إستيترول

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

الإستيترول ( E4 )، أو الإستيترول ، هو أحد الهرمونات الستيرويدية الإستروجينية الطبيعية الأربعة الموجودة في جسم الإنسان، إلى جانب الإسترون (E1) والإستراديول (E2) والإستريول (E3). يُعد الإستيترول من الإستروجينات الرئيسية في الجسم. [ 1 ] [ 2 ] على عكس الإسترون والإستراديول، يُعتبر الإستيترول إستروجينًا طبيعيًا في حياة الجنين . يُنتج الإستيترول حصريًا في كبد الجنين [ 1 ] ، ولا يُوجد بمستويات قابلة للكشف إلا أثناء الحمل، حيث تكون مستوياته مرتفعة نسبيًا في الجنين ومنخفضة في الدورة الدموية للأم. [ 1 ] [ 2 ]

إضافةً إلى دوره الفسيولوجي كهرمون طبيعي، يُمكن استخدام الإستيترول كدواء ، انظر: الإستيترول (دواء) . وقد تمت الموافقة مؤخرًا على الإستيترول، بالاشتراك مع دروسبيرينون ، كمكون إستروجيني جديد في حبوب منع الحمل المركبة ، كما يخضع الإستيترول وحده للتطوير السريري لعلاج أعراض انقطاع الطمث، بالإضافة إلى سرطان الثدي والبروستاتا.

الوظيفة البيولوجية

حتى الآن، لا تزال الوظيفة الفسيولوجية للإستيترول غير معروفة. وقد دُرِسَ الدور المحتمل للإستيترول كمؤشر على صحة الجنين على نطاق واسع، ولكن لم يُعثر على أي ارتباط [ 3 ] نظرًا للاختلاف الكبير في مستويات الإستيترول في بلازما الأم أثناء الحمل، سواءً داخل الفرد الواحد أو بين الأفراد. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

النشاط البيولوجي

يتمتع الإستيترول بألفة متوسطة لمستقبلات الإستروجين ألفا ( ERα ) وبيتا ( ERβ )، بقيم Ki تبلغ 4.9  نانومتر و19  نانومتر على التوالي. [ 8 ] [ 9 ] ولذلك، يُظهر الإستيترول تفضيلًا لمستقبلات ERα بمقدار 4 إلى 5 أضعاف مقارنةً بمستقبلات ERβ. [ 8 ] [ 9 ] في نماذج حيوانية مختلفة، كانت فعالية الإستيترول فيما يتعلق بتأثيره الإستروجيني المُلاحظ في الجسم الحي أقل عمومًا بمقدار 10 إلى 20 مرة من فعالية إيثينيل إستراديول (EE)، وأقل أيضًا من فعالية الإستراديول. [ 1 ] [ 8 ] يُظهر الإستيترول ارتباطًا انتقائيًا للغاية بأهدافه الأساسية ERα و ERβ ، [ 8 ] [ 9 ] مما يضمن انخفاض خطر الآثار الجانبية غير المحددة للإستيترول.

  • v
  • ت
  • هـ
الخصائص البيولوجية المختارة للإستروجينات الداخلية في الفئران
الإستروجينER Tooltip مستقبلات الإستروجين RBA Tooltip تقارب الارتباط النسبي (%)وزن الرحم (%)تضخم الرحممستويات هرمون اللوتين (LH) (%)SHBG Toolip غلوبولين ربط الهرمونات الجنسية RBA Toolip تقارب الارتباط النسبي (%)
يتحكم–100–100–
إستراديول (E2)100506 ± 20+++12-19100
الإسترون (E1)11 ± 8490 ± 22+++؟20
إستريول (E3)10 ± 4468 ± 30+++8–183
إستيترول (E4)0.5 ± 0.2؟غير نشط؟1
17α-إستراديول4.2 ± 0.8؟؟؟؟
2-هيدروكسي إستراديول24 ± 7285 ± 8+ ب31–6128
2-ميثوكسي إستراديول0.05 ± 0.04101غير نشط؟130
4-هيدروكسي إستراديول45 ± 12؟؟؟؟
4-ميثوكسي إستراديول1.3 ± 0.2260++؟9
4-فلوروإستراديول أ180 ± 43؟+++؟؟
2-هيدروكسي إسترون1.9 ± 0.8130 ± 9غير نشط110–1428
2-ميثوكسيسترون0.01 ± 0.00103 ± 7غير نشط95–100120
4-هيدروكسي إسترون11 ± 4351++21–5035
4-ميثوكسيسترون0.13 ± 0.04338++65–9212
16α-هيدروكسي إسترون2.8 ± 1.0552 ± 42+++7–24<0.5
2-هيدروكسي إستريول0.9 ± 0.3302+ ب؟؟
2-ميثوكسي إستريول0.01 ± 0.00؟غير نشط؟4
ملاحظات: القيم هي المتوسط ​​± الانحراف المعياري أو المدى. ER RBA = تقارب الارتباط النسبي بمستقبلات الإستروجين في سيتوسول رحم الفئران . وزن الرحم = النسبة المئوية للتغير في الوزن الرطب لرحم الفئران المستأصلة المبايض بعد 72 ساعة من الإعطاء المستمر لجرعة 1 ميكروغرام/ساعة عبر مضخات أسموزية مزروعة تحت الجلد . مستويات LH = مستويات الهرمون اللوتيني نسبةً إلى خط الأساس للفئران المستأصلة المبايض بعد 24 إلى 72 ساعة من الإعطاء المستمر عبر غرسة تحت الجلد. الحواشي: أ = اصطناعي (أي ليس داخلي المنشأ ). ب = تأثير غير نمطي محفز لنمو الرحم يصل إلى ذروته خلال 48 ساعة (يستمر تأثير الإستراديول المحفز لنمو الرحم بشكل خطي حتى 72 ساعة). المصادر: [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]     

طريقة العمل

تأثير انتقائي للأنسجة

يُظهر الإستيترول نشاطًا انتقائيًا إستروجينيًا أو محايدًا أو مضادًا للإستروجين في أنواع معينة من الخلايا والأنسجة. [ 9 ] [ 19 ] [ 20 ] في نماذج القوارض، أظهر الإستيترول نشاطًا إستروجينيًا قويًا على الإباضة، [ 21 ] والدماغ، [ 22 ] وأنسجة العظام، [ 23 ] والجهاز القلبي الوعائي، [ 24 ] والرحم، ويرتبط ذلك بتثبيط الإباضة، والوقاية من نقص تمعدن العظام، والتأثيرات الوقائية للقلب، والحفاظ على أنسجة الرحم والمهبل، على التوالي. [ 24 ] [ 25 ]

تشير بيانات الدراسات ما قبل السريرية أيضًا إلى أن الإستيترول له تأثيرات مضادة للإستروجين على الثدي، وتأثير محدود على أنسجة الثدي الطبيعية أو الخبيثة عند استخدامه بتركيز علاجي. [ 20 ] [ 26 ] ترتبط هذه الخاصية للإستيترول بتأثيرات مضادة على تكاثر خلايا الثدي وهجرتها وغزوها في وجود الإستراديول. [ 20 ] [ 27 ]

تعتمد الآليات الجزيئية للعمل التي تقود تأثيراته الانتقائية للأنسجة على نمط محدد من تنشيط مستقبلات الإستروجين ألفا، وفصل التنشيط النووي والتنشيط الغشائي.

في الكبد، يكون للإستيترول نشاط محايد، وهو ما ينعكس في تأثيره الطفيف على تخليق عوامل التخثر الكبدية، وتأثيره الطفيف على تخليق الجلوبيولين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG)، وتأثيره المحدود على معايير الدهون، بما في ذلك الدهون الثلاثية. [ 28 ]

لذا يمكن وصف الإستيترول بأنه أول إستروجين طبيعي ذو نشاط نسيجي انتقائي (NEST). [ 29 ] [ 30 ]

الاختلافات مقابل مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية

يختلف تأثير الإستيترول الانتقائي على الأنسجة عن تأثيرات مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs)، مثل تاموكسيفين ورالوكسيفين. [ 31 ] يتمتع الإستيترول، مثله مثل مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية، بنشاط انتقائي على الأنسجة. مع ذلك، تتفاعل مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية مع نطاق ارتباط الليجاند لمستقبل الإستروجين ألفا (ERα) بطريقة تختلف عن تفاعل الإستروجينات، بما في ذلك الإستيترول. [ 31 ] يستقطب الإستيترول نفس المنظمات المساعدة التي تستقطبها الإستروجينات الأخرى، بينما تستقطب مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية منظمات مساعدة أخرى. [ 30 ]

تنشيط مستقبلات الإستروجين ألفا (ERα)

يمكن للإستروجينات أن تُحدث تأثيراتها عبر مسارات إشارات مستقبلات الإستروجين ألفا النووية و/أو الغشائية. يتميز الإستيترول بآلية عمل فريدة فيما يتعلق بتنشيط مستقبلات الإستروجين ألفا. فمثل الإستروجينات الأخرى، يرتبط الإستيترول بمستقبلات الإستروجين ألفا النووية وينشطها لتحفيز نسخ الجينات. مع ذلك، يُحدث الإستيترول نشاطًا محدودًا جدًا عبر مستقبلات الإستروجين ألفا الغشائية في بعض الأنسجة (مثل الثدي)، ويُثبط هذا المسار في وجود الإستراديول، مما يُفصل بشكل فريد بين التنشيط النووي والغشائي. [ 24 ]

الكيمياء الحيوية

التخليق الحيوي

في كبد الجنين ، يُصنّع الإستيترول من الإستراديول (E2) والإستريول (E3) بواسطة إنزيمين كبديين جنينيين ، هما 15α- و16α-هيدروكسيلاز، من خلال عملية الهيدروكسيل. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] يمكن الكشف عن الإستيترول في بول الأم ابتداءً من الأسبوع التاسع من الحمل. [ 2 ] [ 36 ] [ 37 ] بعد الولادة، يفقد كبد المولود الجديد قدرته على تصنيع الإستيترول بسرعة. خلال الثلث الثاني من الحمل، يمكن العثور على مستويات عالية من الإستيترول في بلازما الأم، مع ارتفاع تدريجي في تركيزات الإستيترول غير المقترن إلى حوالي 1 نانوغرام/مل (>3 نانومول) قرب نهاية الحمل. وقد أشارت التقارير إلى أن مستويات الإستيترول في بلازما الجنين أعلى بأكثر من 10 مرات من مستوياته في بلازما الأم عند الولادة. [ 1 ]  

توزيع

فيما يتعلق بارتباطه ببروتينات البلازما ، يُظهر الإستيترول ارتباطًا متوسطًا بالألبومين ، ولا يرتبط إطلاقًا ببروتين SHBG. [ 38 ] [ 39 ] ينتج عن انخفاض ارتباطه ببروتينات البلازما عمومًا نسبة فعّالة حرة تبلغ حوالي 50%. [ 38 ] بالمقارنة، تبلغ نسبة الشكل الفعّال 1% للإستراديول، وحوالي 2% للإستراديول. [ 40 ] يتوزع الإستيترول بالتساوي بين خلايا الدم الحمراء والبلازما. [ 3 ]

الاسْتِقْلاب

لا تلعب إنزيمات السيتوكروم P450 (CYP) دورًا رئيسيًا في استقلاب الإستيترول. [ 8 ] بدلًا من ذلك، يخضع الإستيترول لعملية استقلاب واسعة النطاق من المرحلة الثانية في الكبد لتكوين مركبات الغلوكورونيد والكبريتات. [ 8 ] [ 19 ] [ 41 ] [ 42 ] يتمتع المستقلبان الرئيسيان، إستيترول-3-غلوكورونيد وإستيترول-16-غلوكورونيد، بنشاط إستروجيني ضئيل. [ 41 ] [ 42 ] (انظر دروسبيرينون/إستيترول )

إفراز

يُفرز الإستيترول بشكل رئيسي في البول . [ 8 ] [ 19 ] الإستيترول هو ناتج نهائي لعملية الأيض، ولا يتحول مرة أخرى إلى مستقلبات نشطة مثل الإستريول أو الإستراديول أو الإسترون. [ 9 ] [ 38 ]

كيمياء

  • v
  • ت
  • هـ
هياكل الإستروجينات الداخلية الرئيسية
التركيبات الكيميائية للإستروجينات الداخلية الرئيسية
إستيترول (E4)
تحتوي الصورة أعلاه على روابط قابلة للنقر
لاحظ مجموعات الهيدروكسيل (–OH) : الإسترون (E1) يحتوي على مجموعة واحدة، والإستراديول (E2) يحتوي على مجموعتين، والإستريول (E3) يحتوي على ثلاث مجموعات، والإستيترول (E4) يحتوي على أربع مجموعات.

الإستيترول، المعروف أيضاً باسم 15α-هيدروكسي إستريول أو إسترا-1،3،5(10)-ترايين-3،15α،16α،17β-تيترول، هو ستيرويد إستراني ومشتق من الإسترين ( إستراترين). [ 8 ] [ 43 ] يختلف الإستيترول بنيوياً عن الإستروجينات الأخرى لاحتوائه على أربع مجموعات هيدروكسيل ، وهو ما يفسر الاختصار E4. [ 8 ] [ 43 ]

توليف

الإستيترول نفسه هو إستروجين يُنتج طبيعيًا في كبد الجنين البشري. مع ذلك، وللاستخدام البشري، يُصنّع الإستيترول من الإسترون، الذي يُستخلص من الفيتوستيرولات الموجودة في فول الصويا. ينتج عن تصنيع الإستيترول إستيترول نقي جدًا (>99.9%) [ 44 ] خالٍ من الشوائب.

تاريخ

وُصِفَ الإستيترول لأول مرة عام 1965 على يد إيغون ديتزفالوسي وزملاؤه في معهد كارولينسكا في ستوكهولم، السويد، [ 45 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 46 ] الذين تمكنوا من تحديد وعزل هذا الإستروجين الطبيعي الجديد من بول أواخر الحمل وبول المواليد الجدد. أُجريت أبحاث أساسية على الإستيترول بين عامي 1965 و1984. [ 1 ] [ 2 ] وقد ثبت أن الإستيترول يُصنَّع حصريًا في كبد الجنين البشري. ومنذ عام 1984، توقف البحث عنه فعليًا نظرًا لاعتباره إستروجينًا ضعيفًا وغير مهم أثناء الحمل. [ 1 ] [ 2 ] في عام 2001 أعاد هيرجان كولينج بينينك في شركة بانتارهي للعلوم البيولوجية في هولندا بدء البحث في الإستيترول كهرمون استروجين طبيعي مفيد محتمل للاستخدام البشري، [ 1 ] مما أدى إلى إدخال E4 كمكون استروجيني في موانع الحمل الفموية المركبة في عام 2021.

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 هولينكا سي إف، ديتزفالوسي إي، كولينغ بينينك إتش جيه (مايو 2008) . "الإستيترول: ستيرويد فريد في الحمل البشري". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 110 ( 1-2 ): 138-143 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2008.03.027 . PMID 18462934. S2CID 28007341 .  
  2. 1 2 3 4 5 ين إس إس، جافي آر بي، محرران. (1991). الغدد الصماء التناسلية: علم وظائف الأعضاء، وعلم الأمراض، والإدارة السريرية ( الطبعة الثالثة). حقوق النشر محفوظة لدار النشر إلسيفير/سوندرز. الصفحات 936-981 .  
  3. 1 2 فروزيتي ف، فيديتشيتشي ت، مونت غيفارا م م، سيمونشيني ت (نوفمبر 2021). "إستيترول: خيار جديد لمنع الحمل" . مجلة الطب السريري . 10 (23): 5625. doi : 10.3390/jcm10235625 . PMC 8658652. PMID 34884326 .  
  4. ↑ هيكيلّا ج، لوكاينن ت (يونيو 1971). "إفراز الإستريول و15 ألفا-هيدروكسي إستريول في البول في حالات الحمل المعقدة". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 110 (4): 509-21 . doi : 10.1016/0002-9378(71)90692-2 . PMID 5582006 . 
  5. ↑ تولشينسكي د، فريجوليتو ف د، رايان ك ج، فيشمان ج (أبريل 1975). "إستيترول البلازما كمؤشر على صحة الجنين". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 40 (4): 560-567 . doi : 10.1210/jcem-40-4-560 . PMID 805156 . 
  6. ↑ كوندو ن، غرانت م (يونيو 1976). " المقايسة المناعية الإشعاعية لـ 15 ألفا-هيدروكسي إستريول (إستيترول) في مصل الحمل". الستيرويدات . 27 (6): 785-96 . doi : 10.1016/0039-128x(76)90138-0 . PMID 941193. S2CID 54373667 .  
  7. ↑ كوندو ن، واكس م، إيفرسون جي بي، بيترسن إل بي (سبتمبر 1981). "مقارنة بين الإستريول والإستيترول غير المقترنين في مصل الدم في حالات الحمل الطبيعية والمعقدة". طب التوليد وأمراض النساء . 58 (3): 276-281 . PMID 7266946 . 
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E (2008). "مراجعة الإستيترول: لمحة عامة وتطبيقات سريرية محتملة". Climacteric . 11 ( ملحق 1): 47-58 . doi : 10.1080/13697130802073425 . PMID 18464023. S2CID 24003341 .  
  9. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ فيسر م، فويدارت ج م، كولينغ بينينك هـ ج (٢٠٠٨). "تأثيرات الإستيترول في المختبر على ارتباط المستقبلات، وأهداف الأدوية، واستقلاب خلايا الكبد البشرية". سن اليأس . ١١ (ملحق ١): ٦٤-٦٨ . doi : 10.1080/13697130802050340 . PMID 18464025. S2CID 11027782 .  
  10. ↑ مارتوتشي سي، فيشمان جيه (مارس 1976). "ارتباط مستقبلات الإستروجين الرحمية بالكاتيكول إستروجينات والإستيترول (1،3،5(10)-إستراترين-3،15ألفا،16ألفا،17بيتا-تيترول)". الستيرويدات . 27 ( 3): 325-333 . doi : 10.1016/0039-128x(76)90054-4 . PMID 178074. S2CID 54412821 .  
  11. ↑ مارتوتشي سي، فيشمان جيه (ديسمبر 1977). "اتجاه استقلاب الإستراديول كآلية للتحكم في تأثيره الهرموني - النشاط الرحمي لمستقلبات الإستراديول". علم الغدد الصماء . 101 (6): 1709-1715 . doi : 10.1210/endo-101-6-1709 . PMID 590186 . 
  12. ↑ فيشمان ج، مارتوتشي سي (ديسمبر 1978). " النشاط البيولوجي التفاضلي لمستقلبات الإستراديول" . طب الأطفال . 62 (6 الجزء 2): 1128-1133 . doi : 10.1542/peds.62.6.1128 . PMID 724350. S2CID 29609115 .  
  13. ↑ مارتوتشي سي بي، فيشمان جيه (ديسمبر 1979). "تأثير إعطاء هرمونات الكاتيكول الإستروجينية بشكل مستمر على نمو الرحم وإفراز الهرمون اللوتيني". علم الغدد الصماء . 105 (6): 1288-1292 . doi : 10.1210/endo-105-6-1288 . PMID 499073 . 
  14. ↑ فيشمان ج، مارتوتشي سي بي (1980). "مفاهيم جديدة للنشاط الإستروجيني: دور المستقلبات في التعبير عن عمل الهرمون". في باسيتو ن، باوليتي ر، أمبروس جيه إل (محررون). انقطاع الطمث وما بعد انقطاع الطمث . ص 43-52 . doi : 10.1007/978-94-011-7230-1_5 . ISBN  978-94-011-7232-5.
  15. ↑ فيشمان ج، مارتوتشي سي (سبتمبر 1980). "الخصائص البيولوجية لـ 16 ألفا-هيدروكسي إسترون: آثارها في فسيولوجيا الإستروجين وعلم الأمراض". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 51 (3): 611-615 . doi : 10.1210/jcem-51-3-611 . PMID 7190977 . 
  16. ↑ مارتوتشي، سي بي (يوليو 1983). "دور 2-ميثوكسي إسترون في عمل الإستروجين". مجلة الكيمياء الحيوية للستيرويدات . 19 (1ب): 635-638 . doi : 10.1016/0022-4731(83)90229-7 . PMID 6310247 . 
  17. ↑ فيشمان ج، مارتوتشي سي (1980). "تفكك الأنشطة البيولوجية في مستقلبات الإستراديول". في ماكلاكلان جيه إيه (محرر). الإستروجينات في البيئة: وقائع ندوة الإستروجينات في البيئة، رالي، كارولاينا الشمالية، الولايات المتحدة الأمريكية، 10-12 سبتمبر 1979. إلسيفير. ص 131-145 . ISBN  9780444003720.
  18. ↑ كول، هـ. (أغسطس 2005). " علم الأدوية للإستروجينات والبروجستوجينات: تأثير طرق الإعطاء المختلفة". سن اليأس . 8 ملحق 1: 3-63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .  
  19. ١ ٢ ٣ ماويت م، مايلارد س، كليبينغ س، زيمرمان ي، فويدارت ج م، كولينغ بينينك هـ ج (٢٠١٥). "تأثيرات فريدة للإستيترول في موانع الحمل الفموية المركبة على وظائف الكبد، واستقلاب الدهون، والعظام، ومعايير الغدد الصماء للنمو" . المجلة الأوروبية لمنع الحمل والرعاية الصحية الإنجابية . ٢٠ (٦): ٤٦٣-٤٧٥ . doi : 10.3109/13625187.2015.1068934 (غير نشط في ١ يوليو ٢٠٢٥). PMC ٤٦٩٩٤٦٩. PMID ٢٦٢١٢٤٨٩ .  {{cite journal}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  20. 1 2 3 جيرارد سي، بلاشر إس، كومونال إل، كورتين إيه، تسكيتيشفيلي إي، ميستداخت إم، وآخرون . (يناير 2015). "الإستيترول هو إستروجين ضعيف يُثبط تكاثر الغدة الثديية المعتمد على الإستراديول" . مجلة الغدد الصماء . 224 (1): 85-95 . doi : 10.1530/JOE-14-0549 . PMID 25359896 .  
  21. ↑ كولينغ بينينك إتش جيه، سكوبي إس، بوشارد بي، هولينكا سي إف (مارس 2008). "تثبيط الإباضة بواسطة الإستيترول في نموذج حيوي". منع الحمل . 77 (3): 186-190 . doi : 10.1016/j.contraception.2007.11.014 . PMID 18279689 . 
  22. ↑ بلوتشينو ن، سانتورو أ.ن، كاساروزا إ، جيانيني أ، جينازاني أ، روسو م، وآخرون . (سبتمبر 2014). "تأثير إعطاء الإستيترول على الألوبريجنانولون في الدماغ ومصل الدم لدى الفئران السليمة والمستأصلة المبايض". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 143 : 285-290 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2014.04.011 . hdl : 11380/1227813 . PMID 24787659. S2CID 21359519 .   
  23. ↑ كولينغ بينينك إتش جيه، هيغارد إيه إم، فيسر إم، هولينكا سي إف، كريستيانسن سي (1 يناير 2008). " التوافر الحيوي عن طريق الفم وتأثيرات إستيترول في الحفاظ على العظام في نموذج هشاشة العظام". مجلة سن اليأس . 11 (ملحق 1): 2-14 . doi : 10.1080/13697130701798692 . PMID 18464016. S2CID 42275885 .  
  24. أبوت أ ، فونتين س، بوسكاتو م، سولينهاك ر، فلوريو ج، فابر أ، وآخرون (أكتوبر 2014). "تُحدد التأثيرات الرحمية والوعائية للإستيترول نمطًا مميزًا لتعديل مستقبلات الإستروجين ألفا، مما يفصل بين التنشيط النووي والتنشيط الغشائي" . مجلة EMBO للطب الجزيئي . 6 (10): 1328-1346 . doi : 10.15252/emmm.201404112 . PMC 4287935. PMID 25214462 .   
  25. ↑ بينوا تي، فاليرا إم سي، فونتين سي، بوسكاتو إم، لينفانت إف، ريموند-ليترون آي، وآخرون . (نوفمبر 2017). "الإستيترول، مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين الجنينية، يعمل على مهبل الفئران من خلال تنشيط مستقبلات الإستروجين النووية ألفا" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 187 (11): 2499-2507 . doi : 10.1016/j.ajpath.2017.07.013 . PMID 28827141 .  
  26. ↑ جاليز أ، بلاشر س، ماكوي إي، كونرادوفسكي إي، جويريت م، بريماك إي، وآخرون . (مايو 2021). "الإستيترول مع البروجستوجين لعلاج انقطاع الطمث أو منع الحمل لا يؤثر على سرطان الثدي" . مجلة السرطانات . 13 (10): 2486. doi : 10.3390/cancers13102486 . PMC 8160902. PMID 34065180 .   
  27. ↑ جيريتي إم إس، مونت جيفارا إم إم، سيتشي إي، مانيلا بي، بالا جي، سبينا إس، وآخرون . (2014/05/26). "آثار استيترول على الهجرة والغزو في خلايا سرطان الثدي T47-D من خلال الهيكل الخلوي الأكتين" . الحدود في الغدد الصماء . 5 : 80. دوى : 10.3389/fendo.2014.00080 . بمك 4033260 . بميد 24904530 .   
  28. ↑ كليبينغ سي، دويكرز آي، ماويت إم، مايلارد سي، باستيداس إيه، جوست إم، فويدارت جيه إم (أبريل 2021). " التأثيرات الهرمونية والأيضية لحبوب منع الحمل الفموية التي تحتوي على إستيترول ودروسبيرينون" . منع الحمل . 103 (4): 213-221 . doi : 10.1016/j.contraception.2021.01.001 . PMID 33428907. S2CID 231585130 .  
  29. ↑ جيرارد سي، جوست إم، أوليغشلاغر واي، فويدارت جيه إم (2021). "إستيترول، إستروجين طبيعي ذو نشاط نسيجي انتقائي (NEST). ملخص ملصق". المجلة الدولية لأمراض النساء والتوليد . 155 : 127-532 .
  30. 1 2 جيرارد سي، أرنال جيه إف، جوست إم، دوكسفيلز جيه، لينفانت إف، فونتين سي، وآخرون . (فبراير 2022). "لمحة عن الإستيترول، وهو إستروجين طبيعي واعد لمنع الحمل عن طريق الفم وتخفيف أعراض سن اليأس" . مراجعة الخبراء في علم الصيدلة السريرية . 15 (2): 121-137 . doi : 10.1080/17512433.2022.2054413 . PMID 35306927. S2CID 247583084 .   
  31. 1 2 غاريفالاكيس م، هيكي م (2008-03-07). "دور الأندروجينات والبروجستينات والتيبولون في علاج أعراض انقطاع الطمث: مراجعة للأدلة السريرية" . التدخلات السريرية في الشيخوخة . 3 (1): 1-8 . doi : 10.2147/CIA.S1043 . PMC 2544356. PMID 18488873 .  
  32. 1 2 شويرز ج، إريكسون ج، ديتزفالوسي إي (أبريل 1965). "الهيدروكسيل في الموضع 15α: مسار جديد لاستقلاب الإستروجين في الجنين البشري والوليد". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا . 100 : 313-316 . doi : 10.1016/0304-4165(65)90464-2 . PMID 14323645 . 
  33. 1 2 شويرز جيه، جوفارتس فيديتسكي إم، ويكفيست إن، ديكزفالوسي إي (ديسمبر 1965). "استقلاب كبريتات الأوسترون بواسطة الجنين البشري السابق للولادة". اكتا الغدد الصماء . 50 (4): 597-610 . دوى : 10.1530/acta.0.0500597 . بميد 5897909 . 
  34. ↑ مانكوسو إس، بيناجيانو جي، ديل أكوا إس، شابيرو إم، ويكفيست إن، ديتزفالوسي إي (فبراير 1968). "دراسات حول استقلاب الستيرويدات C-19 في وحدة الجنين والمشيمة البشرية. 4. نواتج الأروماتة والهيدروكسيل المتكونة من الأجنة قبل القابلة للحياة التي تم ترويتها بالأندروستنديون والتستوستيرون". مجلة الغدد الصماء . 57 (2): 208-227 . doi : 10.1530/acta.0.0570208 . PMID 4229819 . 
  35. ↑ شتراوس جيه إف، باربييري آر إل (2009). علم الغدد الصماء التناسلية ليين وجافي: علم وظائف الأعضاء، وعلم الأمراض، والإدارة السريرية . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 262. ISBN  978-1-4160-4907-4.
  36. ↑ هيكيلّا ج، أدلركرتز هـ (سبتمبر 1970). "طريقة لتحديد 15α-هيدروكسي إستريول وإستريول في البول: نتائج أولية لتحديد 15α-هيدروكسي إستريول في بول الحوامل". مجلة الكيمياء الحيوية للستيرويدات . 1 (3): 243-253 . doi : 10.1016/0022-4731(70)90020-8 .
  37. ↑ هيكيلّا ج (فبراير 1971). "إفراز 15α-هيدروكسي إستريول والإستريول في بول الأم أثناء الحمل الطبيعي". مجلة الكيمياء الحيوية للستيرويدات . 2 ( 83-93 ): 83-93 . doi : 10.1016/0022-4731(71)90012-4 .
  38. 1 2 3 فيسر م، هولينكا سي إف، كولينغ بينينك إتش جيه (2008). "أول تعرض بشري لجرعة واحدة من الإستيترول عن طريق الفم لدى النساء في بداية سن اليأس". سن اليأس . 11 (ملحق 1): 31-40 . doi : 10.1080/13697130802056511 . PMID 18464021. S2CID 23568599 .  
  39. ↑ هاموند جي إل، هوغيفين كيه إن، فيسر إم، كولينغ بينينك إتش جيه (2008). "لا يرتبط الإستيترول بالغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية ولا يزيد من إنتاجه بواسطة خلايا HepG2 البشرية". سن اليأس . 11 (ملحق 1): 41-46 . doi : 10.1080/13697130701851814 . PMID 18464022. S2CID 22715507 .  
  40. ↑ ستانكزيك إف زد، آرتشر دي إف، بهافناني بي آر (يونيو 2013). "إيثينيل إستراديول و17β-إستراديول في موانع الحمل الفموية المركبة: الحركية الدوائية، والديناميكية الدوائية، وتقييم المخاطر". منع الحمل . 87 (6): 706-727 . doi : 10.1016/j.contraception.2012.12.011 . PMID 23375353 . 
  41. 1 2 "ملصق نيكستيليس" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 12-04-2022 .
  42. 1 2 "ملصق دروفيلس" (ملف PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 أبريل 2022 .
  43. 1 2 فيسر م، كولينغ بينينك هـ ج (مارس 2009). "التطبيقات السريرية للإستيترول" (ملف PDF) . مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 114 ( 1-2 ): 85-89 . doi : 10.1016/ j.jsbmb.2008.12.013 . PMID 19167495. S2CID 32081001 .  
  44. ^ Warmerdam EG، Visser M، Coelingh Bennink HJ، Groen M (2008). "طريق جديد لتوليف الإستيترول". سن اليأس . 11 (ملحق 1): 59-63 . دوى : 10.1080/13697130802054078 . بميد 18464024 . S2CID 42017011 .  
  45. ↑ هاجن، أ.أ.، بار، م.، ديتزفالوسي، إ. (يونيو 1965). "استقلاب 17β-إستراديول-4-14C في مرحلة الرضاعة المبكرة". مجلة الغدد الصماء . 49 (2): 207-220 . doi : 10.1530/acta.0.0490207 . PMID 14303250 . 
  46. ^ Zucconi G، Lisboa BP، Simonitsch E، Roth L، Hagen AA، Diczfalusy E (نوفمبر 1967). "عزل 15-ألفا-هيدروكسي-أوستريول من بول الحمل ومن بول الأطفال حديثي الولادة". اكتا الغدد الصماء . 56 (3): 413-423 . دوى : 10.1530/acta.0.0560413 . بميد 6072461 .