إستيترول (دواء)

الإستيترول ( E4 ) هو دواء يحتوي على الإستروجين ، وهو هرمون ستيرويدي طبيعي يُستخدم مع البروجستين في حبوب منع الحمل المركبة، ويجري تطويره حاليًا لاستخدامات أخرى متنوعة. تشمل هذه الاستخدامات التجريبية العلاج الهرموني لانقطاع الطمث لعلاج أعراض مثل ضمور المهبل ، والهبات الساخنة ، وفقدان كثافة العظام ، بالإضافة إلى علاج سرطان الثدي وسرطان البروستاتا . ^[²^]^[³^]^[⁹^]^[¹⁰^] يُؤخذ عن طريق الفم . ^[²^]^[³^]

الإستيترول هو إستروجين طبيعي ومتطابق بيولوجيًا ، أو مُنشِّط لمستقبلات الإستروجين ، وهي الهدف البيولوجي للإستروجينات مثل الإستراديول الداخلي . ^[²^]^[³^] نظرًا لنشاطه الإستروجيني، فإن للإستيترول تأثيرات مضادة للغدد التناسلية ، ويمكنه تثبيط الخصوبة وكبح إنتاج ومستويات الهرمونات الجنسية لدى كل من النساء والرجال. ^[²^]^[⁶^]^[¹¹^] يختلف الإستيترول في جوانب عديدة عن الإستروجينات الطبيعية الأخرى مثل الإستراديول ، والإستروجينات الاصطناعية مثل الإيثينيل إستراديول، مما يؤثر على تحمله وسلامته . [ 2 ] [ 6 ] على ^سبيل^المثال^،^يبدو^أن^له تأثيرات إستروجينية ضئيلة في الثديين والكبد . ^[²^]^[⁶^]^[¹²^]^[⁸^] يتفاعل الإستيترول مع مستقبلات الإستروجين ألفا النووية بطريقة مماثلة لتلك التي تتفاعل بها الإستروجينات الأخرى ^[¹³^] ومختلفة عن تلك التي لوحظت مع مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs). ^[¹⁴^]

تم اكتشاف الإستيترول لأول مرة في عام 1965، واستمر البحث الأساسي حتى عام 1984. ^{[ 2 ]}^{[ 15 ]}

v
ت
هـ
جرعات الإستروجين لعلاج انقطاع الطمث بالهرمونات
المسار/النموذج	الإستروجين	قليل	معيار	عالي
شفوي	إستراديول	0.5-1 ملغ/يوم	1-2 ملغ/يوم	2-4 ملغ/يوم
	فاليرات الإستراديول	0.5-1 ملغ/يوم	1-2 ملغ/يوم	2-4 ملغ/يوم
	أسيتات الإستراديول	0.45–0.9 ملغ/يوم	0.9–1.8 ملغ/يوم	1.8–3.6 ملغ/يوم
	الإستروجينات المقترنة	0.3-0.45 ملغ/يوم	0.625 ملغ/يوم	0.9–1.25 ملغ/يوم
	الإستروجينات المؤسترة	0.3-0.45 ملغ/يوم	0.625 ملغ/يوم	0.9–1.25 ملغ/يوم
	إستروپات	0.75 ملغ/يوم	1.5 ملغ/يوم	3 ملغ/يوم
	إستريول	1-2 ملغ/يوم	2-4 ملغ/يوم	4-8 ملغ/يوم
	إيثينيل إستراديول ^أ	2.5–10 ميكروغرام/يوم	5-20 ميكروغرام/يوم	–
بخاخ أنفي	إستراديول	150 ميكروغرام/يوم	300 ميكروغرام/يوم	600 ميكروغرام/يوم
لصقة جلدية	إستراديول	25 ميكروغرام/يوم ^ب	50 ميكروغرام/يوم ^ب	100 ميكروغرام/يوم ^ب
جل عبر الجلد	إستراديول	0.5 ملغ/يوم	1-1.5 ملغ/يوم	2-3 ملغ/يوم
المهبل	إستراديول	25 ميكروغرام/يوم	–	–
المهبل	إستريول	30 ميكروغرام/يوم	0.5 ملغ مرتين أسبوعياً	0.5 ملغ/يوم
IM Toolptip الحقن العضلي أو تحت الجلد	فاليرات الإستراديول	–	–	4 ملغ مرة واحدة كل 4 أسابيع
	سيبيونات الإستراديول	1 ملغ مرة واحدة كل 3-4 أسابيع	3 ملغ مرة واحدة كل 3-4 أسابيع	5 ملغ مرة واحدة كل 3-4 أسابيع
	بنزوات الإستراديول	0.5 ملغ مرة واحدة أسبوعياً	1 ملغ مرة واحدة في الأسبوع	1.5 ملغ مرة واحدة أسبوعياً
زرع تحت الجلد	إستراديول	25 ملغ مرة واحدة كل 6 أشهر	50 ملغ مرة واحدة كل 6 أشهر	100 ملغ مرة واحدة كل 6 أشهر
الهوامش: ^أ = لم يعد يُستخدم أو يُوصى به، نظرًا لمخاوف صحية. ^ب = لاصقة واحدة تُوضع مرة أو مرتين أسبوعيًا (لمدة 3-4 أيام أو 7 أيام)، حسب التركيبة. ملاحظة: الجرعات ليست بالضرورة متساوية. المصادر: انظر النموذج.

النماذج المتاحة

يتوفر إستيترول مع دروسبيرينون في التركيبات والأسماء التجارية والاستخدامات التالية:

إستيترول (على شكل أحادي الهيدرات) 15 ملغ ودروسبيرينون 3 ملغ نيكستستيليس (كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية، وأستراليا) – حبوب منع الحمل المركبة
إستيترول (على شكل أحادي الهيدرات) 15 ملغ ودروسبيرينون 3 ملغ دروفيلس (الاتحاد الأوروبي) - موانع حمل فموية مركبة
إستيترول (على شكل أحادي الهيدرات) 15 ملغ ودروسبيرينون 3 ملغ ليديسيلكا (الاتحاد الأوروبي) - موانع حمل فموية مركبة

تأثيرات جانبية

لوحظت آثار جانبية طفيفة مع الإستيترول لدى النساء. ^{[ 6 ]}^{[ 16 ]} أما لدى الرجال، فقد لوحظ انخفاض الرغبة الجنسية (لدى 40%) وحساسية الحلمة (لدى 35%) مع تناول جرعات عالية (20-40 ملغ/يوم) من الإستيترول لمدة أربعة أسابيع. ^{[ 11 ]} يشكل هذا الدواء خطر الإصابة بتضخم بطانة الرحم وسرطان بطانة الرحم لدى النساء، على غرار أنواع الإستروجين الأخرى. ^{[ 2 ]}^{[ 16 ]} ولذلك، من الضروري الجمع بين الإستيترول والبروجستوجين لدى النساء ذوات الرحم السليم للوقاية من هذه المخاطر. ^{[ 17 ]}^{[ 16 ]} ويجري حاليًا دراسة سلامة استخدام الإستيترول وحده لدى النساء ذوات الرحم السليم. ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}

قد يكون خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية (VTE) أقل عند استخدام حبوب منع الحمل المحتوية على الإستيترول ، على غرار حبوب منع الحمل المحتوية على الإستراديول ، مقارنةً بحبوب منع الحمل المحتوية على الإيثينيل إستراديول ، وذلك استنادًا إلى دراسات التخثر . ^[²⁰^]^[²¹^] ومع ذلك، من المرجح أن يستغرق الأمر عقدًا آخر قبل اكتمال الدراسات الوبائية التي تُجرى بعد التسويق حول معدل الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية مع هذه الحبوب، والتي من شأنها تأكيد ذلك. ^[²²^]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

الإستيترول هو مُنشِّط لمستقبلات الإستروجين (ERs)، وبالتالي فهو إستروجين . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} يتمتع الإستيترول بألفة متوسطة لمستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) وبيتا (ERβ) ، بقيم Ki _تبلغ 4.9 نانومتر و19 نانومتر على التوالي. ^{[ 2 ]}^{[ 23 ]} وبناءً على ذلك، يُفضِّل الإستيترول مستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) على مستقبلات الإستروجين بيتا (ERβ) بمقدار 4 إلى 5 أضعاف. ^{[ 2 ]}^{[ 23 ]} وللمقارنة، أظهر الإستروجين غير الستيرويدي القوي ثنائي إيثيل ستيلبيسترول ألفة أعلى لمستقبلات الإستروجين، بقيم Ki _تبلغ 0.286 نانومتر لمستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) و0.199 نانومتر لمستقبلات الإستروجين بيتا (ERβ). ^{[ 23 ]} وبالمثل، يتميز الإستيترول بانخفاض ألفته لمستقبلات الإستروجين مقارنةً بالإستراديول، وبالتالي يتطلب كل من الإستيترول والإستريول، وهو هرمون إستروجيني ذو صلة ، تركيزات أعلى بكثير من الإستراديول لإحداث تأثيرات مماثلة. ^{[ 2 ]} تبلغ ألفة الإستيترول لمستقبلات الإستروجين حوالي 0.3% (في الجرذان) إلى 6.25% (في البشر) من ألفة الإستراديول، وتبلغ فعاليته في الجسم الحي لدى الحيوانات حوالي 2 إلى 3% من فعالية الإستراديول. ^[²^] وقد وُجد أن الإستيترول لدى النساء أقل فعالية بحوالي 10 إلى 20 مرة عند تناوله عن طريق الفم من الإيثينيل إستراديول ، وهو أقوى هرمون إستروجيني متوفر عن طريق الفم. ^[²^] وترتبط الفعالية العالية للإستيترول عند تناوله عن طريق الفم لدى النساء، على الرغم من انخفاض ألفته النسبية لمستقبلات الإستروجين، بثباته الأيضي العالي وخصائصه الحركية الدوائية المواتية . ^[²^]

يُظهر الإستيترول انتقائية عالية لمستقبلات الإستروجين. ^{[ 2 ]}^{[ 23 ]} وقد أظهر ارتباطًا بنسبة 11 إلى 15% فقط بمستقبلات الأندروجين والبروجسترون والجلوكوكورتيكويد عند تركيز عالٍ جدًا يبلغ 10 ميكرومولار. ^[²^]^[²³^] بالإضافة إلى ذلك، لم يُظهر الإستيترول أي ألفة (>10 ميكرومولار ) لمجموعة من 124 مستقبلًا وإنزيمًا ، باستثناء ألفة ضعيفة جدًا لمستقبل ألفا 1B _{الأدرينالي} ( تثبيط ارتباط البرازوسين بنسبة 23% عند تركيز 10 ميكرومولار). ^[²^]^[²³^] نظرًا لانتقائيته العالية لمستقبلات الإستروجين، يُتوقع أن يكون خطر الآثار الجانبية غير المرغوب فيها للإستيترول منخفضًا . ^[²^]^[²³^] علاوة على ذلك، لم يُظهر الإستيترول أي تثبيط لإنزيمات السيتوكروم P450 الرئيسية CYP1A2 و CYP2C9 و CYP2C19 و CYP2D6 و CYP3A4 عند تركيز عالٍ جدًا يبلغ 10 ميكرومولار، على عكس الإستراديول والإيثينيل إستراديول. ^[²^]^[²³^] في المقابل، حفّز الإستيترول إنزيم CYP3A4 بشكل معتدل (بنسبة 23%)، بينما حفّز الإستراديول إنزيم CYP3A4 بقوة (بنسبة 83%)، وثبّط الإيثينيل إستراديول الإنزيم بشكل معتدل (بنسبة 45%). ^[²^]^[²³^] تشير هذه النتائج إلى أن الإستيترول لديه احتمالية منخفضة للتفاعلات الدوائية ، بما في ذلك احتمالية أقل من الإستراديول، وخاصة الإيثينيل إستراديول. ^[²^]^[²³^]

v
ت
هـ
تقارب روابط مستقبلات الإستروجين مع مستقبلات الإستروجين ألفا وبيتا
الليجاند	أسماء أخرى	نسب الارتباط النسبية (RBA، %) ^أ		قيم الارتباط المطلقة (K _i ، نانومولار) ^أ		فعل
الليجاند	أسماء أخرى	مستقبلات الإستروجين ألفا	مستقبلات الإستروجين بيتا	مستقبلات الإستروجين ألفا	مستقبلات الإستروجين بيتا	فعل
إستراديول	E2؛ 17β-إستراديول	100	100	0.115 (0.04–0.24)	0.15 (0.10–2.08)	الإستروجين
إسترون	E1؛ 17-كيتوإستراديول	16.39 (0.7–60)	6.5 (1.36–52)	0.445 (0.3–1.01)	1.75 (0.35–9.24)	الإستروجين
إستريول	E3؛ 16α-OH-17β-E2	12.65 (4.03–56)	26 (14.0–44.6)	0.45 (0.35–1.4)	0.7 (0.63–0.7)	الإستروجين
إستيترول	E4؛ 15α،16α-ثنائي-هيدروكسي-17β-إستراديول 2	4.0	3.0	4.9	19	الإستروجين
ألفاتراديول	17α-إستراديول	20.5 (7–80.1)	8.195 (2–42)	0.2–0.52	0.43–1.2	المستقلب
16-إبيستريول	16β-هيدروكسي-17β-إستراديول	7.795 (4.94–63)	50	؟	؟	المستقلب
17-إبيستريول	16α-هيدروكسي-17α-إستراديول	55.45 (29–103)	79-80	؟	؟	المستقلب
16,17-إبيستريول	16β-هيدروكسي-17α-إستراديول	1.0	13	؟	؟	المستقلب
2-هيدروكسي إستراديول	2-OH-E2	22 (7–81)	11–35	2.5	1.3	المستقلب
2-ميثوكسي إستراديول	2-MeO-E2	0.0027–2.0	1.0	؟	؟	المستقلب
4-هيدروكسي إستراديول	4-OH-E2	13 (8–70)	7-56	1.0	1.9	المستقلب
4-ميثوكسي إستراديول	4-MeO-E2	2.0	1.0	؟	؟	المستقلب
2-هيدروكسي إسترون	2-OH-E1	2.0–4.0	0.2–0.4	؟	؟	المستقلب
2-ميثوكسيسترون	2-MeO-E1	<0.001–<1	<1	؟	؟	المستقلب
4-هيدروكسي إسترون	4-OH-E1	1.0–2.0	1.0	؟	؟	المستقلب
4-ميثوكسيسترون	4-MeO-E1	<1	<1	؟	؟	المستقلب
16α-هيدروكسي إسترون	16α-OH-E1؛ 17-كيتوإستريول	2.0–6.5	35	؟	؟	المستقلب
2-هيدروكسي إستريول	2-OH-E3	2.0	1.0	؟	؟	المستقلب
4-ميثوكسي إستريول	4-MeO-E3	1.0	1.0	؟	؟	المستقلب
كبريتات الإستراديول	E2S؛ إستراديول 3-سلفات	<1	<1	؟	؟	المستقلب
إستراديول ثنائي الكبريتات	إستراديول 3،17β-ثنائي الكبريتات	0.0004	؟	؟	؟	المستقلب
إستراديول 3-غلوكورونيد	E2-3G	0.0079	؟	؟	؟	المستقلب
إستراديول 17β-غلوكورونيد	E2-17G	0.0015	؟	؟	؟	المستقلب
إستراديول 3-جلوكوز 17β-سلفات	E2-3G-17S	0.0001	؟	؟	؟	المستقلب
كبريتات الإسترون	E1S؛ إسترون 3-سلفات	<1	<1	أكثر من 10	أكثر من 10	المستقلب
بنزوات الإستراديول	إي بي؛ إستراديول 3-بنزوات	10	؟	؟	؟	الإستروجين
إستراديول 17β-بنزوات	E2-17B	11.3	32.6	؟	؟	الإستروجين
إيثر ميثيل الإسترون	إيثر 3-ميثيل الإسترون	0.145	؟	؟	؟	الإستروجين
إنت -إستراديول	1-إستراديول	1.31–12.34	9.44–80.07	؟	؟	الإستروجين
إيكويلين	7-ديهيدروإسترون	13 (4.0–28.9)	13.0–49	0.79	0.36	الإستروجين
إيكويلينين	6,8-ثنائي هيدروإسترون	2.0–15	7.0–20	0.64	0.62	الإستروجين
17β-ديهيدروإيكويلين	7-ديهيدرو-17β-إستراديول	7.9–113	7.9–108	0.09	0.17	الإستروجين
17α-ديهيدروإيكويلين	7-ديهيدرو-17α-إستراديول	18.6 (18–41)	14-32	0.24	0.57	الإستروجين
17β-ديهيدروإيكويلينين	6,8-ثنائي هيدرو-17β-إستراديول	35–68	90–100	0.15	0.20	الإستروجين
17α-ديهيدروإيكويلينين	6,8-ثنائي هيدرو-17α-إستراديول	20	49	0.50	0.37	الإستروجين
Δ8- إستراديول	8,9-ديهيدرو-17β-إستراديول	68	72	0.15	0.25	الإستروجين
Δ ⁸ -إسترون	8,9-ديهيدروإسترون	19	32	0.52	0.57	الإستروجين
إيثينيل إستراديول	EE؛ 17α-إيثينيل-17β-E2	120.9 (68.8–480)	44.4 (2.0–144)	0.02–0.05	0.29–0.81	الإستروجين
ميسترانول	EE 3-ميثيل إيثر	؟	2.5	؟	؟	الإستروجين
موكسيسترول	RU-2858؛ 11β-ميثوكسي-EE	35-43	5-20	0.5	2.6	الإستروجين
ميثيل إستراديول	17α-ميثيل-17β-إستراديول	70	44	؟	؟	الإستروجين
ثنائي إيثيل ستيلبيسترول	دي إي إس؛ ستيلبيسترول	129.5 (89.1–468)	219.63 (61.2–295)	0.04	0.05	الإستروجين
هيكسيسترول	ثنائي هيدرو ثنائي إيثيل ستيلبيسترول	153.6 (31–302)	60–234	0.06	0.06	الإستروجين
دينسترول	ديهيدروستيلبيسترول	37 (20.4–223)	56–404	0.05	0.03	الإستروجين
بنزيسترول (ب2)	–	114	؟	؟	؟	الإستروجين
الكلوروتريازين	تايس	1.74	؟	15.30	؟	الإستروجين
ثلاثي فينيل الإيثيلين	مادة TPE	0.074	؟	؟	؟	الإستروجين
ثلاثي فينيل برومو إيثيلين	TPBE	2.69	؟	؟	؟	الإستروجين
تاموكسيفين	ICI-46,474	3 (0.1–47)	3.33 (0.28–6)	3.4–9.69	2.5	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
أفيموكسيفين	4-هيدروكسي تاموكسيفين؛ 4-OHT	100.1 (1.7–257)	10 (0.98–339)	2.3 (0.1–3.61)	0.04–4.8	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
توريميفين	4-كلوروتاموكسيفين؛ 4-CT	؟	؟	7.14–20.3	15.4	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
كلوميفين	MRL-41	25 (19.2–37.2)	12	0.9	1.2	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
سيكلوفينيل	F-6066؛ سيكسوفيد	151–152	243	؟	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
نافوكسيدين	U-11,000A	30.9–44	16	0.3	0.8	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
رالوكسيفين	–	41.2 (7.8–69)	5.34 (0.54–16)	0.188–0.52	20.2	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
أرزوكسيفين	LY-353,381	؟	؟	0.179	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
لاسوفوكسيفين	CP-336,156	10.2–166	19.0	0.229	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
أورميلوكسيفين	سينت كرومان	؟	؟	0.313	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
ليفورميلوكسيفين	6720-CDRI؛ NNC-460,020	1.55	1.88	؟	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
أوسبيميفين	ديامينوهيدروكسيتوريميفين	0.82–2.63	0.59–1.22	؟	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
بازيدوكسيفين	–	؟	؟	0.053	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
إيتاكستيل	GW-5638	4.30	11.5	؟	؟	مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
ICI-164,384	–	63.5 (3.70–97.7)	166	0.2	0.08	مضاد الإستروجين
فولفسترانت	ICI-182,780	43.5 (9.4–325)	21.65 (2.05–40.5)	0.42	1.3	مضاد الإستروجين
بروبيلبيرازولتريول	عرض تقديمي باوربوينت	49 (10.0–89.1)	0.12	0.40	92.8	ناهض مستقبلات الإستروجين ألفا
16α-LE2	16α-لاكتون-17β-إستراديول	14.6–57	0.089	0.27	131	ناهض مستقبلات الإستروجين ألفا
16α-Iodo-E2	16α-يودو-17β-إستراديول	30.2	2.30	؟	؟	ناهض مستقبلات الإستروجين ألفا
ميثيل بيبيريدينوبيرازول	عضو البرلمان	11	0.05	؟	؟	مضاد مستقبلات الإستروجين ألفا
ثنائي أريل بروبيونيتريل	DPN	0.12–0.25	6.6–18	32.4	1.7	ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
8β-VE2	8β-فينيل-17β-إستراديول	0.35	22.0–83	12.9	0.50	ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
برينابيرل	ERB-041؛ WAY-202,041	0.27	67–72	؟	؟	ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
ERB-196	WAY-202,196	؟	180	؟	؟	ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
إرتيبيريل	SERBA-1؛ LY-500,307	؟	؟	2.68	0.19	ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
سيربا-2	–	؟	؟	14.5	1.54	ناهض مستقبلات الإستروجين بيتا
كومسترول	–	9.225 (0.0117–94)	64.125 (0.41–185)	0.14–80.0	0.07–27.0	الإستروجين الغريب
جينيستين	–	0.445 (0.0012–16)	33.42 (0.86–87)	2.6–126	0.3–12.8	الإستروجين الغريب
إيكول	–	0.2–0.287	0.85 (0.10–2.85)	؟	؟	الإستروجين الغريب
دايزين	–	0.07 (0.0018–9.3)	0.7865 (0.04–17.1)	2.0	85.3	الإستروجين الغريب
بيوتشانين أ	–	0.04 (0.022–0.15)	0.6225 (0.010–1.2)	174	8.9	الإستروجين الغريب
كامفيرول	–	0.07 (0.029–0.10)	2.2 (0.002–3.00)	؟	؟	الإستروجين الغريب
نارينجينين	–	0.0054 (<0.001–0.01)	0.15 (0.11–0.33)	؟	؟	الإستروجين الغريب
8-برينيلنارينجينين	8-PN	4.4	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
الكيرسيتين	–	<0.001–0.01	0.002–0.040	؟	؟	الإستروجين الغريب
إبريفلافون	–	<0.01	<0.01	؟	؟	الإستروجين الغريب
ميرويسترول	–	0.39	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
ديوكسيميرويسترول	–	2.0	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
بيتا سيتوستيرول	–	<0.001–0.0875	<0.001–0.016	؟	؟	الإستروجين الغريب
ريسفيراترول	–	<0.001–0.0032	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
ألفا-زيرالينول	–	48 (13–52.5)	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
بيتا-زيرالينول	–	0.6 (0.032–13)	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
زيرانول	ألفا-زيرالانول	48–111	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
تاليرانول	بيتا-زيرالانول	16 (13–17.8)	14	0.8	0.9	الإستروجين الغريب
زيرالينون	زين	7.68 (2.04–28)	9.45 (2.43–31.5)	؟	؟	الإستروجين الغريب
زيرالانون	زان	0.51	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
ثنائي الفينول أ	مادة BPA	0.0315 (0.008–1.0)	0.135 (0.002–4.23)	195	35	الإستروجين الغريب
إندوسلفان	متلازمة إهلرز-دانلوس	<0.001–<0.01	<0.01	؟	؟	الإستروجين الغريب
كيبون	الكلورديكون	0.0069–0.2	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
o,p' -DDT	–	0.0073–0.4	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
p,p' -DDT	–	0.03	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
ميثوكسيكلور	ثنائي ميثوكسي دي دي تي (p,p')	0.01 (<0.001–0.02)	0.01–0.13	؟	؟	الإستروجين الغريب
HPTE	هيدروكسي كلور؛ p,p' -OH-DDT	1.2–1.7	؟	؟	؟	الإستروجين الغريب
التستوستيرون	تي؛ 4-أندروستينولون	<0.0001–<0.01	<0.002–0.040	أكثر من 5000	أكثر من 5000	الأندروجين
ثنائي هيدروتيستوستيرون	ثنائي هيدروتستوستيرون؛ 5α-أندروستانولون	0.01 (<0.001–0.05)	0.0059–0.17	221–>5000	73–1688	الأندروجين
ناندرولون	19-نورتستوستيرون؛ 19-NT	0.01	0.23	765	53	الأندروجين
ديهيدرو إيبي أندروستيرون	DHEA؛ براستيرون	0.038 (<0.001–0.04)	0.019–0.07	245–1053	163–515	الأندروجين
5-أندروستينيديول	A5؛ أندروستينيديول	6	17	3.6	0.9	الأندروجين
4-أندروستينيديول	–	0.5	0.6	23	19	الأندروجين
4-أندروستنديون	A4؛ أندروستنديون	<0.01	<0.01	أكثر من 10000	أكثر من 10000	الأندروجين
3α-أندروستانيديول	3α-أديول	0.07	0.3	260	48	الأندروجين
3β-أندروستانيديول	3β-أديول	3	7	6	2	الأندروجين
أندروستانيديون	5α-أندروستانيديون	<0.01	<0.01	أكثر من 10000	أكثر من 10000	الأندروجين
إتيوكولانديون	5β-أندروستانيديون	<0.01	<0.01	أكثر من 10000	أكثر من 10000	الأندروجين
ميثيل تستوستيرون	17α-ميثيل تستوستيرون	<0.0001	؟	؟	؟	الأندروجين
إيثينيل-3α-أندروستانيديول	17α-إيثينيل-3α-أديول	4.0	<0.07	؟	؟	الإستروجين
إيثينيل-3β-أندروستانيديول	17α-إيثينيل-3β-أديول	50	5.6	؟	؟	الإستروجين
البروجسترون	P4؛ 4-بريجنينديون	<0.001–0.6	<0.001–0.010	؟	؟	البروجستوجين
نوريثيستيرون	NET؛ 17α-إيثينيل-19-NT	0.085 (0.0015–<0.1)	0.1 (0.01–0.3)	152	1084	البروجستوجين
نوريثينودريل	5(10)-نوريثيستيرون	0.5 (0.3–0.7)	<0.1–0.22	14	53	البروجستوجين
تيبولوني	7α-ميثيل نوريثينودريل	0.5 (0.45–2.0)	0.2–0.076	؟	؟	البروجستوجين
Δ ⁴ - تيبولون	7α-ميثيل نوريثيستيرون	0.069–<0.1	0.027–<0.1	؟	؟	البروجستوجين
3α-هيدروكسيتيبولون	–	2.5 (1.06–5.0)	0.6–0.8	؟	؟	البروجستوجين
3β-هيدروكسيتيبولون	–	1.6 (0.75–1.9)	0.070–0.1	؟	؟	البروجستوجين
الهوامش: ^أ = (1) قيم تقارب الارتباط تكون على شكل "الوسيط (المدى)" (# (#–#))، أو "المدى" (#–#)، أو "القيمة" (#) حسب القيم المتاحة. يمكن الاطلاع على مجموعات القيم الكاملة ضمن النطاقات في كود ويكي. (2) تم تحديد تقارب الارتباط من خلال دراسات الإزاحة في مجموعة متنوعة من الأنظمة المختبرية باستخدام الإستراديول الموسوم وبروتينات مستقبلات الإستروجين ألفا وبيتا البشرية (باستثناء قيم مستقبلات الإستروجين بيتا من كويبر وآخرون (1997)، وهي مستقبلات الإستروجين بيتا للفئران). المصادر: انظر صفحة القالب.

v
ت
هـ
التقارب النسبي للإستروجينات مع مستقبلات الهرمونات الستيرويدية وبروتينات الدم
الإستروجين	نسب الارتباط النسبية (%)
الإستروجين	ER Tooltip مستقبلات الإستروجين	تلميح الواقع المعزز مستقبلات الأندروجين	تلميح العلاقات العامة : مستقبل البروجسترون	GR Tooltip مستقبلات الجلوكوكورتيكويد	MR Tooltip مستقبلات القشرانيات المعدنية	SHBG Tooltip غلوبولين رابط للهرمونات الجنسية	CBG Tooltip Transcortin
إستراديول	100	7.9	2.6	0.6	0.13	8.7–12	<0.1
بنزوات الإستراديول	؟	؟	؟	؟	؟	<0.1–0.16	<0.1
فاليرات الإستراديول	2	؟	؟	؟	؟	؟	؟
إسترون	11–35	<1	<1	<1	<1	2.7	<0.1
كبريتات الإسترون	2	2	؟	؟	؟	؟	؟
إستريول	10-15	<1	<1	<1	<1	<0.1	<0.1
إيكويلين	40	؟	؟	؟	؟	؟	0
ألفاتراديول	15	<1	<1	<1	<1	؟	؟
إيبيستريول	20	<1	<1	<1	<1	؟	؟
إيثينيل إستراديول	100–112	1-3	15-25	1-3	<1	0.18	<0.1
ميسترانول	1	؟	؟	؟	؟	<0.1	<0.1
ميثيل إستراديول	67	1-3	3-25	1-3	<1	؟	؟
موكسيسترول	12	<0.1	0.8	3.2	<0.1	<0.2	<0.1
ثنائي إيثيل ستيلبيسترول	؟	؟	؟	؟	؟	<0.1	<0.1
ملاحظات: كانت الروابط المرجعية (100%) هي البروجسترون لمستقبل البروجسترون ( PR) ، والتستوستيرون لمستقبل الأندروجين (AR) ، والإستراديول لمستقبل الإستروجين (ER) ، والديكساميثازون لمستقبل الجلوكوكورتيكويد (GR) ، والألدوستيرون لمستقبل المعادن القشرية (MR) ، وديهيدروتستوستيرون للغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) ، والكورتيزول للترانسكورتين ( CBG ) . المصادر: انظر القالب.

v
ت
هـ
الخصائص البيولوجية المختارة للإستروجينات الداخلية في الفئران
الإستروجين	ER Tooltip مستقبلات الإستروجين RBA Tooltip تقارب الارتباط النسبي (%)	وزن الرحم (%)	تضخم الرحم	مستويات هرمون اللوتين (LH) (%)	SHBG Toolip غلوبولين ربط الهرمونات الجنسية RBA Toolip تقارب الارتباط النسبي (%)
يتحكم	–	100	–	100	–
إستراديول (E2)	100	506 ± 20	+++	12-19	100
الإسترون (E1)	11 ± 8	490 ± 22	+++	؟	20
إستريول (E3)	10 ± 4	468 ± 30	+++	8–18	3
إستيترول (E4)	0.5 ± 0.2	؟	غير نشط	؟	1
17α-إستراديول	4.2 ± 0.8	؟	؟	؟	؟
2-هيدروكسي إستراديول	24 ± 7	285 ± 8	+ ^ب	31–61	28
2-ميثوكسي إستراديول	0.05 ± 0.04	101	غير نشط	؟	130
4-هيدروكسي إستراديول	45 ± 12	؟	؟	؟	؟
4-ميثوكسي إستراديول	1.3 ± 0.2	260	++	؟	9
4-فلوروإستراديول ^أ	180 ± 43	؟	+++	؟	؟
2-هيدروكسي إسترون	1.9 ± 0.8	130 ± 9	غير نشط	110–142	8
2-ميثوكسيسترون	0.01 ± 0.00	103 ± 7	غير نشط	95–100	120
4-هيدروكسي إسترون	11 ± 4	351	++	21–50	35
4-ميثوكسيسترون	0.13 ± 0.04	338	++	65–92	12
16α-هيدروكسي إسترون	2.8 ± 1.0	552 ± 42	+++	7–24	<0.5
2-هيدروكسي إستريول	0.9 ± 0.3	302	+ ^ب	؟	؟
2-ميثوكسي إستريول	0.01 ± 0.00	؟	غير نشط	؟	4
ملاحظات: القيم هي المتوسط ± الانحراف المعياري أو المدى. ER RBA = تقارب الارتباط النسبي بمستقبلات الإستروجين في سيتوسول رحم الفئران . وزن الرحم = النسبة المئوية للتغير في الوزن الرطب لرحم الفئران المستأصلة المبايض بعد 72 ساعة من الإعطاء المستمر لجرعة 1 ميكروغرام/ساعة عبر مضخات أسموزية مزروعة تحت الجلد . مستويات LH = مستويات الهرمون اللوتيني نسبةً إلى خط الأساس للفئران المستأصلة المبايض بعد 24 إلى 72 ساعة من الإعطاء المستمر عبر غرسة تحت الجلد. الحواشي: ^أ = اصطناعي (أي ليس داخلي المنشأ ). ^ب = تأثير غير نمطي محفز لنمو الرحم يصل إلى ذروته خلال 48 ساعة (يستمر تأثير الإستراديول المحفز لنمو الرحم بشكل خطي حتى 72 ساعة). المصادر: ^[²⁴^]^[²⁵^]^[²⁶^]^[²⁷^]^[²⁸^]^[²⁹^]^[³⁰^]^[³¹^]^[³²^]

الاختلافات عن أنواع الإستروجين الأخرى

يُظهر الإستيترول تأثيرات إستروجينية قوية في العظام والمهبل والرحم (سواءً في عضلة الرحم أو بطانته ) والشرايين ، وبعض مناطق الدماغ كالغدة النخامية والوطاء ( من حيث تخفيف الهبات الساخنة ، والتأثيرات المضادة للغدد التناسلية ، وتثبيط الإباضة ). ^[²^]^[³³^] ويُضاهي في فعاليته الإيثينيل إستراديول في تجدد العظام وتخفيف الهبات الساخنة، وإستراديول فاليرات في علاج ضمور المهبل . ^[²^]^[⁸^]^[¹⁶^] إضافةً إلى ذلك، يُحفز الإستيترول بطانة الرحم، ويُشكل خطرًا للإصابة بتضخم بطانة الرحم وسرطانها، على غرار الإستروجينات الأخرى. ^[²^]^[¹⁶^] في المقابل، تختلف تأثيرات الإستيترول في بعض الأنسجة الأخرى ، مثل الثدي / الغدة الثديية والكبد والأنسجة الوعائية ومناطق مختلفة من الدماغ، حيث تظهر تأثيرات إستروجينية ضعيفة أو حتى مضادة للإستروجين في هذه الأنسجة. [ ²^]^[¹²^]^[⁸^]^[³³^]^{ونظرًا لتأثيراته المختلطة في الأنسجة المختلفة، وُصف الإستيترول بأنه إستروجين "طبيعي" فريد من نوعه، إذ يُظهر غياب تأثيرات محددة على} مستقبلات الغشاء، وتفاعلًا مع مستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) يختلف عن تفاعل مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs). ^[²^]^[¹⁴^]^[³³^]

يُظهر الإستيترول تأثيرًا إستروجينيًا منخفضًا في الثدي/الغدة الثديية، وعند إعطائه مع الإستراديول، فإنه يُعاكس تأثيرات الإستراديول. ^{[ 2 ]}^{[ 33 ]} بالمقارنة مع الإستراديول، يُظهر الإستيترول فعالية أقل بمئة ضعف في تحفيز تكاثر خلايا الثدي الظهارية البشرية في المختبر وخلايا الغدة الثديية للفئران في الجسم الحي . ^{[ 12 ]} في النماذج الحيوانية ، يُظهر الإستيترول تأثيرات مضادة للإستروجين، حيث يُعاكس التأثيرات المُحفزة للإستراديول ويمنع نمو الورم في نموذج ورم الثدي المُحفز بـ 7،12-ثنائي ميثيل بنز(أ)أنثراسين (DMBA). ^{[ 2 ]}^{[ 33 ]}^{[ 34 ]} بناءً على ذلك، يُتوقع أن يُسبب الإستيترول تكاثرًا طفيفًا لأنسجة الثدي وأن يكون مفيدًا في علاج سرطان الثدي . ^{[ 2 ]}^{[ 12 ]}

يُظهر الإستيترول تأثيرات طفيفة نسبيًا على وظائف الكبد. ^{[ 12 ]}^{[ 8 ]} وعلى عكس الإستراديول والإيثينيل إستراديول، لا يُحفز الإستيترول إنتاج البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) في الكبد في المختبر . ^{[ 7 ]} بالإضافة إلى ذلك، وُجد أنه يُحدث تغييرات طفيفة في تخليق بروتينات الكبد لدى النساء مقارنةً بالإيثينيل إستراديول، بما في ذلك إنتاج البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG)، والبروتين الرابط للكورتيكوستيرويد (CBG)، والأنجيوتنسينوجين (AGT)، والسيرولوبلازمين ، والكوليسترول ، والدهون الثلاثية ، وبروتينات التخثر الحساسة للإستروجين ، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1)، والبروتينات الرابطة لعامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGFBPs). ^{[ 12 ]}^{[ 2 ]}^{[ 8 ]} في دراسة سريرية، أظهرت جرعة 10 ملغ/يوم من الإستيترول زيادة بنسبة 15 إلى 20% فقط من الزيادة التي تُحدثها جرعة 20 ميكروغرام/يوم من الإيثينيل إستراديول على مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) والهرمون المضاد لإنترفيرون غاما (AGT) (كلا الجرعتين تُستخدمان في موانع الحمل الفموية). ^{[ 35 ]}^{[ 36 ]} وللمقارنة، أُفيد أن جرعة من الإستراديول ذات فعالية مماثلة للإيثينيل إستراديول من حيث تثبيط الهرمون المنبه للجريب (FSH) وتخفيف الهبات الساخنة، تمتلك حوالي 25% من فعالية الإيثينيل إستراديول في زيادة SHBG، وحوالي 35% من فعاليته في زيادة AGT. ^[³⁷^] أظهر الإستيترول تأثيرات طفيفة فقط على المؤشرات الحيوية لتخثر الدم ، بما في ذلك التخثر وتحلل الفيبرين . ^[⁸^]^[³⁸^] نظرًا لتأثيره الطفيف على وظائف الكبد، يُتوقع أن يكون للإستيترول خطر أقل للإصابة بالجلطات الدموية الوريدية (VTE)، وهو أحد الآثار الجانبية الخطيرة ولكن النادرة لجميع أنواع الإستروجينات المعروفة، بالإضافة إلى آثار جانبية أخرى غير مرغوب فيها. ^[²^] كما أن الإستروجينات الفموية مثل إيثينيل إستراديول ترتبط بانخفاض كتلة الجسم الخالية من الدهون نتيجة تثبيط إنتاج عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) في الكبد، وقد لا يُتوقع حدوث ذلك مع الإستيترول. ^[³⁷^]^[⁸^]

يُظهر الإستيترول تأثيرات إستروجينية قوية في الدماغ، تشمل تخفيف الهبات الساخنة، وتأثيرات مضادة للغدد التناسلية ، وتثبيط الإباضة . ^{[ 2 ]} مع ذلك، أظهرت الدراسات الحيوانية التي بحثت تأثيرات الإستيترول على مستويات الألوبريجنانولون وبيتا -إندورفين في مناطق دماغية مختلفة تأثيرات إستروجينية ضعيفة عند تناوله بمفرده، وتأثيرات مضادة للإستروجين في وجود الإستراديول، مما يشير إلى أن الإستيترول قد يكون له تأثيرات شبيهة بمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERM) في بعض مناطق الدماغ، إما عن طريق إحداث تأثيرات إستروجينية ضعيفة على مستويات الألوبريجنانولون وبيتا-إندورفين عند تناوله بمفرده، أو عن طريق إحداث تأثيرات مضادة للإستروجين في وجود الإستراديول في الجسم الحي. ^{[ 33 ]}^{[ 39 ]}^{[ 40 ]} ويُظهر الإستيترول تأثيرات متباينة في الجهاز الوعائي بشكل مماثل. ^{[ 33 ]}^{[ 41 ]} وُجد أن له تأثيرات إستروجينية على الوقاية من تصلب الشرايين (وبالتالي يُتوقع أن يكون له تأثيرات مفيدة على تصلب الشرايين )، ولكنه يمتلك تأثيرات مضادة للإستروجين ضد تنشيط إنزيم أكسيد النيتريك البطاني المُحفز بالإستراديول وتسريع التئام البطانة. ^[³³^]^[⁴¹^]

v
ت
هـ
الفعالية النسبية للإستروجينات عند تناولها عن طريق الفم
الإستروجين	تلميح عالي التردد : الهبات الساخنة	VE Tooltip ظهارة المهبل	تلميح أداة UCa : الكالسيوم البولي	تلميح حول هرمون FSH : الهرمون المنبه للجريب	LH Toolpit الهرمون اللوتيني	HDL (البروتين الدهني عالي الكثافة) - C (الكوليسترول)	SHBG Tooltip غلوبولين رابط للهرمونات الجنسية	CBG Tooltip Transcortin	تلميح أداة AGT : أنجيوتنسينوجين	الكبد
إستراديول	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
إسترون	؟	؟	؟	0.3	0.3	؟	؟	؟	؟	؟
إستريول	0.3	0.3	0.1	0.3	0.3	0.2	؟	؟	؟	0.67
كبريتات الإسترون	؟	0.9	0.9	0.8–0.9	0.9	0.5	0.9	0.5–0.7	1.4–1.5	0.56–1.7
الإستروجينات المقترنة	1.2	1.5	2.0	1.1–1.3	1.0	1.5	3.0–3.2	1.3–1.5	5.0	1.3–4.5
كبريتات الإيكويلين	؟	؟	1.0	؟	؟	6.0	7.5	6.0	7.5	؟
إيثينيل إستراديول	120	150	400	60–150	100	400	500–600	500–600	350	2.9–5.0
ثنائي إيثيل ستيلبيسترول	؟	؟	؟	2.9–3.4	؟	؟	26-28	25-37	20	5.7–7.5
المصادر والحواشي ملاحظات: القيم هي نسب، مع اعتبار الإستراديول معيارًا (أي 1.0). الاختصارات: HF = تخفيف الهبات الساخنة سريريًا . VE = زيادة تكاثر ظهارة المهبل . UCa = انخفاض مستوى الكالسيوم في البول . FSH = تثبيط مستوى الهرمون المنبه للجريب . LH = تثبيط مستوى الهرمون اللوتيني . HDL - C ، SHBG ، CBG ، و AGT = زيادة مستويات هذه البروتينات الكبدية في الدم . الكبد = نسبة التأثيرات الإستروجينية الكبدية إلى التأثيرات الإستروجينية العامة/الجهازية (الهبات الساخنة/ الهرمونات التناسلية ). المصادر: انظر القالب.

التأثيرات المضادة للغدد التناسلية

أدى إعطاء جرعات مفردة من الإستيترول للنساء بعد انقطاع الطمث إلى تثبيط قوي لإفراز الهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH)، مما يدل على تأثيرات مضادة قوية للهرمونات التناسلية . ^{[ 2 ]}^{[ 6 ]} لم تتأثر مستويات الهرمون اللوتيني بجرعة 0.1 أو 1 ملغ، بينما انخفضت بشكل طفيف بجرعة 10 ملغ، وانخفضت بشكل كبير بجرعة 100 ملغ (بحد أقصى 48% بعد 4 ساعات من تناول الجرعة). ^{[ 2 ]}^{[ 6 ]} لوحظ تثبيط قوي ومستمر لمستويات الهرمون المنبه للجريب (بحد أقصى 41% بعد 48 ساعة من تناول الجرعة)، استمر لمدة تصل إلى أسبوع، مع جرعة 100 ملغ من الإستيترول (لم يتم تقييم الجرعات الأخرى). ^{[ 2 ]}^{[ 6 ]} تؤدي التأثيرات المضادة للغدد التناسلية للإستيترول إلى تثبيط الإباضة ، وبالتالي فهي تُسهم في تأثيراته الهرمونية المانعة للحمل لدى النساء. ^{[ 2 ]}^{[ 42 ]}^{[ 6 ]} بالإضافة إلى ذلك، تُسبب التأثيرات المضادة للغدد التناسلية للإستيترول تثبيط إنتاج الهرمونات الجنسية في الغدد التناسلية . ^[¹¹^] في الرجال الأصحاء، أدى تناول 40 ملغ/يوم من الإستيترول إلى خفض مستويات التستوستيرون الكلي بنسبة 60% ومستويات الإستراديول بنسبة 62% عند قياسها في اليوم 28 من تناوله. ^[¹¹^] في دراسة أخرى أُجريت على رجال أصحاء، انخفضت مستويات التستوستيرون مع العلاج بالإستيترول بنسبة 28% عند جرعة 20 ملغ/يوم، وبنسبة 60% عند جرعة 40 ملغ/يوم، وبنسبة 76% عند جرعة 60 ملغ/يوم بعد 4 أسابيع. ^[⁴³^] يُعد تثبيط مستويات هرمون التستوستيرون الأساس الرئيسي لاستخدام الإستيترول في علاج سرطان البروستاتا . ^[¹¹^]^[⁴³^]

الحركية الدوائية

بلغت التوافر الحيوي للإستيترول عند تناوله عن طريق الفم في الجرذان 70% مقارنةً بالحقن تحت الجلد . ^{[ 2 ]} ويُعدّ هذا التوافر الحيوي المرتفع للإستيترول عند تناوله عن طريق الفم ^{[ 44 ]} مُغايرًا للإستراديول والإسترون والإستريول (جميعها منخفضة جدًا، في حدود 5% وما دون)، ولكنه أقرب إلى الإيثينيل إستراديول (38-48%). ^[⁶^]^[³⁷^] يُظهر الإستيترول علاقة خطية عالية بين الجرعة والاستجابة عند تناوله عن طريق الفم بجرعات تتراوح من 0.1 إلى 100 ملغ لدى البشر، ويُظهر تباينًا منخفضًا بين الأفراد . ^[²^]^[⁶^] عند تناوله عن طريق الفم، يُمتص الإستيترول بسرعة كبيرة ، حيث تصل مستوياته في الدم إلى ذروتها في غضون 15 إلى 80 دقيقة. ^[⁶^]^[⁸^] عند تناول جرعة 20 ملغ/يوم من الإستيترول، سُجّلت أعلى مستويات تركيز للإستيترول عند 3490 بيكوغرام/مل، وأدنى مستويات عند 2005 بيكوغرام/مل. ^[⁸^] إن ذوبان الإستيترول العالي في الماء يجعله مثاليًا لعبور الحاجز الدموي الدماغي ، ومن المتوقع أن يكون للدواء تأثيرات على الجهاز العصبي المركزي . ^[²^] وبناءً على ذلك، يُظهر الإستيترول تأثيرات مركزية واضحة، مثل تخفيف الهبات الساخنة وتأثيرات مضادة للغدد التناسلية لدى البشر. ^[¹⁶^]^[⁴²^]^[¹¹^] أما فيما يتعلق بارتباط بروتينات البلازما ، فيرتبط الإستيترول بشكل متوسط بالألبومين ، ولا يرتبط ببروتين SHBG. ^[⁶^]^[⁷^] وهذا على عكس الإستراديول، الذي يرتبط ببروتين SHBG بألفة عالية ، ولكنه مشابه للإستريول والإيثينيل إستراديول، اللذين يتمتعان بألفة منخفضة جدًا لبروتين SHBG. ^[⁶^]^[²^] نظرًا لافتقاره للألفة لبروتين SHBG، فإن توزيع الإستيترول في البلازما أو توافره للأنسجة المستهدفة لا يتأثر ببروتين SHBG. ^[³^]

يتم استقلاب الإستيترول ببطء وبشكل طفيف، ولا يتحول إلى إستروجينات أخرى مثل الإستراديول أو الإسترون أو الإستريول. ^{[ 2 ]}^{[ 23 ]}^{[ 6 ]} ويرجع ذلك إلى أن الإستيترول هو بالفعل ناتج نهائي للمرحلة الأولى من استقلاب الإستروجين في البشر. ^{[ 6 ]} يتم اقتران الدواء عن طريق الاقتران بالجلوكورونيد ، وبدرجة أقل عن طريق الكبرتة . ^{[ 2 ]}^{[ 8 ]} يبلغ نصف العمر البيولوجي للإستيترول حوالي 28 ساعة، ويتراوح بين 18 و60 ساعة. ^{[ 6 ]}^{[ 8 ]} أما نصف عمر الإستراديول والإستريول في الدم، والذي يبلغ حوالي ساعة إلى ساعتين و20 دقيقة على التوالي، فهو أقصر بكثير من نصف عمر الإستيترول، بينما يبلغ نصف العمر البيولوجي للإيثينيل إستراديول حوالي 20 ساعة، وهو أقرب إلى نصف عمر الإستيترول. ^{[ 6 ]} قد تحدث إعادة تدوير معوية كبدية مع الإستيترول، على غرار الإستروجينات الستيرويدية الأخرى، على الرغم من أنه تم الإبلاغ أيضًا عن أن الإستيترول لا يبدو أنه يدخل الدورة الدموية المعوية الكبدية. ^{[ 6 ]}^{[ 45 ]} يُفرز الإستيترول في الغالب أو كليًا في البول ، بشكل شبه كامل على هيئة مركبات مقترنة (تشكل المركبات غير المقترنة 0.2-0.7%). ^{[ 8 ]}^{[ 2 ]} في إحدى الدراسات، تم استرداد متوسط 79.7% (المدى 61.1-99.0%) من البول؛ وكان هذا في المقام الأول على هيئة جلوكورونيد الإستيترول (متوسط 60.7%، المدى 47.6-77.2%)، وبدرجة أقل على هيئة كبريتات الإستيترول (متوسط 17.6%، المدى 13.2-22.1%). ^{[ 8 ]}

كيمياء

هياكل الإستروجينات الداخلية الرئيسية

الإسترون (E1)

إستراديول (E2)

إستريول (E3)

إستيترول (E4)

لاحظ مجموعات الهيدروكسيل (–OH) : الإسترون (E1) يحتوي على مجموعة واحدة، والإستراديول (E2) يحتوي على مجموعتين، والإستريول (E3) يحتوي على ثلاث مجموعات، والإستيترول (E4) يحتوي على أربع مجموعات.

الإستيترول، المعروف أيضًا باسم 15α-هيدروكسي إستريول أو إسترا-1،3،5(10)-ترايين-3،15α،16α،17β-تيترول، هو ستيرويد إستران طبيعي ومشتق من الإسترين ( إسترا -1،3،5 ( 10 )-ترايين). ^[²^]^[³^] يحتوي على أربع مجموعات هيدروكسيل ، وهو أساس اختصاره E4 . ^[²^]^[³^] للمقارنة، يحتوي الإستريول (E3) على ثلاث مجموعات هيدروكسيل، والإستراديول (E2) على مجموعتي هيدروكسيل، والإسترون (E1) على مجموعة هيدروكسيل واحدة ومجموعة كيتون واحدة . ^[²^]

توليف

نُشرت طرق التخليق الكيميائي للإستيترول. ^{[ 46 ]}

تاريخ

اكتُشف الإستيترول عام 1965 على يد إيغون ديتزفالوسي وزملاؤه في معهد كارولينسكا في ستوكهولم، السويد، عن طريق عزله من بول النساء الحوامل. ^{[ 2 ]}^{[ 15 ]} أُجريت أبحاث أساسية على الإستيترول بين عامي 1965 و1984. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} وثبت أن الإستيترول يُصنّع حصريًا في كبد الجنين البشري. في عام 1984، اعتُبر الإستيترول إستروجينًا ضعيفًا، مما قلّل الاهتمام به، وتوقفت الأبحاث عنه تقريبًا. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} لاحقًا، في عام 2001، استأنفت شركة بانتارهي للعلوم الحيوية دراسة الإستيترول باستخدام أحدث التقنيات، انطلاقًا من فرضية أن للإستيترول دورًا أو وظيفة بيولوجية مهمة، إذ لولا ذلك لما أُنتج بهذه الكميات الكبيرة في الجنين. ^{[ ٢ ]} بحلول عام ٢٠٠٨، حظي الإستيترول باهتمام كبير لاستخدامه السريري المحتمل، وكان تطويره جارياً. ^{[ ٢ ]}^{[ ٣ ]} اعتباراً من عام ٢٠٢٠، اكتملت المرحلة الثالثة من التطوير السريري ( بالاشتراك مع دروسبيرينون ) كوسيلة منع حمل هرمونية ^{[ ٤٧ ]}^{[ ٤٨ ]} ، وهو الآن في مراحل التطوير السريري المتوسطة إلى المتأخرة لمجموعة متنوعة من المؤشرات الأخرى. ^{[ ١٠ ]} بما في ذلك العلاج الهرموني لانقطاع الطمث (MHT) من قبل شركة ميثرا للأدوية، وسرطان الثدي والبروستاتا المتقدم من قبل شركة بانتارهي للأورام.

المجتمع والثقافة

الوضع القانوني

تمت الموافقة على استخدام إستيترول مع دروسبيرينون كوسيلة لمنع الحمل الهرموني في الاتحاد الأوروبي، ^{[ 49 ]} والولايات المتحدة، ^{[ 50 ]} وكندا، ^{[ 51 ]} وأستراليا. ^{[ 52 ]}

في يناير/كانون الثاني 2026، أصدرت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية رأيًا إيجابيًا، موصيةً بمنح ترخيص تسويق للمنتج الطبي "فيلريفي"، المُخصص كعلاج هرموني بديل للنساء اللواتي بلغن سن اليأس ويعانين من أعراض نقص هرمون الإستروجين. ^{[ 4 ]} مقدم طلب ترخيص هذا المنتج الطبي هو شركة "جيديون ريختر" (Gedeon Richter Plc). ^{[ 4 ]} وقد رُخِّص استخدام "فيلريفي" طبيًا في الاتحاد الأوروبي في مارس/آذار 2026. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

الأسماء العامة

Estetrol هو اسمه الدولي غير المسجل الملكية . ^{[ 53 ]}

بحث

يخضع دواء إستيترول حاليًا للتطوير لاستخدامه بمفرده لعلاج مجموعة متنوعة من الحالات، بما في ذلك العلاج الهرموني لانقطاع الطمث . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} وقد بدأت المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لإستيترول لعلاج أعراض انقطاع الطمث الحركية الوعائية والبولية التناسلية في أكتوبر 2019. ^{[ 54 ]} وفي يونيو 2018، كان الدواء في المرحلة الثانية من التجارب السريرية لعلاج سرطان الثدي وسرطان البروستاتا .

إضافةً إلى تركيبة الدواء الأحادي، يجري تطوير الإستيترول بالاشتراك مع البروجستين دروسبيرينون كوسيلة لمنع الحمل الهرموني (كحبوب منع الحمل ) لمنع حدوث الحمل. يُعد دروسبيرينون مضادًا قويًا للمعادن القشرية ومضادًا للأندروجين ، بالإضافة إلى كونه بروجستوجين ، ولذلك يُقال إن له خصائص دوائية مشابهة للبروجسترون . ^{[ 55 ]}^{[ 56 ]}^{[ 10 ]} اكتمل برنامج التطوير السريري لمزيج الإستيترول/دروسبيرينون كوسيلة لمنع الحمل الهرموني ، واعتبارًا من عام 2020، يخضع الملف للمراجعة من قبل كل من وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). ^[¹⁸^]^[¹⁹^]

تمت دراسة الإستيترول على البشر بجرعات فموية تتراوح من 0.1 إلى 1000 ملغ. ^{[ 2 ]}^{[ 6 ]}^{[ 16 ]} كما تمت دراسة جرعات تتراوح بين 2 و40 ملغ/يوم من الإستيترول على النساء بعد انقطاع الطمث، ووجد أنها فعالة في تخفيف أعراض انقطاع الطمث . ^{[ 16 ]}

جرعة زائدة

أُجريت دراسات على جرعات عالية مفردة من الإستيترول (1000 ملغ) لدى النساء، ووُجد أنها جيدة التحمل . ^{[ 6 ]} يُعد الإستيترول أقل فعالية بمقدار 10 إلى 20 مرة عند تناوله عن طريق الفم من هرمون الإستروجين إيثينيل إستراديول عالي الفعالية . ^[⁶^] خلال فترة الحمل ، ترتفع مستويات الإستيترول إلى تركيزات عالية تبلغ حوالي 723 بيكوغرام/مل في المتوسط لدى الأم، وحوالي 9034 بيكوغرام/مل في المتوسط لدى الجنين (تم قياسها عن طريق دم الحبل السري ) عند اكتمال الحمل. ^[⁵⁷^] تكون مستويات الإستيترول في الدورة الدموية للجنين أعلى بمقدار 10 إلى 20 مرة من مستوياتها في الدورة الدموية للأم (وهذا نتيجة لإنتاج الإستيترول حصريًا في كبد الجنين ). ^[⁶^]^[⁵⁷^] يشير إنتاج كميات كبيرة من الإستيترول خلال فترة الحمل إلى أنه قد يكون مركبًا آمنًا نسبيًا عند هذه التركيزات. ^[⁴⁵^]

التفاعلات

يُظهر الإستيترول تثبيطًا أو تحفيزًا ضئيلًا أو معدومًا لإنزيمات السيتوكروم P450 . ^[²^]^[²³^] إضافةً إلى ذلك، يخضع الإستيترول لعملية استقلاب من المرحلة الأولى بواسطة إنزيمات CYP450 بشكل طفيف، ولكنه يُقترن عبر الاقتران بالجلوكورونيد ، وبدرجة أقل عبر الكبرتة، ثم يُطرح . ^[²^]^[²³^] وبناءً على ذلك، يُتوقع أن يكون خطر التفاعلات الدوائية للإستيترول منخفضًا . ^[²^]^[²³^]

انظر أيضاً

مراجع

↑ "تحديثات لقاعدة بيانات وصف الأدوية أثناء الحمل" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 21 ديسمبر 2022. تم الاطلاع عليه في 2 يناير 2023 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E (2008). "مراجعة الإستيترول: لمحة عامة وتطبيقات سريرية محتملة". Climacteric . 11 (ملحق 1): 47– 58. doi : 10.1080 /13697130802073425 . PMID 18464023. S2CID 24003341 .
١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ فيسر م، كولينغ بينينك هـ ج (مارس ٢٠٠٩). "التطبيقات السريرية للإستيترول" ( ملف PDF) . مجلة الكيمياء الحيوية الجزيئية للستيرويدات . ١١٤ ( ١-٢ ): ٨٥-٨٩ . doi : 10.1016/j.jsbmb.2008.12.013 . PMID 19167495. S2CID 32081001 .
1 2 3 4 "Fylrevy EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 30 يناير 2026. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 فبراير 2026 .
1 2 "Fylrevy PI" . السجل الموحد للمنتجات الطبية . 1 أبريل 2026. تم الاطلاع عليه في 7 يونيو 2026 .
١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ ٢٤ ٢٥ ٢٦ فيسر م ، هولينكا سي إف ، كولينغ بينينك إتش جيه ( ٢٠٠٨ ). "أول تعرض بشري لجرعة واحدة من الإستيترول الفموي الخارجي لدى النساء في بداية سن اليأس " . كليماكتيريك . ١١ (ملحق ١): ٣١-٤٠ . doi : 10.1080/13697130802056511 . PMID 18464021. S2CID 23568599 .
1 2 3 هاموند جي إل، هوغيفين كيه إن، فيسر إم، كولينغ بينينك إتش جيه (2008). "لا يرتبط الإستيترول بالغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية ولا يزيد من إنتاجه بواسطة خلايا HepG2 البشرية". سن اليأس . 11 (ملحق 1): 41-46 . doi : 10.1080/13697130701851814 . PMID 18464022. S2CID 22715507 .
١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ماويت م، مايلارد س، كليبينغ س، زيمرمان ي، فويدارت ج م، كولينغ بينينك هـ ج (٢٠١٥). " تأثيرات فريدة للإستيترول في موانع الحمل الفموية المركبة على وظائف الكبد، واستقلاب الدهون، والعظام، ومعايير الغدد الصماء للنمو" . المجلة الأوروبية لمنع الحمل والرعاية الصحية الإنجابية . ٢٠ (٦): ٤٦٣-٤٧٥ . doi : 10.3109/13625187.2015.1068934 (غير نشط في ١٢ يوليو ٢٠٢٥). PMC ٤٦٩٩٤٦٩. PMID ٢٦٢١٢٤٨٩ . {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
↑ "إستيترول - ميثرا للأدوية - أديس إنسايت" .
1 2 3 "دروسبيرينون/إستيترول - ميثرا للأدوية" . أديس إنسايت . سبرينغر نيتشر سويسرا إيه جي.
1 2 3 4 5 6 دوتمن إي، زيمرمان واي، كولينغ-بينينك إتش (2017). "تأثيرات هرمون الإستروجين الجنيني البشري إستيترول (E4) على الرجال الأصحاء لتقدير استخدامه المحتمل في علاج سرطان البروستاتا". ملحق جراحة المسالك البولية الأوروبية . 16 (3): e362– e364. doi : 10.1016/S1569-9056(17)30276-2 . ISSN 1569-9056 .
1 2 3 4 5 6 جيرارد سي، بلاشر إس، كومونال إل، كورتين إيه، تسكيتيشفيلي إي، ميستداخت إم، وآخرون . (يناير 2015). "الإستيترول هو إستروجين ضعيف يُثبط تكاثر الغدة الثديية المعتمد على الإستراديول" . مجلة الغدد الصماء . 224 (1): 85-95 . doi : 10.1530/JOE-14-0549 . PMID 25359896 .
↑ أبوت أ، فونتين س، بوسكاتو م، سولينهاك ر، فلوريو ج، فابر أ، وآخرون . (أكتوبر 2014). "تُحدد التأثيرات الرحمية والوعائية للإستيترول نمطًا مميزًا لتعديل مستقبلات الإستروجين ألفا، مما يفصل بين التنشيط النووي والتنشيط الغشائي" . مجلة EMBO للطب الجزيئي . 6 (10): 1328-1346 . doi : 10.15252/emmm.201404112 . PMC 4287935. PMID 25214462 .
1 2 فويدارت، جيه إم؛ وآخرون. (2019). "الاجتماع السنوي الثلاثون لجمعية انقطاع الطمث في أمريكا الشمالية، 25-28 سبتمبر 2019، شيكاغو، إلينوي". انقطاع الطمث. 26 (12): 1445-1481. doi:10.1097/GME.0000000000001456. ISSN 1530-0374
1 2 هاغن أ.أ، بار م.، ديكزفالوسي إي (يونيو 1965). "استقلاب 17-بيتا-أوستراديول-4-14-C في مرحلة الطفولة المبكرة". اكتا إندوكرينول . 49 (2): 207-20 . دوى : 10.1530/acta.0.0490207 . بميد 14303250 .
1 2 3 4 5 6 7 8 كولينغ بينينك إتش جيه، فيرهوفن سي، زيمرمان واي، فيسر إم، فويدارت جيه إم، جيمزيل-دانييلسون كيه (سبتمبر 2016). "الآثار السريرية لهرمون الإستروجين الجنيني إستيترول في دراسة جرعات متزايدة متعددة لدى النساء بعد انقطاع الطمث" . ماتوريتاس . 91 : 93-100 . doi : 10.1016/j.maturitas.2016.06.017 . PMID 27451327 .
↑ ناث أ، سيتروك-وير ر (يونيو 2009). " علم الأدوية والتطبيقات السريرية لمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية". سن اليأس . 12 (3): 188-205 . doi : 10.1080/13697130802657896 . PMID 19387883. S2CID 25111733 .
1 2 رقم التجربة السريرية NCT04209543 لـ "إستيترا. (2020) إستيترول لعلاج أعراض الأوعية الدموية الحركية المتوسطة إلى الشديدة لدى النساء بعد انقطاع الطمث (دراسة E4Comfort الأولى)." على موقع ClinicalTrials.gov
1 2 رقم التجربة السريرية NCT04090957 لـ "Estetra. (2019) Estetrol لعلاج أعراض الأوعية الدموية الحركية المتوسطة إلى الشديدة لدى النساء بعد انقطاع الطمث (E4Comfort)." على موقع ClinicalTrials.gov
↑ موريمون إل، هاغيه إتش، دوغني جي إم، غاسبار يو، دوكسفيل جيه (2021). "موانع الحمل الفموية المركبة والجلطات الدموية الوريدية: مراجعة ومنظور للحد من المخاطر" . فرونت إندوكرينول (لوزان) . 12 769187. doi : 10.3389/fendo.2021.769187 . PMC 8697849. PMID 34956081 .
↑ دوكسفيلز ج، موريمونت ل، بوفي س (نوفمبر 2020). "موانع الحمل الفموية والجلطات الدموية الوريدية: التركيز على الاختبارات التي قد تُمكّن من التنبؤ بالمخاطر وتقييمها". سيمين ثرومب هيموست . 46 (8): 872-886 . doi : 10.1055/s-0040-1714140 . PMID 33080636. S2CID 224821517 .
↑ غراندي جي، فاكينيتي إف، بيتزر جيه (فبراير 2022). "تأكيد سلامة موانع الحمل الفموية المركبة المحتوية على الإستراديول فيما يتعلق بخطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية" . المجلة الأوروبية لمنع الحمل والرعاية الصحية الإنجابية . 27 (2): 83-84 . doi : 10.1080/13625187.2022.2029397 . hdl : 11380/1279881 . PMID 35133236. S2CID 246651102. علاوة على ذلك، قد يكون لإدخال مكونات إستروجينية طبيعية جديدة أخرى، مثل الإستيترول (E4) [12]، تأثير مماثل في خفض خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية؛ ومع ذلك ، من المرجح أن نحتاج إلى عقد آخر للحصول على نتائج من دراسات ما بعد التسويق.
١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ فيسر م، فويدارت ج م، كولينغ بينينك هـ ج (٢٠٠٨). "تأثيرات الإستيترول في المختبر على ارتباط المستقبلات، وأهداف الأدوية، واستقلاب خلايا الكبد البشرية". سن اليأس . ١١ (ملحق ١): ٦٤-٦٨ . doi : 10.1080/13697130802050340 . PMID 18464025. S2CID 11027782 .
↑ مارتوتشي سي، فيشمان جيه (مارس 1976). "ارتباط مستقبلات الإستروجين الرحمية بالكاتيكول إستروجينات والإستيترول (1،3،5(10)-إستراترين-3،15ألفا،16ألفا،17بيتا-تيترول)". الستيرويدات . 27 ( 3): 325-333 . doi : 10.1016/0039-128x(76)90054-4 . PMID 178074. S2CID 54412821 .
↑ مارتوتشي سي، فيشمان جيه (ديسمبر 1977). "اتجاه استقلاب الإستراديول كآلية للتحكم في تأثيره الهرموني - النشاط الرحمي لمستقلبات الإستراديول". علم الغدد الصماء . 101 (6): 1709-1715 . doi : 10.1210/endo-101-6-1709 . PMID 590186 .
↑ فيشمان ج، مارتوتشي سي (ديسمبر 1978). " النشاط البيولوجي التفاضلي لمستقلبات الإستراديول" . طب الأطفال . 62 (6 الجزء 2): 1128-1133 . doi : 10.1542/peds.62.6.1128 . PMID 724350. S2CID 29609115 .
↑ مارتوتشي سي بي، فيشمان جيه (ديسمبر 1979). "تأثير إعطاء هرمونات الكاتيكول الإستروجينية بشكل مستمر على نمو الرحم وإفراز الهرمون اللوتيني". علم الغدد الصماء . 105 (6): 1288-1292 . doi : 10.1210/endo-105-6-1288 . PMID 499073 .
↑ فيشمان ج، مارتوتشي سي بي (1980). "مفاهيم جديدة للنشاط الإستروجيني: دور المستقلبات في التعبير عن عمل الهرمون". في باسيتو ن، باوليتي ر، أمبروس جيه إل (محررون). انقطاع الطمث وما بعد انقطاع الطمث . ص 43-52 . doi : 10.1007/978-94-011-7230-1_5 . ISBN 978-94-011-7232-5.
↑ فيشمان ج، مارتوتشي سي (سبتمبر 1980). "الخصائص البيولوجية لـ 16 ألفا-هيدروكسي إسترون: آثارها في فسيولوجيا الإستروجين وعلم الأمراض". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 51 (3): 611-615 . doi : 10.1210/jcem-51-3-611 . PMID 7190977 .
↑ مارتوتشي، سي بي (يوليو 1983). "دور 2-ميثوكسي إسترون في عمل الإستروجين". مجلة الكيمياء الحيوية للستيرويدات . 19 (1ب): 635-638 . doi : 10.1016/0022-4731(83)90229-7 . PMID 6310247 .
↑ فيشمان ج، مارتوتشي سي (1980). "تفكك الأنشطة البيولوجية في مستقلبات الإستراديول". في ماكلاكلان جيه إيه (محرر). الإستروجينات في البيئة: وقائع ندوة الإستروجينات في البيئة، رالي، كارولاينا الشمالية، الولايات المتحدة الأمريكية، 10-12 سبتمبر 1979. إلسيفير. ص 131-145 . ISBN 9780444003720.
↑ كول، هـ. (أغسطس 2005). " علم الأدوية للإستروجينات والبروجستوجينات: تأثير طرق الإعطاء المختلفة". سن اليأس . 8 ملحق 1: 3-63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .
1 2 3 4 5 6 7 8 جيرارد سي، ميستداغت إم، تسكيتيشفيلي إي، كومونال إل، غومبل إيه، سيلفا إي، وآخرون . (يوليو 2015). "قد توفر الخصائص الإستروجينية والمضادة للإستروجين مجتمعةً للإستيترول في علاج سرطان الثدي نافذةً علاجيةً آمنةً لعلاج أعراض انقطاع الطمث" . أونكوتارجت . 6 ( 19): 17621-36 . doi : 10.18632/oncotarget.4184 . PMC 4627333. PMID 26056044 .
↑ فيسر م، كلوستربوير هـ ج، بينينك هـ ج (أبريل 2012). "يمنع الإستيترول أورام الثدي التي يحفزها DMBA ويقمعها في نموذج الفئران". مجلة أبحاث الهرمونات والبيولوجيا الجزيئية السريرية . 9 (1): 95-103 . doi : 10.1515/hmbci-2012-0015 . PMID 25961355. S2CID 35660932 .
↑ فارس م، باستيانيلي س، روزاتو إ، بروسينز إ، بيناجيانو ج (أكتوبر 2017). "الديناميكا الدوائية لموانع الحمل الفموية المركبة من الإستروجين والبروجستين: 2. التأثيرات على الإرقاء". مراجعة الخبراء في علم الصيدلة السريرية . 10 (10): 1129-1144 . doi : 10.1080/17512433.2017.1356718 . PMID 28712325. S2CID 205931204 .
↑ كلوفت سي، زيمرمان واي، ماويت إم، كليبينغ سي، دويكرز آي جيه، نيوتيبوم جيه، وآخرون . (فبراير 2017). "انخفاض التأثيرات المُرقئة مع موانع الحمل الفموية القائمة على دروسبيرينون والتي تحتوي على إستيترول مقابل إيثينيل إستراديول". منع الحمل . 95 (2): 140-147 . doi : 10.1016/j.contraception.2016.08.018 . hdl : 2268/247756 . PMID 27593335 .
1 2 3 كول، هـ. (أغسطس 2005). " علم الأدوية الخاص بالإستروجينات والبروجستوجينات: تأثير طرق الإعطاء المختلفة". سن اليأس . 8 (ملحق 1): 3-63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .
↑ دوكسفيلز ج، كليبينغ س، دويكرز إ، كينيت ف، ماويت م، مايلارد س، وآخرون . (ديسمبر 2020). "تقييم تأثير مانع حمل فموي جديد يحتوي على إستيترول ودروسبيرينون على معايير التخثر". منع الحمل . 102 (6): 396-402 . doi : 10.1016/j.contraception.2020.08.015 . PMID 32956694. S2CID 221843478 .
↑ بلوتشينو ن، سانتورو أ.ن، كاساروزا إ، جيانيني أ، جينازاني أ، روسو م، وآخرون . (سبتمبر 2014). "تأثير إعطاء الإستيترول على الألوبريجنانولون في الدماغ ومصل الدم لدى الفئران السليمة والمستأصلة المبيض". مجلة الكيمياء الحيوية الجزيئية للستيرويدات. 143 : 285-290 . doi : 10.1016 /j.jsbmb.2014.04.011 . hdl : 11380/1227813 . PMID 24787659. S2CID 21359519 .
↑ بلوتشينو إن، دراكوبولوس بي، كاساروزا إي، فريشي إل، بيتيجنات بي، يارون إم، وآخرون . (مارس 2015). "تأثير هرمون الاستيترول على مستوى بيتا إندورفين في إناث الجرذان". المنشطات . 95 : 104– 10. دوى : 10.1016/j.steroids.2015.01.003 . بميد 25595451 . S2CID 32178988 .
أبوت أ ، فونتين س، بوسكاتو م، سولينهاك ر، فلوريو ج، فابر أ، وآخرون . (أكتوبر 2014). "تُحدد التأثيرات الرحمية والوعائية للإستيترول نمطًا مميزًا لتعديل مستقبلات الإستروجين ألفا، مما يفصل بين التنشيط النووي والتنشيط الغشائي" . EMBO Mol Med . 6 (10): 1328-46 . doi : 10.15252/emmm.201404112 . PMC 4287935. PMID 25214462 .
1 2 دويكرز آي جيه، كليبينغ سي، زيمرمان واي، أبيلز إن، جوست إم، مايلارد سي، وآخرون . (2015). "تثبيط الإباضة عن طريق إعطاء الإستيترول مع دروسبيرينون أو ليفونورجيستريل: نتائج دراسة تجريبية لتحديد الجرعة من المرحلة الثانية" . المجلة الأوروبية لمنع الحمل والرعاية الصحية الإنجابية . 20 (6): 476-489 . doi : 10.3109/13625187.2015.1074675 (غير نشط في 12 يوليو 2025). PMC 4673580. PMID 26394847 . {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
1 2 كولينغ بينينك إتش جيه، زيمرمان واي، فيرهوفن سي، دوتمان إيه إي، مينسينغا تي، كلوفت سي، وآخرون . (يونيو 2018). "دراسة تصاعدية للجرعة باستخدام هرمون الإستروجين الجنيني إستيترول لدى الذكور الأصحاء" . مجلة علم الغدد الصماء السريرية والتمثيل الغذائي . 103 (9): 3239-3249 . doi : 10.1210/jc.2018-00147 . PMID 29931320 .
↑ فيسر م، هولينكا سي إف، كولينغ بينينك إتش جيه (2008). "أول تعرض بشري لجرعة واحدة من الإستيترول الفموي الخارجي لدى النساء في بداية سن اليأس". كليماكتيريك . 11 1 (ملحق 1): 31-40 . doi : 10.1080/13697130802056511 . PMID 18464021. S2CID 23568599 .
1 2 هولينكا سي إف، ديتزفالوسي إي، كولينغ بينينك إتش جيه (مايو 2008). "الإستيترول: ستيرويد فريد في الحمل البشري". مجلة الكيمياء الحيوية الجزيئية للستيرويدات. 110 ( 1-2 ) : 138-143 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2008.03.027 . PMID 18462934. S2CID 28007341 .
^ Warmerdam EG، Visser M، Coelingh Bennink HJ، Groen M (2008). "طريق جديد لتوليف الإستيترول". سن اليأس . 11 (ملحق 1): 59-63 . دوى : 10.1080/13697130802054078 . بميد 18464024 . S2CID 42017011 .
↑ رقم التجربة السريرية NCT02817841 لدراسة "E4 FREEDOM (استجابة الإناث فيما يتعلق بفعالية وسلامة إستيترول/دروسبيرينون كوسيلة لمنع الحمل عن طريق الفم في دراسة متعددة المراكز) - دراسة الولايات المتحدة/كندا" على موقع ClinicalTrials.gov
↑ رقم التجربة السريرية NCT02817828 NCT02817828 لـ "Estetra. (2019) E4 FREEDOM (استجابة الإناث فيما يتعلق بفعالية وسلامة Estetrol/Drospirenone كوسيلة منع حمل فموية في دراسة متعددة المراكز) - دراسة الاتحاد الأوروبي/روسيا." على ClinicalTrials.gov
↑ "Drovelis EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 24 مارس 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 فبراير 2026 .
↑ "مجموعة نيكستستيليس - دروسبيرينون وإستيترول" . ديلي ميد . 11 مايو 2023. تم الاطلاع عليه في 17 فبراير 2026 .
↑ "موافقة وزارة الصحة الكندية على دواء نيكستستيليس" . وزارة الصحة الكندية . 25 أبريل 2012. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 نوفمبر 2021 .
↑ "موافقة نيكستيليس على ARTG" . الحكومة الأسترالية، وزارة الصحة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 يونيو 2022 .
↑ منظمة الصحة العالمية (2018). "الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية للمواد الصيدلانية (INN): الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية الموصى بها: القائمة 79". معلومات منظمة الصحة العالمية عن الأدوية . 32 (1). hdl : 10665/330941 .
↑ "أخبار" . ميثرا . مؤرشف من الأصل في 1 أكتوبر 2015. تم الاطلاع عليه في 10 نوفمبر 2020 .
^ رابكين ايه جيه، وينر سا (مايو 2007). "دروسبيرينون: رواية البروجستين". رأي الخبراء Pharmacother . 8 (7): 989-99 . دوى : 10.1517 / 14656566.8.7.989 . بميد 17472544 . S2CID 6954183 .
↑ أولكرز دبليو (مارس 2004). "دروسبيرينون، بروجستوجين ذو خصائص مضادة للمينيرالوكورتيكويد: مراجعة موجزة". علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 217 ( 1-2 ): 255-261 . doi : 10.1016/j.mce.2003.10.030 . PMID 15134826. S2CID 19936032 .
1 2 كولينغ بينينك إف، هولينكا سي إف، فيسر إم، كولينغ بينينك إتش جيه (2008). "مستويات الإستيترول لدى الأم والجنين أثناء الحمل". سن اليأس . 11 (ملحق 1): 69-72 . doi : 10.1080/13697130802056321 . PMID 18464026. S2CID 20399632 .

للمزيد من القراءة

ساكاموتو هـ، أوهتاني ك، ساتوه ك (مارس 1995). "[إستيترول (E4)]". نيهون رينشو. المجلة اليابانية للطب السريري (باللغة اليابانية). 53 (الجزء الثاني): 566-568 . PMID 8753305 .
هولينكا سي إف، ديتزفالوسي إي، كولينغ بينينك إتش جيه (مايو 2008). "الإستيترول: ستيرويد فريد في الحمل البشري". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 110 ( 1-2 ): 138-143 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2008.03.027 . PMID 18462934. S2CID 28007341 .
كولينغ بينينك إتش جيه، هولينكا سي إف، ديتزفالوسي إي (2008). " مراجعة الإستيترول: لمحة عامة وتطبيقات سريرية محتملة". سن اليأس . 11 (ملحق 1): 47-58 . doi : 10.1080/13697130802073425 . PMID 18464023. S2CID 24003341 .
وارمردام إي جي، فيسر إم، كولينج بينينك إتش جيه، جروين إم (2008). "طريق جديد لتوليف الإستيترول". سن اليأس . 11 (ملحق 1): 59-63 . دوى : 10.1080/13697130802054078 . بميد 18464024 . S2CID 42017011 .
فيسر إم، فويدارت جيه إم، كولينغ بينينك إتش جيه (2008). "تأثيرات الإستيترول في المختبر على ارتباط المستقبلات، والأهداف الدوائية، واستقلاب خلايا الكبد البشرية". مجلة سن اليأس . 11 (ملحق 1): 64-68 . doi : 10.1080/13697130802050340 . PMID 18464025. S2CID 11027782 .
كولينغ بينينك إف، هولينكا سي إف، فيسر إم، كولينغ بينينك إتش جيه (2008). "مستويات الإستيترول لدى الأم والجنين أثناء الحمل". سن اليأس . 11 (ملحق 1): 69-72 . doi : 10.1080/13697130802056321 . PMID 18464026. S2CID 20399632 .
فيسر إم، كولينغ بينينك إتش جيه (مارس 2009). "التطبيقات السريرية للإستيترول". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 114 ( 1-2 ): 85-89 . doi : 10.1016 / j.jsbmb.2008.12.013 . PMID 19167495. S2CID 32081001 .
كرول ج (أبريل 2014). "الإستيترول، والبروتينات المرافقة الجزيئية، وعلم التخلق الوراثي لطول العمر ومقاومة السرطان". أبحاث التجديد . 17 (2): 157-158 . doi : 10.1089/rej.2013.1483 . PMID 23992378 .

[1] "تحديثات لقاعدة بيانات وصف الأدوية أثناء الحمل" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 21 ديسمبر 2022. تم الاطلاع عليه في 2 يناير 2023 .

[pmid18464023-2] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E (2008). "مراجعة الإستيترول: لمحة عامة وتطبيقات سريرية محتملة". Climacteric . 11 (ملحق 1): 47– 58. doi : 10.1080 /13697130802073425 . PMID 18464023. S2CID 24003341 .

[pmid19167495-3] ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ فيسر م، كولينغ بينينك هـ ج (مارس ٢٠٠٩). "التطبيقات السريرية للإستيترول" ( ملف PDF) . مجلة الكيمياء الحيوية الجزيئية للستيرويدات . ١١٤ ( ١-٢ ): ٨٥-٨٩ . doi : 10.1016/j.jsbmb.2008.12.013 . PMID 19167495. S2CID 32081001 .

[Fylrevy_EPAR-4] 1 2 3 4 "Fylrevy EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 30 يناير 2026. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 فبراير 2026 .

[Fylrevy_PI-5] 1 2 "Fylrevy PI" . السجل الموحد للمنتجات الطبية . 1 أبريل 2026. تم الاطلاع عليه في 7 يونيو 2026 .

[pmid18464021-6] ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ ٢٤ ٢٥ ٢٦ فيسر م ، هولينكا سي إف ، كولينغ بينينك إتش جيه ( ٢٠٠٨ ). "أول تعرض بشري لجرعة واحدة من الإستيترول الفموي الخارجي لدى النساء في بداية سن اليأس " . كليماكتيريك . ١١ (ملحق ١): ٣١-٤٠ . doi : 10.1080/13697130802056511 . PMID 18464021. S2CID 23568599 .

[pmid18464022-7] 1 2 3 هاموند جي إل، هوغيفين كيه إن، فيسر إم، كولينغ بينينك إتش جيه (2008). "لا يرتبط الإستيترول بالغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية ولا يزيد من إنتاجه بواسطة خلايا HepG2 البشرية". سن اليأس . 11 (ملحق 1): 41-46 . doi : 10.1080/13697130701851814 . PMID 18464022. S2CID 22715507 .

[pmid26212489-8] ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ماويت م، مايلارد س، كليبينغ س، زيمرمان ي، فويدارت ج م، كولينغ بينينك هـ ج (٢٠١٥). " تأثيرات فريدة للإستيترول في موانع الحمل الفموية المركبة على وظائف الكبد، واستقلاب الدهون، والعظام، ومعايير الغدد الصماء للنمو" . المجلة الأوروبية لمنع الحمل والرعاية الصحية الإنجابية . ٢٠ (٦): ٤٦٣-٤٧٥ . doi : 10.3109/13625187.2015.1068934 (غير نشط في ١٢ يوليو ٢٠٢٥). PMC ٤٦٩٩٤٦٩. PMID ٢٦٢١٢٤٨٩ . {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )

[AdisInsight-E4-9] "إستيترول - ميثرا للأدوية - أديس إنسايت" .

[AdisInsight-E4/DRSP-10] 1 2 3 "دروسبيرينون/إستيترول - ميثرا للأدوية" . أديس إنسايت . سبرينغر نيتشر سويسرا إيه جي.

[DutmanZimmerman2017-11] 1 2 3 4 5 6 دوتمن إي، زيمرمان واي، كولينغ-بينينك إتش (2017). "تأثيرات هرمون الإستروجين الجنيني البشري إستيترول (E4) على الرجال الأصحاء لتقدير استخدامه المحتمل في علاج سرطان البروستاتا". ملحق جراحة المسالك البولية الأوروبية . 16 (3): e362– e364. doi : 10.1016/S1569-9056(17)30276-2 . ISSN 1569-9056 .

[pmid25359896-12] 1 2 3 4 5 6 جيرارد سي، بلاشر إس، كومونال إل، كورتين إيه، تسكيتيشفيلي إي، ميستداخت إم، وآخرون . (يناير 2015). "الإستيترول هو إستروجين ضعيف يُثبط تكاثر الغدة الثديية المعتمد على الإستراديول" . مجلة الغدد الصماء . 224 (1): 85-95 . doi : 10.1530/JOE-14-0549 . PMID 25359896 .

[13] أبوت أ، فونتين س، بوسكاتو م، سولينهاك ر، فلوريو ج، فابر أ، وآخرون . (أكتوبر 2014). "تُحدد التأثيرات الرحمية والوعائية للإستيترول نمطًا مميزًا لتعديل مستقبلات الإستروجين ألفا، مما يفصل بين التنشيط النووي والتنشيط الغشائي" . مجلة EMBO للطب الجزيئي . 6 (10): 1328-1346 . doi : 10.15252/emmm.201404112 . PMC 4287935. PMID 25214462 .

[:0-14] 1 2 فويدارت، جيه إم؛ وآخرون. (2019). "الاجتماع السنوي الثلاثون لجمعية انقطاع الطمث في أمريكا الشمالية، 25-28 سبتمبر 2019، شيكاغو، إلينوي". انقطاع الطمث. 26 (12): 1445-1481. doi:10.1097/GME.0000000000001456. ISSN 1530-0374

[pmid14303250-15] 1 2 هاغن أ.أ، بار م.، ديكزفالوسي إي (يونيو 1965). "استقلاب 17-بيتا-أوستراديول-4-14-C في مرحلة الطفولة المبكرة". اكتا إندوكرينول . 49 (2): 207-20 . دوى : 10.1530/acta.0.0490207 . بميد 14303250 .

[pmid27451327-16] 1 2 3 4 5 6 7 8 كولينغ بينينك إتش جيه، فيرهوفن سي، زيمرمان واي، فيسر إم، فويدارت جيه إم، جيمزيل-دانييلسون كيه (سبتمبر 2016). "الآثار السريرية لهرمون الإستروجين الجنيني إستيترول في دراسة جرعات متزايدة متعددة لدى النساء بعد انقطاع الطمث" . ماتوريتاس . 91 : 93-100 . doi : 10.1016/j.maturitas.2016.06.017 . PMID 27451327 .

[pmid19387883-17] ناث أ، سيتروك-وير ر (يونيو 2009). " علم الأدوية والتطبيقات السريرية لمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية". سن اليأس . 12 (3): 188-205 . doi : 10.1080/13697130802657896 . PMID 19387883. S2CID 25111733 .

[NCT04209543-18] 1 2 رقم التجربة السريرية NCT04209543 لـ "إستيترا. (2020) إستيترول لعلاج أعراض الأوعية الدموية الحركية المتوسطة إلى الشديدة لدى النساء بعد انقطاع الطمث (دراسة E4Comfort الأولى)." على موقع ClinicalTrials.gov

[NCT04090957-19] 1 2 رقم التجربة السريرية NCT04090957 لـ "Estetra. (2019) Estetrol لعلاج أعراض الأوعية الدموية الحركية المتوسطة إلى الشديدة لدى النساء بعد انقطاع الطمث (E4Comfort)." على موقع ClinicalTrials.gov

[pmid34956081-20] موريمون إل، هاغيه إتش، دوغني جي إم، غاسبار يو، دوكسفيل جيه (2021). "موانع الحمل الفموية المركبة والجلطات الدموية الوريدية: مراجعة ومنظور للحد من المخاطر" . فرونت إندوكرينول (لوزان) . 12 769187. doi : 10.3389/fendo.2021.769187 . PMC 8697849. PMID 34956081 .

[pmid33080636-21] دوكسفيلز ج، موريمونت ل، بوفي س (نوفمبر 2020). "موانع الحمل الفموية والجلطات الدموية الوريدية: التركيز على الاختبارات التي قد تُمكّن من التنبؤ بالمخاطر وتقييمها". سيمين ثرومب هيموست . 46 (8): 872-886 . doi : 10.1055/s-0040-1714140 . PMID 33080636. S2CID 224821517 .

[pmid35133236-22] غراندي جي، فاكينيتي إف، بيتزر جيه (فبراير 2022). "تأكيد سلامة موانع الحمل الفموية المركبة المحتوية على الإستراديول فيما يتعلق بخطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية" . المجلة الأوروبية لمنع الحمل والرعاية الصحية الإنجابية . 27 (2): 83-84 . doi : 10.1080/13625187.2022.2029397 . hdl : 11380/1279881 . PMID 35133236. S2CID 246651102. علاوة على ذلك، قد يكون لإدخال مكونات إستروجينية طبيعية جديدة أخرى، مثل الإستيترول (E4) [12]، تأثير مماثل في خفض خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية؛ ومع ذلك ، من المرجح أن نحتاج إلى عقد آخر للحصول على نتائج من دراسات ما بعد التسويق.

[pmid18464025-23] ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ فيسر م، فويدارت ج م، كولينغ بينينك هـ ج (٢٠٠٨). "تأثيرات الإستيترول في المختبر على ارتباط المستقبلات، وأهداف الأدوية، واستقلاب خلايا الكبد البشرية". سن اليأس . ١١ (ملحق ١): ٦٤-٦٨ . doi : 10.1080/13697130802050340 . PMID 18464025. S2CID 11027782 .

[pmid178074-24] مارتوتشي سي، فيشمان جيه (مارس 1976). "ارتباط مستقبلات الإستروجين الرحمية بالكاتيكول إستروجينات والإستيترول (1،3،5(10)-إستراترين-3،15ألفا،16ألفا،17بيتا-تيترول)". الستيرويدات . 27 ( 3): 325-333 . doi : 10.1016/0039-128x(76)90054-4 . PMID 178074. S2CID 54412821 .

[pmid590186-25] مارتوتشي سي، فيشمان جيه (ديسمبر 1977). "اتجاه استقلاب الإستراديول كآلية للتحكم في تأثيره الهرموني - النشاط الرحمي لمستقلبات الإستراديول". علم الغدد الصماء . 101 (6): 1709-1715 . doi : 10.1210/endo-101-6-1709 . PMID 590186 .

[pmid724350-26] فيشمان ج، مارتوتشي سي (ديسمبر 1978). " النشاط البيولوجي التفاضلي لمستقلبات الإستراديول" . طب الأطفال . 62 (6 الجزء 2): 1128-1133 . doi : 10.1542/peds.62.6.1128 . PMID 724350. S2CID 29609115 .

[pmid499073-27] مارتوتشي سي بي، فيشمان جيه (ديسمبر 1979). "تأثير إعطاء هرمونات الكاتيكول الإستروجينية بشكل مستمر على نمو الرحم وإفراز الهرمون اللوتيني". علم الغدد الصماء . 105 (6): 1288-1292 . doi : 10.1210/endo-105-6-1288 . PMID 499073 .

[FishmanMartucci1980a-28] فيشمان ج، مارتوتشي سي بي (1980). "مفاهيم جديدة للنشاط الإستروجيني: دور المستقلبات في التعبير عن عمل الهرمون". في باسيتو ن، باوليتي ر، أمبروس جيه إل (محررون). انقطاع الطمث وما بعد انقطاع الطمث . ص 43-52 . doi : 10.1007/978-94-011-7230-1_5 . ISBN 978-94-011-7232-5.

[pmid7190977-29] فيشمان ج، مارتوتشي سي (سبتمبر 1980). "الخصائص البيولوجية لـ 16 ألفا-هيدروكسي إسترون: آثارها في فسيولوجيا الإستروجين وعلم الأمراض". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 51 (3): 611-615 . doi : 10.1210/jcem-51-3-611 . PMID 7190977 .

[pmid6310247-30] مارتوتشي، سي بي (يوليو 1983). "دور 2-ميثوكسي إسترون في عمل الإستروجين". مجلة الكيمياء الحيوية للستيرويدات . 19 (1ب): 635-638 . doi : 10.1016/0022-4731(83)90229-7 . PMID 6310247 .

[FishmanMartucci1980b-31] فيشمان ج، مارتوتشي سي (1980). "تفكك الأنشطة البيولوجية في مستقلبات الإستراديول". في ماكلاكلان جيه إيه (محرر). الإستروجينات في البيئة: وقائع ندوة الإستروجينات في البيئة، رالي، كارولاينا الشمالية، الولايات المتحدة الأمريكية، 10-12 سبتمبر 1979. إلسيفير. ص 131-145 . ISBN 9780444003720.

[pmid16112947-32] كول، هـ. (أغسطس 2005). " علم الأدوية للإستروجينات والبروجستوجينات: تأثير طرق الإعطاء المختلفة". سن اليأس . 8 ملحق 1: 3-63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .

[pmid26056044-33] 1 2 3 4 5 6 7 8 جيرارد سي، ميستداغت إم، تسكيتيشفيلي إي، كومونال إل، غومبل إيه، سيلفا إي، وآخرون . (يوليو 2015). "قد توفر الخصائص الإستروجينية والمضادة للإستروجين مجتمعةً للإستيترول في علاج سرطان الثدي نافذةً علاجيةً آمنةً لعلاج أعراض انقطاع الطمث" . أونكوتارجت . 6 ( 19): 17621-36 . doi : 10.18632/oncotarget.4184 . PMC 4627333. PMID 26056044 .

[pmid25961355-34] فيسر م، كلوستربوير هـ ج، بينينك هـ ج (أبريل 2012). "يمنع الإستيترول أورام الثدي التي يحفزها DMBA ويقمعها في نموذج الفئران". مجلة أبحاث الهرمونات والبيولوجيا الجزيئية السريرية . 9 (1): 95-103 . doi : 10.1515/hmbci-2012-0015 . PMID 25961355. S2CID 35660932 .

[pmid28712325-35] فارس م، باستيانيلي س، روزاتو إ، بروسينز إ، بيناجيانو ج (أكتوبر 2017). "الديناميكا الدوائية لموانع الحمل الفموية المركبة من الإستروجين والبروجستين: 2. التأثيرات على الإرقاء". مراجعة الخبراء في علم الصيدلة السريرية . 10 (10): 1129-1144 . doi : 10.1080/17512433.2017.1356718 . PMID 28712325. S2CID 205931204 .

[pmid27593335-36] كلوفت سي، زيمرمان واي، ماويت إم، كليبينغ سي، دويكرز آي جيه، نيوتيبوم جيه، وآخرون . (فبراير 2017). "انخفاض التأثيرات المُرقئة مع موانع الحمل الفموية القائمة على دروسبيرينون والتي تحتوي على إستيترول مقابل إيثينيل إستراديول". منع الحمل . 95 (2): 140-147 . doi : 10.1016/j.contraception.2016.08.018 . hdl : 2268/247756 . PMID 27593335 .

[pmid16112947b-37] 1 2 3 كول، هـ. (أغسطس 2005). " علم الأدوية الخاص بالإستروجينات والبروجستوجينات: تأثير طرق الإعطاء المختلفة". سن اليأس . 8 (ملحق 1): 3-63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .

[38] دوكسفيلز ج، كليبينغ س، دويكرز إ، كينيت ف، ماويت م، مايلارد س، وآخرون . (ديسمبر 2020). "تقييم تأثير مانع حمل فموي جديد يحتوي على إستيترول ودروسبيرينون على معايير التخثر". منع الحمل . 102 (6): 396-402 . doi : 10.1016/j.contraception.2020.08.015 . PMID 32956694. S2CID 221843478 .

[pmid24787659-39] بلوتشينو ن، سانتورو أ.ن، كاساروزا إ، جيانيني أ، جينازاني أ، روسو م، وآخرون . (سبتمبر 2014). "تأثير إعطاء الإستيترول على الألوبريجنانولون في الدماغ ومصل الدم لدى الفئران السليمة والمستأصلة المبيض". مجلة الكيمياء الحيوية الجزيئية للستيرويدات. 143 : 285-290 . doi : 10.1016 /j.jsbmb.2014.04.011 . hdl : 11380/1227813 . PMID 24787659. S2CID 21359519 .

[pmid25595451-40] بلوتشينو إن، دراكوبولوس بي، كاساروزا إي، فريشي إل، بيتيجنات بي، يارون إم، وآخرون . (مارس 2015). "تأثير هرمون الاستيترول على مستوى بيتا إندورفين في إناث الجرذان". المنشطات . 95 : 104– 10. دوى : 10.1016/j.steroids.2015.01.003 . بميد 25595451 . S2CID 32178988 .

[pmid25214462-41] أبوت أ ، فونتين س، بوسكاتو م، سولينهاك ر، فلوريو ج، فابر أ، وآخرون . (أكتوبر 2014). "تُحدد التأثيرات الرحمية والوعائية للإستيترول نمطًا مميزًا لتعديل مستقبلات الإستروجين ألفا، مما يفصل بين التنشيط النووي والتنشيط الغشائي" . EMBO Mol Med . 6 (10): 1328-46 . doi : 10.15252/emmm.201404112 . PMC 4287935. PMID 25214462 .

[pmid26394847-42] 1 2 دويكرز آي جيه، كليبينغ سي، زيمرمان واي، أبيلز إن، جوست إم، مايلارد سي، وآخرون . (2015). "تثبيط الإباضة عن طريق إعطاء الإستيترول مع دروسبيرينون أو ليفونورجيستريل: نتائج دراسة تجريبية لتحديد الجرعة من المرحلة الثانية" . المجلة الأوروبية لمنع الحمل والرعاية الصحية الإنجابية . 20 (6): 476-489 . doi : 10.3109/13625187.2015.1074675 (غير نشط في 12 يوليو 2025). PMC 4673580. PMID 26394847 . {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )

[pmid29931320-43] 1 2 كولينغ بينينك إتش جيه، زيمرمان واي، فيرهوفن سي، دوتمان إيه إي، مينسينغا تي، كلوفت سي، وآخرون . (يونيو 2018). "دراسة تصاعدية للجرعة باستخدام هرمون الإستروجين الجنيني إستيترول لدى الذكور الأصحاء" . مجلة علم الغدد الصماء السريرية والتمثيل الغذائي . 103 (9): 3239-3249 . doi : 10.1210/jc.2018-00147 . PMID 29931320 .

[44] فيسر م، هولينكا سي إف، كولينغ بينينك إتش جيه (2008). "أول تعرض بشري لجرعة واحدة من الإستيترول الفموي الخارجي لدى النساء في بداية سن اليأس". كليماكتيريك . 11 1 (ملحق 1): 31-40 . doi : 10.1080/13697130802056511 . PMID 18464021. S2CID 23568599 .

[pmid18462934-45] 1 2 هولينكا سي إف، ديتزفالوسي إي، كولينغ بينينك إتش جيه (مايو 2008). "الإستيترول: ستيرويد فريد في الحمل البشري". مجلة الكيمياء الحيوية الجزيئية للستيرويدات. 110 ( 1-2 ) : 138-143 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2008.03.027 . PMID 18462934. S2CID 28007341 .

[pmid18464024-46] Warmerdam EG، Visser M، Coelingh Bennink HJ، Groen M (2008). "طريق جديد لتوليف الإستيترول". سن اليأس . 11 (ملحق 1): 59-63 . دوى : 10.1080/13697130802054078 . بميد 18464024 . S2CID 42017011 .

[47] رقم التجربة السريرية NCT02817841 لدراسة "E4 FREEDOM (استجابة الإناث فيما يتعلق بفعالية وسلامة إستيترول/دروسبيرينون كوسيلة لمنع الحمل عن طريق الفم في دراسة متعددة المراكز) - دراسة الولايات المتحدة/كندا" على موقع ClinicalTrials.gov

[48] رقم التجربة السريرية NCT02817828 NCT02817828 لـ "Estetra. (2019) E4 FREEDOM (استجابة الإناث فيما يتعلق بفعالية وسلامة Estetrol/Drospirenone كوسيلة منع حمل فموية في دراسة متعددة المراكز) - دراسة الاتحاد الأوروبي/روسيا." على ClinicalTrials.gov

[49] "Drovelis EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 24 مارس 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 فبراير 2026 .

[Nextstellis_FDA_label-50] "مجموعة نيكستستيليس - دروسبيرينون وإستيترول" . ديلي ميد . 11 مايو 2023. تم الاطلاع عليه في 17 فبراير 2026 .

[51] "موافقة وزارة الصحة الكندية على دواء نيكستستيليس" . وزارة الصحة الكندية . 25 أبريل 2012. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 نوفمبر 2021 .

[52] "موافقة نيكستيليس على ARTG" . الحكومة الأسترالية، وزارة الصحة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 يونيو 2022 .

[53] منظمة الصحة العالمية (2018). "الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية للمواد الصيدلانية (INN): الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية الموصى بها: القائمة 79". معلومات منظمة الصحة العالمية عن الأدوية . 32 (1). hdl : 10665/330941 .

[:1-54] "أخبار" . ميثرا . مؤرشف من الأصل في 1 أكتوبر 2015. تم الاطلاع عليه في 10 نوفمبر 2020 .

[pmid17472544-55] رابكين ايه جيه، وينر سا (مايو 2007). "دروسبيرينون: رواية البروجستين". رأي الخبراء Pharmacother . 8 (7): 989-99 . دوى : 10.1517 / 14656566.8.7.989 . بميد 17472544 . S2CID 6954183 .

[pmid15134826-56] أولكرز دبليو (مارس 2004). "دروسبيرينون، بروجستوجين ذو خصائص مضادة للمينيرالوكورتيكويد: مراجعة موجزة". علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 217 ( 1-2 ): 255-261 . doi : 10.1016/j.mce.2003.10.030 . PMID 15134826. S2CID 19936032 .

[pmid18464026-57] 1 2 كولينغ بينينك إف، هولينكا سي إف، فيسر إم، كولينغ بينينك إتش جيه (2008). "مستويات الإستيترول لدى الأم والجنين أثناء الحمل". سن اليأس . 11 (ملحق 1): 69-72 . doi : 10.1080/13697130802056321 . PMID 18464026. S2CID 20399632 .

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[

[

[

[ 23 ]

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[ 34 ]

[ 7 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[

[

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

اللغة	العربية (RTL)
روابط موسوعية	30 رابطاً
المصدر الأصلي	ويكيبيديا ↗