.112.139105 . ISSN 1943-2631 . PMC 3338270. PMID 22367032 .   
  17. 1 2 دو إيه تي، بروكس جيه تي، لو نيفو إم كيه، لاروك جيه آر (مارس 2014). "اختبارات إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج تحدد اختيار المسار وبنية أحداث تحويل الجينات في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر)" . G3 . 4 ( 3). بيثيسدا، ماريلاند: 425-432 . doi : 10.1534/g3.113.010074 . PMC 3962482. PMID 24368780 .  
  18. ↑ كورال بي بي، تشيانغ سي، تالكوفسكي إم إي، مورتون سي سي (يونيو 2013). "آليات التباين البنيوي في الجينوم البشري" . تقارير الطب الوراثي الحالية . 1 (2): 81-90 . doi : 10.1007/s40142-013-0012-8 . PMC 3665418. PMID 23730541 .  
  19. ↑ كرامارا ج، أوسيا ب، مالكوفا أ (يوليو 2018). "التضاعف الناتج عن الانقطاع: أين، ولماذا، وكيف" . اتجاهات في علم الوراثة . 34 (7): 518-531 . doi : 10.1016/j.tig.2018.04.002 . ISSN 0168-9525 . PMC 6469874. PMID 29735283 .   
  20. ↑ لوك، ب. هـ.، وباول، س. ن. (ديسمبر 2012). "المسارات الجزيئية: فهم دور Rad52 في إعادة التركيب المتماثل من أجل تطوير العلاجات" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 18 (23): 6400-6406 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-11-3150 . PMC 3513650. PMID 23071261 .  
  21. ↑ رادهاكريشنان إس كيه، جيت إن، ليز-ميلر إس بي (مايو 2014). "الالتحام غير المتجانس للأطراف: مواضيع ناشئة وأسئلة بلا إجابات" . إصلاح الحمض النووي . التطورات الحديثة في الالتحام غير المتجانس للأطراف. 17 : 2-8 . doi : 10.1016/j.dnarep.2014.01.009 . PMC 4084493. PMID 24582502 .  
  22. 1 2 ويتيرينغز إي، تشين دي جيه (يناير 2008). "القصة التي لا تنتهي لربط النهايات غير المتجانسة" . أبحاث الخلية . 18 (1): 114-124 . doi : 10.1038 / cr.2008.3 . PMID 18166980. S2CID 2090745 .  
  23. ↑ أويماتسو ن، ويتيرينجز إي، يانو ك، موروتومي-يانو ك، جاكوب ب، تاتشر شولز جي، وآخرون . (أبريل 2007). "ينظم الفسفرة الذاتية للـ DNA-PKCS ديناميكياتها عند فواصل الحمض النووي المزدوجة" . مجلة بيولوجيا الخلية . 177 (2): 219-229 . دوى : 10.1083/jcb.200608077 . بمك 2064131 . بميد 17438073 .   
  24. ↑ ماري، ب.و.، فلوريا، ب.إ.، بيرسينجيف، س.ب.، فيركايك، ن.س.، بروجينويرث، هـ.ت.، موديستي، م.، وآخرون . (ديسمبر 2006). "التجميع الديناميكي لمجمعات الربط النهائي يتطلب تفاعلاً بين Ku70/80 وXRCC4" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (49): 18597-18602 . Bibcode : 2006PNAS..10318597M . doi : 10.1073/pnas.0609061103 . PMC 1693708. PMID 17124166 .   
  25. ↑ كوستانتيني إس، وودباين إل، أندريولي إل، جيجو بي إيه، فينديني إيه (يونيو 2007). "تفاعل ثنائي Ku غير المتجانس مع معقد DNA ligase IV/Xrcc4 وتنظيمه بواسطة DNA-PK". إصلاح الحمض النووي . 6 (6): 712-722 . doi : 10.1016/j.dnarep.2006.12.007 . PMID 17241822 . 
  26. ↑ نيك ماكيلهيني إس إيه، سنودن سي إم، مكارفيل جيه، رامسدن دي إيه (مايو 2000). "يستقطب بروتين Ku معقد XRCC4-ligase IV إلى نهايات الحمض النووي" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 20 (9): 2996-3003 . doi : 10.1128/MCB.20.9.2996-3003.2000 . PMC 85565. PMID 10757784 .  
  27. ↑ ديفيس إيه جيه، تشين دي جيه (يونيو 2013). "إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج عبر الربط غير المتجانس للنهايات" . أبحاث السرطان الانتقالية . 2 (3): 130-143 . doi : 10.3978/j.issn.2218-676X.2013.04.02 . PMC 3758668. PMID 24000320 .  
  28. ↑ Truong LN, Li Y, Shi LZ, Hwang PY, He J, Wang H, et al. (مايو 2013). "يشترك الربط النهائي بوساطة التماثل الجزئي وإعادة التركيب المتماثل في خطوة استئصال النهاية الأولية لإصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة في خلايا الثدييات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (19): 7720-7725 . Bibcode : 2013PNAS..110.7720T . doi : 10.1073/pnas.1213431110 . PMC 3651503. PMID 23610439 .   
  29. 1 2 بلاكفورد، أ. ن.، وجاكسون، س. ب. (يونيو 2017). "ATM وATR وDNA-PK: الثالوث الأساسي في استجابة تلف الحمض النووي" . الخلية الجزيئية . 66 (6): 801-817 . doi : 10.1016/j.molcel.2017.05.015 . PMID 28622525. S2CID 206997898 .  
  30. ↑ داندريا، أ.د. (مايو 2010). "مسارات الاستعداد للإصابة بفقر الدم فانكوني وسرطان الثدي" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 362 (20): 1909-1919 . doi : 10.1056/NEJMra0809889 . PMC 3069698. PMID 20484397 .  
  31. ↑ سوبيك أ، ستون س، لانديس إ، دي غراف ب، هواتلين م.إ (سبتمبر 2009). "يتم التحكم في بروتين فقر الدم فانكوني FANCM بواسطة FANCD2 ومسارات ATR/ATM" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (38): 25560-25568 . doi : 10.1074/jbc.M109.007690 . PMC 2757957. PMID 19633289 .  
  32. ↑ كاستيلو ب، بوغليولو م، سوراليس ج (مايو 2011). "العمل المنسق لمسارات فقر الدم فانكوني وترنح توسع الشعيرات الدموية استجابةً للتلف التأكسدي". إصلاح الحمض النووي . 10 (5): 518-525 . doi : 10.1016/j.dnarep.2011.02.007 . PMID 21466974 . 
  33. ↑ ستولز أ، إرتيش ن، باستيانز هـ (فبراير 2011). "مثبط الورم CHK2: منظم استجابة تلف الحمض النووي ووسيط استقرار الكروموسومات" . أبحاث السرطان السريرية . 17 (3): 401-405 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-1215 . PMID 21088254 . 
  34. ↑ تانيغوتشي تي، غارسيا-هيغيرا آي، أندرياسن بي آر، غريغوري آر سي، غرومبي إم، داندريا إيه دي (أكتوبر 2002). "التفاعل الخاص بمرحلة S لبروتين فقر الدم فانكوني، FANCD2، مع BRCA1 وRAD51". مجلة الدم . 100 (7): 2414-2420 . doi : 10.1182/blood-2002-01-0278 . PMID 12239151 . 
  35. ↑ بارك جيه واي، تشانغ إف، أندرياسن بي آر (أغسطس 2014). "PALB2: محور شبكة من مثبطات الأورام المشاركة في استجابات تلف الحمض النووي" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مراجعات حول السرطان . 1846 (1): 263-275 . doi : 10.1016/j.bbcan.2014.06.003 . PMC 4183126. PMID 24998779 .  
  36. ↑ تشون جيه، بوشيلماير إي إس، باول إس إن (يناير 2013). "تعمل معقدات نظائر Rad51، BCDX2 وCX3 ، في مراحل مختلفة من مسار إعادة التركيب المتماثل المعتمد على BRCA1-BRCA2" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 33 (2): 387-395 . doi : 10.1128/MCB.00465-12 . PMC 3554112. PMID 23149936 .  
  37. ↑ تشابمان جيه آر، تايلور إم آر، بولتون إس جيه (أغسطس 2012). "لعب المرحلة النهائية: اختيار مسار إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج" . الخلية الجزيئية . 47 (4): 497-510 . doi : 10.1016/j.molcel.2012.07.029 . PMID 22920291 . 
  38. 1 2 3 4 5 6 7 شريفاستاف م، دي هارو ل ب، نيكولوف ج أ (يناير 2008). "تنظيم اختيار مسار إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج" . أبحاث الخلية . 18 (1): 134-147 . doi : 10.1038/cr.2007.111 . PMID 18157161. S2CID 20992607 .  
  39. ↑ روثستين ر، ميشيل ب، جانجلوف س (يناير 2000). "توقف شوكة التضاعف وإعادة التركيب أو "أعطني استراحة"" . الجينات والتطور . 14 (1): 1– 10. doi : 10.1101/gad.14.1.1 . PMID 10640269 . S2CID 40751623 .  
  40. ↑ سوغاوارا ن، هابر جيه إي (فبراير 1992). "توصيف إعادة التركيب الناجم عن انقطاع السلسلة المزدوجة: متطلبات التماثل وتكوين الحمض النووي أحادي السلسلة" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 12 (2): 563-575 . doi : 10.1128/MCB.12.2.563 . PMC 364230. PMID 1732731 .  
  41. ↑ لين واي، لوكاسوفيتش تي، والدمان إيه إس (ديسمبر 1999). "مسارات متعددة لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة في كروموسومات الثدييات" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 19 (12): 8353-8360 . doi : 10.1128/MCB.19.12.8353 . PMC 84924. PMID 10567560 .  
  42. ↑ درونكيرت إم إل، بيفرلو إتش بي، جونسون آر دي، هويجماكرز جيه إتش، جاسين إم، كانار آر (مايو 2000). " يؤثر بروتين RAD54 في الفئران على إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج وتبادل الكروماتيدات الشقيقة" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 20 (9): 3147-3156 . doi : 10.1128/MCB.20.9.3147-3156.2000 . PMC 85609. PMID 10757799 .  
  43. 1 2 3 تشين ف، ناستاسي أ، شين ز، برينمان م، كريسمان هـ، تشين دي جيه (سبتمبر 1997). "التعبير البروتيني المعتمد على دورة الخلية لنظائر الثدييات لجينات إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج في الخميرة Rad51 وRad52". بحوث الطفرات . 384 (3): 205-211 . doi : 10.1016/S0921-8777(97)00020-7 . PMID 9330616 . 
  44. ↑ أيلون واي، ليفشيتز بي، كوبيك إم (ديسمبر 2004). "ينظم CDK إصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة عن طريق إعادة التركيب المتماثل أثناء دورة الخلية" . مجلة EMBO . 23 (24): 4868-4875 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600469 . PMC 535085. PMID 15549137 .  
  45. ↑ إيرا جي، بيليسيولي أ، باليجا أ، وانغ إكس، فيوراني إس، كاروتينوتو دبليو، وآخرون . (أكتوبر 2004). " استئصال نهايات الحمض النووي، وإعادة التركيب المتماثل، وتفعيل نقطة تفتيش تلف الحمض النووي تتطلب CDK1" . نيتشر . 431 (7011): 1011-1017 . Bibcode : 2004Natur.431.1011I . doi : 10.1038/nature02964 . PMC 4493751. PMID 15496928 .   
  46. 1 2 بيرنشتاين هـ، هوبف ف.أ، ميشود ر.إ (1987). "الأساس الجزيئي لتطور الجنس". علم الوراثة الجزيئية للتطور . التقدم في علم الوراثة. المجلد 24. الصفحات 323-370 . doi : 10.1016/s0065-2660(08)60012-7 . ISBN   978-0-12-017624-3PMID 3324702​​ 
  47. ↑ تيواري، ف.، وويلسون، د.م. (أغسطس 2019). "تلف الحمض النووي وعيوب إصلاح الحمض النووي المرتبطة به في الأمراض والشيخوخة المبكرة" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 105 (2): 237-257 . doi : 10.1016/j.ajhg.2019.06.005 . PMC 6693886. PMID 31374202 .  
  48. ↑ ميرسر جيه آر، تشينغ كيه كيه، فيغ إن، غورين آي، محمودي إم، غريفين جيه، وآخرون . (أكتوبر 2010). "تلف الحمض النووي يربط خلل الميتوكوندريا بتصلب الشرايين ومتلازمة التمثيل الغذائي" . مجلة أبحاث الدورة الدموية . 107 (8): 1021-1031 . doi : 10.1161/CIRCRESAHA.110.218966 . PMC 2982998. PMID 20705925 .   
  49. 1 2 كاتسوكي واي، تاكاتا إم (أكتوبر 2016). "عيوب إصلاح إعادة التركيب المتماثل وراء الأمراض البشرية: فقر الدم فانكوني ومتلازمة سرطان الثدي والمبيض الوراثي" . السرطان المرتبط بالغدد الصماء . 23 (10): T19– T37. doi : 10.1530/ERC-16-0221 . hdl : 2324/7178540 . PMID 27550963 . 
  50. 1 2 حكيم ر (2008-02-20). "إصلاح تلف الحمض النووي: الجيد والسيئ والمُقلق" . مجلة EMBO . 27 (4 ) : 589-605 . doi : 10.1038/emboj.2008.15 . ISSN 1460-2075 . PMC 2262034. PMID 18285820 .   
  51. ↑ كوه كيه إتش، كانغ إتش جيه، لي إل إس، كيم إن جي، يو كيه تي، يانغ إي، وآخرون . (سبتمبر 2005). "ضعف الربط غير المتجانس للنهايات في سرطانات القولون التي تعاني من نقص في إصلاح عدم التطابق" . مجلة التحقيقات المختبرية؛ مجلة الأساليب التقنية وعلم الأمراض . 85 (9): 1130-1138 . doi : 10.1038/labinvest.3700315 . PMID 16025146. S2CID 21197331 .   
  52. 1 2 رال-شاربف م، فريدل ت.و، بيتشونسكي س، دينكينجر م، ميليافسكي م، فيزمولر ل (سبتمبر 2021). " الاختلافات الخاصة بالجنس في إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج في الخلايا الليمفاوية البشرية المتكاثرة أثناء الشيخوخة" . الشيخوخة . 13 (17): 21066-21089 . doi : 10.18632/aging.203519 . PMC 8457596. PMID 34506302 .  
  53. 1 2 هازان، إي.، مونين، ج.، بوومان، ب.أ.، كروسيتو، ن.، عقيلان، ر.إ. (أكتوبر 2019). " تنشيط المعززات الفائقة المسرطنة مرتبط بإصلاح الحمض النووي بواسطة RAD51" . تقارير الخلية . 29 (3): 560-572.e4. doi : 10.1016/j.celrep.2019.09.001 . PMC 6899447. PMID 31618627 .